HLA-G与病毒感染

许惠惠 林爱芬 颜卫华

317000临海，温州医科大学附属浙江省台州医院

HLA-G与病毒感染

许惠惠 林爱芬 颜卫华

317000临海，温州医科大学附属浙江省台州医院

人类白细胞抗原-G（Human Leukocyte Antigen G，HLA-G）属于非经典的HLA-I类分子，最早发现表达在母胎界面的绒毛外滋养层细胞。相对于经典的HLA-I类分子，HLA-G具有独特的启动子区域、基因多态性有限、严格的组织分布及递呈抗原种类不多等特点［1］。近年来，免疫耐受分子HLA-G与病毒感染的关系得到了广泛的研究，其基因多态性与病毒易感性相关，病毒感染可诱导HLA-G表达或刺激可溶性HLA-G、IL-10以及干扰素分泌等；形成多种免疫调控机制诱导病毒逃逸机体的免疫监视及防御功能。本文就HLA-G在病毒感染中的研究进展作一综述。

Fund programs：Nationa1 Natura1 Science Foundation of China（31370920）；Hea1th Bureau of Zhejiang Province（2015KYB438）.

1 HLA-G分子结构和受体

HLA-G基因是1987年由Geraghty等［2］首次发现并成功克隆，该基因全长6.0 kb，位于人染色体6p21.3；与HLA-E、HLA-F同属于非经典的HLA-I类分子。HLA-G基因结构含8个外显子和7个内含子，其基因序列与经典的HLA-I类（包括HLAA、-B和HLA-C）同源性高达86%。由于HLA-G基因第6号外显子中存在一个终止密码子，从而导致HLA-G抗原仅含6个氨基酸的短胞浆尾（RKKSSD）。HLA-G初始转录物经选择性剪接编码产生7种异构体，分别为HLA-G1～-G4四种膜结合型及HLA-G5～-G7三种可溶性抗原。此外，可溶性HLA-G1（shed HLA-G1，sHLA-G1）是由于蛋白酶水解膜结合型HLA-G1跨膜肽链脱落形成［3］。HLA-G抗原通过与其受体（ILT2、ILT4和KIR2DL4等）相互作用，一方面可直接发挥免疫抑制功能，如抑制NK细胞和CTL介导的细胞杀伤活性，抑制B细胞分化和DC细胞成熟等；另一方面，可诱导产生Tr1细胞、DC-10等调节性细胞及 IL-10、TNF-α、IFN-γ等细胞因子间接发挥长效的免疫抑制效应［4］。

2 HLA-G基因多态性与病毒易感性

迄今，已发现50个HLA-G等位基因，仅可编码16种氨基酸序列不同的HLA-G分子（http：//h1a. a11e1es.org/data/h1a-g.htm1）。不同种族人群HLA-G基因多态性对病毒易感性具有差异，如HLA-G∗01：04：04等位基因增加了肯尼亚Pumwani地区女性性工作者HIV感染风险，HLA-G∗01：01：01等位基因则相反［5］；HLA-G∗01：01：08等位基因增加了非洲女性HIV-1感染风险，HLA-G∗01：05N则相反［6］；但意大利东北部女性HLA-G∗01：05N等位基因却增加了HIV-1感染风险［7］。另外，HLA-G 14 bp插入和+3142G在非洲HIV感染者中具有较高的等位基因频率，而同时感染HCV的非洲艾滋病患者中+14 bp/+14 bp基因型频率较高［8］；津巴布韦HIV感染者中-14 bp/-14 bp基因型含病毒拷贝数较+14 bp/+14 bp基因型者显著增加，CD4+T细胞数目较低，死亡率相对较高［9］。患艾滋病孕妇中+ 14 bp/+14 bp基因型与围产期HIV病毒垂直传播风险无关，HLA-G∗ 01：03等位基因在围产期将HIV-1病毒垂直传播至胎儿的几率很低［10］，而HLA-G∗01：01：02等位基因和+3187G SNP位点在围产期将HIV-1病毒垂直传播至胎儿的几率显著升高［11］。另有研究显示，单独+3010C SNP位点与HIV病毒垂直传播风险无关，但与14 bp缺失等位基因连锁后，表现出对HIV病毒垂直传播有保护作用［12］。

HLA-G基因型对不同种病毒易感性也存在差异。Martinetti等［13］研究指出-14 bp/-14 bp基因型和HLA-G∗01：04：01（该等位基因14 bp缺失）孕妇在围产期易发生HCV垂直传播，而HLA-G∗01：05N（该等位基因14 bp插入）则降低HCV垂直传播风险。HLA-G多态性也影响镰状细胞症患者对HCV病毒的感染风险，+3142C/C基因型可降低HCV感染率，由于+3142C等位基因可增加HLA-G分子表达，从而降低了病毒感染。HLA-G 3′UTR 14 bp多态性在韩国慢性HBV感染者和肝癌患者之间的基因频率无显著差异［14］；但与病毒DNA拷贝数密切相关［15-17］。研究发现，慢性肝炎患者中 +14 bp/+14 bp基因型感染者血清中HBV病毒DNA拷贝数显著高于-14 bp/-14 bp、+14 bp/-14 bp基因型［15］；但在hCMV感染者中的基因型分布却刚好相反，中国儿童-14 bp/-14 bp基因型感染者尿液中hCMV病毒DNA拷贝数显著高于+14 bp/+14 bp基因型；14 bp缺失等位基因对hCMV病毒易感［17］。

