HBsAg定量分析对慢性乙型肝炎抗病毒治疗的指导意义

杨笑萍 刘寿荣

310000杭州，浙江中医药大学第二临床医学院（杨笑萍）；杭州市西溪医院（刘寿荣）

HBsAg定量分析对慢性乙型肝炎抗病毒治疗的指导意义

杨笑萍 刘寿荣

310000杭州，浙江中医药大学第二临床医学院（杨笑萍）；杭州市西溪医院（刘寿荣）

乙型肝炎病毒（hepatitis B v1rus，HBV）表面抗原（HBsAg）作为HBV感染的主要标志之一，近年来，其定量检测开始应用于HBV感染状态评估和指导抗病毒疗效分析领域。治疗过程中血清HBsAg水平的下降速度或HBsAg和HBVDNA水平共同下降可预测CHB患者抗病毒治疗的持续病毒学应答及治疗结束后HBsAg的血清学转换。本研究拟对HBsAg的定量分析以及对慢乙肝患者诊疗的指导意义做一综述。

自1965年首次发现乙型肝炎病毒表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）以来，HBsAg定性检测开始作为HBV感染的主要标志之一，广泛应用于乙型肝炎初筛和诊断。随着检测技术的不断发展，HBsAg定量检测也开始应用于HBV感染状态的评估及指导抗HBV疗效分析领域。近年来，关于

HBsAg定量与HBV感染自然病程，干扰素、核苷类似物抗病毒疗效预测等方面的研究日渐增多，本文就HBsAg定量在HBV感染抗病毒治疗方面的研究进展进行综述。

1 HBsAg定量与HBV感染的自然病程

1.1HBsAg与cccDNA的关系 HBV作为一种噬肝病毒，进入肝细胞后，脱掉蛋白衣壳，暴露出HBV的部分环状双链DNA，在DNA聚合酶作用下形成共价、闭合、环状DNA分子（即cccDNA）。cccDNA可长期存在肝细胞核内，作为一种稳定的非整合性微染色体，成为病毒基因的转录模板［1］。国内外多项研究报道［2，3］，血清 HBsAg滴度与肝细胞内cccDNA和HBV DNA水平呈正相关，可作为肝内病毒cccDNA水平的替代指标，反映肝脏受感染的细胞数量。Chan等［3］在观察26例接受干扰素联合拉米夫定治疗HBeAg阳性患者的研究中发现，血清HBsAg水平与肝组织内cccDNA、肝内总HBV DNA在基线时相关性良好（r=O.54，P=0.004；r= 0.43，P=0.028）；且治疗后血清HBsAg浓度下降程度与肝内cccDNA，肝内总HBV DNA亦呈正相关（r=0.68，P＜0.000 1；r=0.65，P＜0.000 1）。同样的结论在李韦杰［4］、张琳［5］等的研究中也被发现，其中李等的研究还显示慢性乙肝患者血清HBsAg水平与病毒的复制效率（定义为 1og血清HBV DNA与1og cccDNA比值）具有负相关性（r=-0.0373，P=0.005），认为HBsAg的表达对HBV复制可能具有负反馈作用。Brunetto［6］也指出当机体进入免疫清除期，病毒复制被抑制，HBsAg开始下降，但当HBsAg和（或）HBeAg发生血清学转换时，血清HBsAg定量与HBVDNA载量的相关性明显升高，故推断血清HBsAg水平反映的不是肝组织内总cccDNA，而是具有转录活性的cccDNA的表达。

1.2HBsAg的定量分析在自然病程中的预测作用

在HBV感染自然病程中，可分为4个阶段：免疫耐受期、免疫清除期、低复制期、肝炎再活动期。在不同的HBV感染阶段，机体产生的HBsAg水平不同。两项分别来自欧洲［6］和亚洲［7］的研究均指出：HBsAg水平在免疫耐受期最高，而在低复制期最低；从免疫耐受期到低复制期HBsAg的滴度是逐渐下降的。但在HBeAg达到血清学转换后下降开始减缓，肝炎再活动期时，HBsAg再次升高；此外，HBsAg/HBV DNA比值在低复制期高于其他三个阶段。

