糖原合成酶激酶-3活性异常与精神疾病的关系

蒙 冰 任 丁 王凯华

广西中医药大学附属瑞康医院神经内科 南宁 530011



·综述与讲座·

糖原合成酶激酶-3活性异常与精神疾病的关系

蒙 冰 任 丁△王凯华

广西中医药大学附属瑞康医院神经内科 南宁 530011

糖原合成酶激酶-3(GSK-3)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶。最早发现其能抑制糖原合成酶的代谢，而现在认为其还能与超过50种底物发生反应，广泛影响多种细胞内调控机制。在哺乳类动物身上，GSK-3主要有两种亚型，即GSK-3α和GSK-3β。虽然两者分别由不同的基因编码，但有高度的同源性，因此它们两者的作用难以严格区分。GSK-3α和GSK-3β都广泛表达于多种组织，在中枢神经系统表达的水平最高。与大多数蛋白激酶不同，去磷酸化的GSK-3为活化状态，主要作用于静息细胞。倘若被其他蛋白激酶如蛋白激酶A(PKA)、蛋白激酶B(AKT)和蛋白激酶C(PKC)等磷酸化则失去活性。现越来越多证据表明，精神分裂症、双相障碍、重性抑郁症和多动障碍等精神疾病与GSK-3活性增高有关。因此，抑制GSK-3活性已成为治疗这些精神疾病的一个重要靶点。本文将简要论述GSK-3活性异常参与精神疾病的机制。

糖原合成酶激酶-3(GSK-3)；精神分裂症；双相情感障碍；抑郁症

糖原合成酶激酶-3(GSK-3)是丝氨酸/苏氨酸激酶家族的成员。因为它能够使糖原合成酶去磷酸化失活，故而得名[1]。后来发现它能与超过50种底物反应，故GSK-3能广泛影响多种细胞内调控机制，包括细胞分化与增殖[2]、细胞凋亡与结局[3]、微丝微管的功能[4]及神经元的结构、生长、分化和突触可塑性[5]。与大多数蛋白激酶不同，去磷酸化的GSK-3为活化状态，作用于静息细胞。若其N-端的丝氨酸残基被其他蛋白激酶如蛋白激酶A(PKA)、蛋白激酶B(AKT)和蛋白激酶C(PKC)等磷酸化则失活。除了被其他蛋白激酶磷酸化，GSK-3还能通过自身磷酸化来抑制自身活性[6]。此外，蛋白相互作用也能调节GSK-3活性，如卷曲受体介导的经典Wnt通路。该通路能抑制GSK-3活性，使β-链蛋白不被GSK-3磷酸化而免遭降解。未被磷酸化的β-链蛋白进入细胞核，反式激活被特定的转录因子，如T-细胞因子/淋巴增强因子调节的基因[7]。在哺乳动物的真核细胞中，GSK-3主要有两种亚型：GSK-3α和GSK-3β。它们虽由不同的基因编码，但却有高达85%同源性，因此两者的作用难以区分[8]。GSK-3α和GSK-3β广泛表达于各种组织，主要分布在神经系统。两者主要的区别在于GSK-3β缺少GSK-3α所具有的富含甘氨酸的N末端，且GSK-3α的磷酸化作用发生在N端的第21个丝氨酸，而GSK-3β在第9个丝氨酸。如今，大量证据充分证明，精神分裂症、双相障碍、重性抑郁症和多动障碍等精神疾病与GSK-3活性增高有关。因此，抑制GSK-3活性已成为治疗这些精神疾病的一个重要靶点。本文将简要论述GSK-3活性异常参与神经精神疾病的机制。

1 GSK-3β与抑郁症

1．1 5-HT受体对PI3K/AKT通路的作用 AKT介导GSK-3β(第9位氨基酸磷酸化是抑制GSK-3β活性的主要机制之一。这一调控机制还需要磷脂酰肌醇 3 激酶(PI3K)的活化。正常情况下，PI3K 被激活后，在细胞膜上生成第二信使 PIP3，PIP3 与细胞内含有 PH 结构域的信号蛋白 AKT/PKB 和磷酸肌醇依赖性蛋白激酶(PDKl) 结合，促使 PDKl 磷酸化 AKT蛋白的 Ser308，进而活化 AKT。GSK-3β是最早发现的 AKT的直接底物之一，活化的 AKT 与 GSK-3β结合后，诱导 GSK-3β向细胞膜转位，磷酸化其 N 端的 Ser9 活性位点而使 GSK-3β失活。Gi偶联受体能使下游PI3K/AKT信号通路活化，因此若5-HT1A与Gi受体偶联激活PI3K/AKT通路，能使GSK-3活性下降[9]。