加拿大蒙特利尔人群中研究发现，HLA-G∗01：01：02和HLA-G∗01：01：08等位基因女性对致癌型HPV16易感，而HLA-G∗01：01：02和HLA-G∗01：03等位基因则增强了 HPV16持续性感染状态［18］；除了性伴侣数目，HLA-G∗01：01：03和HLAG∗01：01：05等位基因易使加拿大女性处于长期的HPV多重感染［19］。另有研究发现14 bp插入，+ 1537C，HLA-G∗01：01，HLA-G∗01：04和HLA-G ∗01：06等位基因与高度宫颈鳞状上皮内病变和宫颈癌有关；而HLA-G 14 bp缺失和+3142C等位基因是具有保护功能的遗传因子［20，21］。

3 病毒感染与HLA-G表达及其机制

3.1人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV） HIV-1感染者外周单核细胞、T淋巴细胞均诱导HLA-G分子表达；HLA-G+调节性T细胞数目增加，该细胞具有免疫抑制功能，与艾滋病疾病进程相关［22］。同时，HIV-1感染者血浆中可溶性HLA-G（sHLA-G）含量较健康对照组显著升高，sHLA-G通过ILT4受体抑制髓系树突状细胞的抗原提呈能力，并刺激炎性细胞因子的分泌［23］。AIDS患者通过高效抗逆转录病毒治疗（high1y active antiretrovira1 therapy，HAART）后，表达HLA-G的单核细胞数量明显上升，停止治疗后此类单核细胞数量逐渐减少［24］；而患者血清中sHLA-G含量经抗病毒治疗后却显著下降［25］。Rivero等［26］指出，AIDS患者经 HAART治疗后，核苷逆转录酶抑制剂（NRTIs）参与了单核细胞膜结合型HLA-G1抗原的表达调控，而病毒感染微环境因素（如蛋白酶大量分泌等）可导致HLA-G1抗原从细胞膜脱落形成可溶性HLA-G1（sHLA-G1），增加了可溶性HLA-G含量［25］。上述研究指出，sHLA-G血清学水平可作为检测AIDS患者的病毒学应答和免疫学重建的分子指标。

HIV病毒编码的Nef蛋白可选择性与HLAI类抗原的胞浆尾结合，下调HLAI类分子在细胞膜表面表达；由于HLA-G短的胞浆尾，Nef蛋白不直接参与HLA-G蛋白表达［27］。但是，Nef蛋白可通过上调单核细胞表达IL-10，从而间接调控HLA-G表达，同时增加了血清sHLA-G分泌水平［28］。MicroRNA（如hsa-miR-148a、-148b、-152等）与 HLA-G基因的3′非翻译区结合，形成沉默复合体并降解 HLA-G mRNA。分析HIV-1感染者miRNA表达谱的变化，找寻与HLA-G基因序列相结合的多态性位点，可控制艾滋病疾病进程［29］。

3.2甲型流感病毒（influenza A viruses，IAV）在体外，通过多种IAV病毒感染肺泡上皮细胞系，首次发现HLA-G蛋白诱导性表达在肺泡细胞［30］。在体内，sHLA-G在IAV感染者外周血清中的含量未见明显变化；而HLA-G在甲型H1N1或季节性甲型H1N1感染者外周单核细胞、T细胞均诱导性表达上调；进一步分析后发现，甲型H1N1感染者外周的CD4+CD25+FoxP3+T（Treg）细胞中HLA-G表达上调［31］。因此，深入研究膜结合型HLA-G分子在Treg细胞中诱导表达的免疫学机制，对进一步了解HLA-G在IAV病毒感染的生物学作用，具有重要意义。

3.3人巨细胞病毒（Human Cytomegalovirus，hCMV） 急性hCMV感染者外周单核细胞表面HLA-G蛋白以及血浆中sHLA-G、IL-10和IFN-γ表达水平均显著增加［32］。病毒感染者体内蛋白酶大量分泌，易使膜结合型 HLA-G1分子脱落形成sHLA-G1，而HLA-G1在IL-10细胞因子刺激下可诱导性表达，其表达水平与IL-10含量相关［33］。病毒感染上调细胞内HLA-G表达，进而递呈hCMV pp65蛋白（UL83）抗原肽至细胞膜，诱导机体产生pp65抗原特异性的CTL反应，但由于HLA-G抗原的免疫耐受特性，致使CTL溶胞能力受限。由于HLA-G较短的胞浆尾，hCMV编码的US2蛋白可下调膜结合型HLA-G表达，但不影响sHLA-G含量；US11蛋白不参与HLA-G表达调控。US3蛋白影响细胞内HLA-G重链折叠，US6阻断抗原提呈相关转运蛋白（TAP）的抗原转运过程，从而抑制HLA-G抗原递呈过程［34］。