低水平的HBsAg可作为自发性血清学转换的预测因子。Nguyen［8］等的一项研究表明，在HBeAg阴性的CHB患者中，低水平的HBsAg（HBsAg＜200 IU/m1）更能发生自发的HBsAg血清学转换（曲线下面积0.833，约登指数5.76）；HBsAg＞200 IU/m1的患者中，HBsAg年下降量＞0.5 1og能更好地预测HBsAg血清学转换。另一项观察慢乙肝患者自发性HBsAg血清学转换的研究［9］指出，HBsAg＜200 IU/m1的患者，在第一年HBsAg血清学转换阳性预测值（PPV）可达36%，与之相比较，＜100 IU/m1、＜50 IU/m1、＜10 IU/m1时分别可达到44%、54%、67%；当HBsAg＜200 IU/m1且在两年内HBsAg下降量达到11gIU/m1以上时，HBsAg血清学转换PPV可达到97%～100%。

2 HBsAg定量与HBV感染的抗病毒治疗

2.1HBsAg定量对干扰素抗病毒治疗指导作用在慢乙肝患者自然病程中，cccDNA、HBVDNA、HBeAg和HBsAg的减少或清除主要依赖于机体免疫系统的作用［10］。干扰素作为一种免疫调节因子，主要由人体外周血中浆样树突状细胞（PDCs）产生，在抗病毒及免疫调节方面发挥着重要作用。有研究发现干扰素可以促进HBV感染肝细胞内cccDNA降解，但对人体基因组DNA并没有影响［11］。多项研究表明在干扰素治疗慢乙肝的过程中，HBsAg定量分析可作为有效预测因子。

2.2在HBeAg阳性的慢乙肝患者中的预测作用在长效干扰素（PEG-IFN）治疗HBeAg阳性的慢乙肝患者中，HBsAg定量水平的下降与cccDNA水平下降有显著相关性，且 HBsAg下降幅度越大，HBeAg的血清学转换发生率就越高［12］。NEPTUNE研究指出，PEG-IFN-α-2a治疗48周患者中，治疗12周或24周时HBsAg＜1 500 IU/m1可预测HBeAg血清学转换，停药后随访24周，HBeAg转阴分别达到57%和58%，其中 10%达到 HBsAg转换。Chan［12］等另一项研究发现干扰素治疗 12周时HBsAg＜1500 IU/m1，24周时HBsAg≤300 IU/m1 和HBsAg＞300 IU/m1的持续应答率（SVR）分别为46%，62%和 11%，当 HBsAg≤300 IU/m1，且HBsAg下降量≥1 1ogIU/m时，更是达到75%。在Chan［13］的研究中，患者治疗24周时，HBsAg＞20 000 IU/m1并且HBV DNA＞100 000拷贝/m1，只有2% 的患者出现联合应答，阴性预测值为98%。

2.3在HBeAg阴性的慢乙肝患者中的预测作用有研究指出在HBeAg阴性患者中，干扰素治疗12周时HBsAg水平下降＞0.5 1og1U/m1或24周下降＞1 1og1U/m1是持续病毒学应答的有效指标，治疗48周后，阳性预测值分别为89%和92%［14］，说明早期HBsAg的下降水平，能更好地预测病毒学应答。Moucari等［15］认为，治疗48周时HBsAg水平＜10 IU/m1或HBsAg水平下降＞11og1U/m1更有可能获得3年持续的HBsAg清除。对治疗48周后HBsAg水平200 IU/m1且治疗24周内获得HBV DNA阴转的患者，通过延长疗程可显著提高HBsAg血清转换率。

综上所述，对于应用长效干扰素治疗的患者来说，基线水平、治疗早期HBsAg水平变化能够预测临床疗效［16］。治疗12周和24周可作为预测持续病毒学应答的有效观察点。有研究［17］明确指出PEG-IFN治疗12周时，HBeAg阳性患者，HBsAg＜1500 IU/m1为预测HBeAg血清学转换的敏感指标，若HBsAg＞2 000 IU/m1或无明显下降，可考虑终止治疗，HBeAg阴性患者，HBsAg无明显下降且HBVDNA下降＜21ogIU/m1，可终止治疗。