另一方面，5-HT2受体活化又能使GSK-3β去磷酸化形态稳定，增高GSK-3β的活性。但通常，在抑郁症中，出现的是5-HT1A受体介导的神经传递减弱，而不是5-HT2受体介导的神经传递作用增强。因此，GSK-3活性升高或可破坏5-HT1A和5-HT2受体之间的平衡。某些药物能使羟色胺能递质增加。这些药物或通过阻断5-HT再摄取转运体抑制5-HT再摄取，或抑制了5-HT代谢，或增加5-HT从突触前神经元释放。这些药物被证实能增强GSK-3β第9位氨基酸磷酸化作用来抑制GSK-3β活性。根据这结果，研究者们假设，羟色胺能递质通过磷酸化GSK-3β上第9位氨基酸抑制GSK-3β的活性。并且已有研究结果支持上述假设：在抑郁症中，羟色胺能神经递质不足，导致了GSK-3β活性异常升高[10]。

多个研究证明，给受试者予以GSK-3抑制剂后出现抗抑郁的效果[11]。但抑制GSK-3后是如何治疗抑郁症，而活化的GSK-3如何导致抑郁，目前具体的机制仍不清楚。但总的研究结果证明，GSK-3与抑郁之间的关联肯定是通过5-HT，是由于5-HT对GSK-3抑制减弱所致。某些常用的抑郁药在调节GSK-3活性方面至少部分有效，因此针对GSK-3的抑制剂或可给抑郁症的治疗带来新思路。

1．2 GSK- 3β与酪氨酸激酶B(TrkB) 受体 另外一个证明GSK-3参与抑郁症发病机制的证据就是，GSK-3受到神经调节物的调节，如脑源性神经营养因子(BDNF)。脑源性神经营养因子与酪氨酸激酶B结合后，能激活PI3K/AKT继而GSK-3磷酸化抑制自身活性[12]。BDNF是一种众所周知的神经营养因子，它可以调节神经元分化、存亡、发育和突触可塑性。

早有结果充分证明，在抑郁症患者中，其血浆及海马中的脑源性神经营养因子水平降低，并且经过一般的抗抑郁症治疗后，BDNF水平能回升[13]。将重组BDNF注射到抑郁症模型中，有抗抑郁治疗的作用[14]。有趣的是，给予锂剂后BDNF的转录升高[15]。研究人员认为这一过程由反应结合蛋白(CREB)介导，它是BDNF的转录因子[16]。GSK-3β能通过磷酸化CREB直接抑制BDNF的水平[17]。因此，给予GSK-3β抑制剂-锂剂能使CREB的活性增强从而使BDNF的转录升高。综上所述，BDNF可以通过PI3K/AKT通路调节GSK-3的活性。反之，GSK-3能通过磷酸化CREB抑制BDNF的水平。该机制失调是心境障碍和精神分裂症发生发展的一个主要环节。

1．3 GSK-3β和神经炎症 如今，越来越多证据证明抑郁症与炎症过程间的关系。多个临床研究报导，在抑郁症病人的血浆中，白介素-1β、IL-6、肿瘤坏死因子-α等促炎性细胞因子的水平升高[18]。且经过抗抑郁症的治疗后，这些促炎性细胞因子的水平又会降低[19]。因此，研究者们一直极力寻找针对炎症机制的治疗手段，以替代现有的抗抑郁药。Toll样受体是细胞因子介导的炎症反应的起始者，因此作用于Toll样受体的物质——NLRP3炎症体对治疗抑郁症有一定的前景[20]。

而在此背景下，有证据证明，GSK-3β对免疫反应起重要的调节作用。它能通过核转录因子kappa B(NF-κB)介导产生的细胞因子如TNF-α和IL-6等调节免疫应答[21]。并且在人类单核细胞中，高浓度的锂剂能刺激Toll样受体。Toll样受体是固有免疫中关键组成物质，刺激Toll受体能减少促炎性细胞因子的产生[22]。最新的研究发现，体外培养的大鼠神经胶质细胞通过脂多糖预处理后，促炎性细胞因子数量增加，而用锂剂或SB216763阻断GSK-3后，促炎性细胞因子数量又能减少[23]。该研究同时也发现，较单用脂多糖处理，阻断GSK-3还能增加抗炎性细胞因子IL-10的数量。