3.4乙型和丙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV；hepatitis C virus，HCV） 乙型肝炎患者外周血单核细胞和调节性T细胞［35］、肝脏组织的肝细胞和胆管上皮细胞［36］均诱导表达HLA-G蛋白；同时，患者血浆中sHLA-G含量较正常对照组显著升高。进一步分析后发现，慢性乙型肝炎患者较急性患者外周血sHLA-G分泌水平高，但在疾病恢复期sHLA-G浓度可回到正常生理水平［37，38］。

丙型肝炎患者HCV感染的肝脏微环境中HLAG也诱导表达上调［39］，患者血浆中sHLA-G含量较正常对照组显著升高，与血清中IL-10和IFN-γ分泌水平成正相关［40，41］；患者的肥大细胞具有表达HLA-G和分泌IL-10或I型干扰素的功能，且HLAG+肥大细胞的数目与肝脏组织的纤维化面积相关［42］。HLA-G、IL-10等免疫调节分子释放使Th1/ Th2平衡向Th2偏移，机体细胞免疫功能受抑制；通过Pegα-2α-IFN联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎，无应答组患者血浆中sHLA-G、IL-10含量较应答组和正常对照组显著升高；结果显示HLA-G和IL-10细胞因子在抗病毒治疗过程发挥重要作用［41］。

3.5人乳头瘤病毒（Human Papillomavirus，HPV） 持续性感染HPV病毒是引起宫颈上皮内瘤变（CIN）和宫颈癌的主要病因，病毒感染诱导HLA-G表达上调可能是HPV病毒逃避宿主免疫监视的有效机制。研究发现在宫颈组织中HLA-G表达量从宫颈癌前病变发展到癌变是循序渐进的过程［43，44］。上述研究提示，宫颈癌前病变组织中的HLA-G可作为预测宫颈癌发生的一项诊断指标。

巴西库里提巴地区人群中研究HLA-G基因启动子的甲基化修饰与HPV病毒易感性以及宫颈组织病变进程的关系，结果显示HLA-G启动子区去甲基化在重度宫颈上皮内瘤变CIN2/3组与轻度CIN1组差异不明显。提示在宫颈癌发生过程HLA-G并非通过启动子去甲基化发挥免疫监视［45］。

3.6肠病毒71型（Enterovirus 71，EV71） 肠道病毒71型（EV71），常引起儿童手足口病、病毒性咽峡炎、脑干脑炎（brain stem encepha1itis，BE）和肺水肿（pu1monary edema，PE）等疾病。研究发现，在EV71型病毒引起肺水肿患者外周血单核细胞上调表达HLA-G分子，血浆中sHLA-G、IL-10及IL-6分泌水平增加［46］。在EV71型病毒引起严重手足口病儿童中研究发现，患者外周血血浆中sHLA-G含量显著增加［47］。

3.7其他病毒 通过病毒感染人神经元细胞系后，发现狂犬病病毒（RABV）感染的细胞主要诱导HLA-G1分子表达，而单纯疱疹病毒Ⅰ型（HSV-1）感染者主要诱导HLA-G3和HLA-G5表达，两者均上调了培养液中IFN-β和IFN-γ细胞因子分泌增加，并诱导了邻近未感染病毒的细胞激活了HLA-G蛋白的表达［48］。病毒感染机体可通过多种机制诱导免疫耐受分子HLA-G表达或sHLA-G分泌，并改变感染微环境细胞因子表达谱，是病毒逃逸宿主免疫监视的有效手段。因此，监测HLA-G分子的表达情况有助于制定有效的抗病毒治疗方案。

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Human 1eukocyte antigen-G（HLA-G）is a non-c1assica1 HLA c1ass I mo1ecu1e，characterized by 1ow DNA po1ymorphism and by its 1imited tissue distribution under norma1 physio1ogica1 conditions.Recent1y，HLA-G po1ymorphisms have now been reported to be invo1ved in vira1 infectious diseases；and the interference of vira1 proteins with HLA-G intrace11u1ar trafficking or IL-10，interferon secretion have been described to modu1ate HLA-G expression during infections.In this review，we summarize the features of HLA-G expression by type of infections detai1ing the state of know1edge for each pathogenic agent.

国家自然科学基金（31370920）；浙江省医药卫生科技计划项目（2015KYB438）

颜卫华，E-mai1：yanwhcom@yahoo.com

10.3760/cma.j.issn.1003-9279.2016.02.033

2015-01-13）