2.4HBsAg定量对核苷（酸）类似物抗病毒治疗指导作用 核苷（酸）类似物（NAs）能快速、有效地抑制HBV DNA的复制，减少新合成的cccDNA。随着抗病毒时间的延长，以cccDNA为模板转录、合成的HBsAg也可呈现下降趋势［18］，但HBsAg水平的下降，与HBVDNA下降相比，却并不显著，无明显相关性，有研究表明NAs药物治疗1年获得表面抗原清除的概率小于2%［19］，且NAs治疗第一年的下降水平高于之后每年下降水平。据数学模型推算［20］，应用阿德福韦酯（ADV）治疗的患者，其肝细胞核中的cccDNA的清除需要14.5年才能完成。Wer1e［21］等在服用拉米夫定抗病毒的一项研究中表明对于服用拉米夫定6个月后，HBV DNA＜2 000 IU/m1 HBeAg阳性的患者，HBsAg＞20 000 IU/m1为预测其病毒学突破的独立危险因素。当患者在服用拉米夫定抗HBV治疗过程中发生耐药时，血清 HBsAg和HBVDNA水平升高往往较生物化学指标早，而且部分耐药患者血清 HBsAg浓度升高早于 HBV DNA［22］。低基线HBsAg水平和较大幅度的表面抗原减少为预测NAs治疗后患者HBsAg血清学转换的有利因素。来自中国香港的Kohmoto［23］的一篇观察10年NAs治疗的文章指出，HBsAg的基线水平和减少速度受试者操作特征曲线下面积分别为0.860（P=0.004；95%CI，0.742-0.978）和0.794（P =0.018；95%CI，0.608-0.979）；基线HBsAg＜1 000 IU/m1和治疗后HBsAg下降 ＞0.166 1ogIU/m1/年为预测后续HBsAg血清学转换最佳截止点（阴性预测值分别为98.1%和97.8%）。Seto WK［24］的另一篇观察222例服用恩替卡韦抗病毒5年的慢乙肝患者的研究表明，在第1年治疗中，高病毒载量（HBV DNA＞7.3 1og IU/m1）的患者相较低病毒载量（HBVDNA＜7.3 1og IU/m1）的患者，HBsAg的下降量要多（0.324 VS 0.062 1ogIU/m1/年，P＜0.001）；HBeAg阳性患者HBsAg的下降量比HBeAg阴性多（0.144 VS 0.098 1og IU/m1/年，P=0.015），此外，HBsAg的下降量在基线HBsAg（≥3 1og IU/m1）与HBsAg（＜3 1og IU/m1）相较中，基线量高的下降幅度大（0.131 VS 0.045 1ogIU/m1/年，P=0.001），第1年与第5年HBV DNA＜20 IU/m1累积率比为82.9%：97.1%。该研究说明尽管基线 HBsAg与HBV DNA存在正相关，但在核苷类似物抗病毒治疗后，两者的变化的不尽相同。猜测未来持续有效的抗病毒治疗中，在运用核苷类似物同时，可加用另一种可抑制HBsAg产生的药物。此外，一项来自韩国的小样本研究［25］也显示，服用恩替卡韦治疗1年后，患者血清HBsAg下降＞1 1gIU/m1有着更高的HBeAg消失率。

在关于替比夫定的一项Jung［26］研究中，观察到服用替比夫定治疗第1年，血清HBsAg水平下降＞1 1ogIU/m1，可作为预测HBsAg的血清清除的强烈预测因子，HBsAg水平下降＞2 1ogIU/m1患者大部分发生了HBsAg的血清清除。另一项替比夫［27］治疗3年的研究也发现，38例最初一年HBsAg下降＞11og IU/m1的患者，最终均达到了HBsAg的血清清除，然而治疗期间HBsAg水平保持不变的56例患者中，没有一例达到了HBsAg清除或转换（P= 0.0024）。

一项观察服用替诺福韦治疗3年的研究［28］发现，治疗后HBsAg清除患者HBsAg基线水平高于未清除患者（5.111og VS 4.5 1ogIU/m1）；HBeAg阴性的患者治疗3年HBsAg下降仅为0.20 1ogIU/m1。另一项观察替诺福韦治疗2年的研究［29，30］指出，2年后HBeAg血清学转换（SC）和未发生HBeAg血清学转换（NSC）比较，SC组中HBsAg与HBVDNA水平呈明显正相关，且在治疗过程中，依然具有相关性（R=0.964，P=0.145），但在NSC组中未见明显相关性，在24周时SC组下降水平更快（4.51og VS 3.5 1og IU/m1，P＜0.001）。