能影响免疫细胞信号发放的还有经典的Wnt通路[24]。锂剂和丙戊酸正是通过Wnt通路对GSK-3β靶点起作用，使β-链蛋白累积及小胶质细胞活性下降[25]。β-链蛋白是一种转录因子，可以转录例如脑源性神经营养因子等的神经营养因子。需要注意的是，GSK-3β还与其他机制高度配合，如与下丘脑-垂体轴及犬尿氨酸代谢通路，加快炎症过程。犬尿氨酸代谢通路是色氨酸的代谢通路之一，能减少羟色胺传导及过度兴奋谷氨酸能神经元[26]。

2 GSK-3β与双极障碍

首先提示GSK-3可能参与双极障碍的证据是两份报告。报告结果显示，最经典的心境稳定剂-锂，能与镁竞争，直接抑制GSK-3[27]。后来若干研究结果表明，直接抑制作用并不是锂剂对GSK-3唯一的作用机制。锂剂还能破坏AKT-β-抑制蛋白2-蛋白磷酸酶2A信号转导复合物，使AKT不被蛋白磷酸酶2A抑制，提高AKT的活性，活化的AKT能磷酸化GSK-3抑制其活性。锂剂必须要β-抑制蛋白2才能在行为学方面发挥作用[28]。虽然锂剂被当作GSK-3抑制剂广泛使用，但锂剂的作用机制并不只是抑制GSK-3，因此还需要高度选择性的GSK-3抑制剂[29]。其他金属离子，如锌、汞、铍和铜，就它们的细胞半数抑制浓度而论，是比锂剂更强的GSK-3抑制剂。更有意思的是，锌还能自然存在于人体组织中。且实验和临床研究都证明，缺锌能导致抑郁和焦虑。临床观察证实，缺锌的抑郁症病人在补充锌剂后，其抑郁症状能够得到改善。

另外一个证据是，GSK-3表达增强的转基因小鼠表现出类似于心境障碍的行为，GSK-3表达降低则使小鼠表现出类似慢性锂剂治疗后的行为。除了抑郁样行为，GSK-3β的过表达还可以使小鼠罹患多动症，并与人类的躁狂症相似[30]。

丙戊酸钠是众所周知的抗癫痫药，如今也是常用于治疗双极障碍的心境稳定剂。许多研究表明，丙戊酸钠抑制GSK-3的活性[31]，但是另有部分研究结果与之相矛盾。在体外试验，给予治疗剂量的丙戊酸钠后，出现AKT的活性升高，继而增强GSK-3的磷酸化作用，使GSK-3活性下降[32]。其余多种心境稳定剂对GSK-3的作用机制也随后被若干试验阐明。

3 GSK-3β和多动症

最新的证据将研究者的注意力吸引到GSK-3导致的多动相关障碍上，比如注意力缺陷多动障碍(ADHD)及双相障碍。多巴胺能神经元的活性与ADHD密切相关的论断早已被证实，研究表明在小鼠身上，用苯丙胺和哌甲酯等中枢兴奋剂治疗后，GSK-3活性增高，运动也随之增多[33]，而使用GSK-3抑制剂比如锂剂后，可以减少这种苯丙胺引起的多动行为[34]。

由此可见，GSK-3的活性与运动密不可分。安非他命和哌甲酯是多巴胺受体兴奋剂，可以使AKT-β-抑制蛋白2-蛋白磷酸酶2A复合物结构稳定。AKT持续被蛋白磷酸酶2A去磷酸化而失活，AKT介导GSK-3的磷酸化作用减弱，使GSK-3保持活性[35]。

在苯丙胺导致的多动症中，DISC1功能受损。DISC1基因是迄今发现的与精神疾病关联的第一个明确的变异基因。目前的假设是，由于DISC1功能缺损，DISC1对GSK-3的抑制解除，GSK-3活性增高，因而导致相关精神疾病[36]。这些研究结果表明，GSK-3活性增高参与了多动症的发病机制，进一步深入研究可挖掘出该领域的新靶点。