此外，有研究表明在接受核苷酸类似物治疗后，停药时HBsAg水平较低的患者，其复发率较低。梁延秀等［31］观察NAs治疗5～6年后停药复发情况发现，停药时HBsAg≤150 μg/L的患者复发率低于＞150 μg/L者（27.6%比 53.8%，χ2=5.199，P= 0.023）。Cai［32］等在观察服用替比夫定治疗2年的研究中也发现，停药时HBsAg＜2 1ogIU/m1的患者，其持续应答的阳性预测值和阴性预测值分别为100%和97%。

国内外指南［33，34］均指出HBV DNA保持在低于可检测值是基本的治疗终点，HBsAg血清学转换是理想的治疗终点，达到HBsAg血清学转换停药可以获得持续的应答，停药时越低水平的HBsAg越不容易复发，达到停药标准时，具有较高的HBsAg应延长治疗疗程。

3 HBsAg定量对联合抗病毒治疗指导作用

多项研究指出核苷类似物联合干扰素治疗能进一步提高HBsAg的下降，HBeAg的血清学转换及持续应答率。在长效干扰素联合替诺福韦治疗基线呈低水平HBsAg患者48周的研究中，持续应答和HBsAg减少的阳性预测值分别为79%和88%；在HBeAg阴性患者中低水平的HBsAg可作为HBsAg减少的独立预测因子，然而在HBeAg阳性患者中则不是；治疗24周时，HBsAg＜20 IU/m1可只作为强有效的预测因素（PPV 89%；NPV 100%）。

Li研究［35］指出NAs治疗1-3年实现部分应答的HBeAg阳性CHB患者联合PEG-IFNα-2a治疗停止后随访监测48周，治疗结束时，共有58.7%的患者实现HBeAg血清学转换。HBsAg转阴率和血清转换率达到16.2%和12.5%。实现HBsAg≤1 000 IU/m1，≤100 IU/m1，≤10 IU/m1的患者分别为65.7%，46.5%和25.7%。同时，在观察结束时，基线时HBsAg水平低（＜1 500 IU/m1）的患者，实现了更高的HBsAg转阴率和HBsAg＜10 IU/m1的比率。

Ning等［36］研究认为，服用恩替卡韦治疗后的患者，采用序贯聚乙二醇干扰素α-2a治疗的患者48周时血清转换率高于继续接受ETV治疗的患者（14.9%VS 6.1%，P=0.0467）；其中接受聚乙二醇干扰素α-2a序贯治疗的患者中，33.3%实现HBeAg血清转换，8.5%实现了HBsAg转阴；此外，接受聚乙二醇干扰素α-2a序贯治疗且随机化分组HBsAg ＜1500 IU/m1的患者中22.2%实现HBsAg转阴。

4 小结

HBsAg定量检测是预测慢乙肝患者病程进展的重要因素；同时也是评价慢乙肝患者对治疗应答的一个非常有价值血清学指标，治疗过程中血清HBsAg水平的下降速度、血清HBV DNA残余量联合HBsAg水平的变化可预测CHB患者抗病毒治疗的持续病毒学应答及治疗结束后HBsAg的血清学转换。与干扰素相比，核苷类（酸）似物抗病毒治疗的时间不明确，停药标准不统一，仍需大量大样本的研究。总之，在HBsAg基线特点指导治疗的基础上，根据HBsAg与HBV DNA的变化分层次治疗，可有效分配、合理使用医疗资源。

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Objective In recent years，the quantitative detection of Hepatitis B surface antigen，which as one of the main markers of the hepatitis B virus infection，is app1ied to eva1uate the infection of hepatitis B virus and direct the ana1ysis of antivira1 curative effect.Meanwhi1e，The descent speed of serum HBsAg or combine HBsAg with HBVDNA 1eve1 in the treatment can predict the sustained viro1ogica1 response and the HBsAg seroconversion after antivira1 treatment.This study is aimed to review the monitoring significance of Serum hepatitis B surface antigen quantitation for the diagnosis and treatment in chronic hepatitis B.

刘寿荣，Emai1：1sr85463990@sina.com

10.3760/cma.j.issn.1003-9279.2016.02.000

2015-11-21）