4 GSK-3β与精神分裂症

精神分裂症是常见的精神科疾病，可以导致大脑功能受损。虽然精神分裂症的发病原因有许多假设，但是具体机制并未确定。多巴胺能神经元传导的异常长时间以来被认为是精神分裂症的重要机制，因此现有的治疗精神分裂症的药物大多针对多巴胺能神经元起作用。D1和D2受体活性失衡，具体来说是D2受体功能增强，尤以在纹状体上，而额叶的D1受体功能下降[37]。

多个研究证明了多巴胺能神经元和GSK-3β的关系。其中一个研究发现，在小鼠身上给予中枢兴奋剂，如苯丙胺、甲基苯丙胺和阿扑吗啡等提高多巴胺能神经元的传导，能使AKT活性下降，随之GSK-3β活性增强[38]。在另外一个研究，博利厄等[39]发现在多巴胺转运体敲除小鼠身上，多巴胺浓度升高，GSK-3β活性增强，其中间机制也是AKT磷酸化作用减弱。

多巴胺受体D1、D2通过G蛋白发出传导信号来调控cAMP水平。D1受体被激活后，刺激G蛋白的Gαs亚单位，提高cAMP的产出；而D2受体激活则刺激Gαi蛋白降低cAMP产出。但最新研究指出，在多巴胺能神经元中，D2受体对GSK-3β活性的调节并非通过cAMP，而是一个多功能支架蛋白β-抑制蛋白，β-抑制蛋白能使G蛋白相关受体脱敏。D2受体激活后能使β-抑制蛋白聚集，稳定了β-抑制蛋白-蛋白磷酸酶2A-AKT复合物，AKT被PP2A去磷酸化而失活，无法抑制GSK-3β的活性，因此GSK-3β活性升高[40]。总之，激活D2受体导致GSK-3β活性升高的机制就在于β-抑制蛋白。

研究者们进行一系列体内和体外的研究，研究几种广泛使用的抗精神病药对GSK-3β活性的调控作用。研究发现，几种非典型的抗精神病药，如氯氮平、奥氮平、奎硫平、利培酮和齐拉西酮等，能提高小鼠大脑中GSK-3β磷酸化作用[41]。在另外一个研究发现，奥氮平处理后的SH SY5Y细胞，其GSK-3β磷酸化作用增强[42]。典型的抗精神病药也可以改变GSK-3β磷酸化比率。给予氯丙嗪或氟哌啶醇等典型抗精神病药物后，能提高小鼠大脑GSK-3β水平[43]。

由于非典型抗精神病药部分通过5-HT2受体起作用，于是有研究者推测，羟色胺能神经元可能对GSK-3β有调节作用。最新研究发现，5-HT2受体在GSK-3β磷酸化过程起重要的调节作用。给予5-HT2受体拮抗剂LY53857能诱导GSK-3β磷酸化。另外的研究则发现，缺乏色氨酸羟化酶-2基因的小鼠，其额叶的GSK-3β活性升高。色氨酸羟化酶-2基因负责5-羟色胺合成酶的表达，此酶能限制合成5-羟色胺的速率[44]。综上所述，许多用于治疗精神分裂症的药物，能降低GSK-3β的活性，其机制主要是通过阻滞D2受体和5-HT2受体(非典型抗精神病药)介导的神经传递。

DISC1是GSK-3β的上游调节物，也是与精神分裂症和抑郁症有关的最重要的基因之一。DISC1参与了多个神经元发育的过程。并且有研究证明它能激活大脑中的磷酸二酯酶4b(PDE4b)，磷酸二酯酶4b能降解cAMP，故DISC1能减少大脑中的cAMP[44]。此外，DISC1还能直接与GSK-3结合，抑制GSK-3的活性，使β-链蛋白不被GSK-3磷酸化。β-链蛋白增多能促进细胞核内的转录及翻译。该基因突变时，失去原有的功能，故结果相反：GSK-3β活性增强，导致β-链蛋白结构不稳定。因此，残缺的DISC1基因导致脑内神经元生长受到破坏，特别是在发育的大脑，导致精神分裂症及抑郁症。

另一个与精神分裂症关系密切的通路就是经典的Wnt通路。Wnt通道激活卷曲受体后，促进细胞内由GSK-3β、轴蛋白、腺瘤性结肠息肉病(APC)蛋白和酪蛋白激酶1α共同组成的破坏复合体解离，使β-catenin不被GSK-3β磷酸化及降解[45]。

目前，谷氨酸能下游的神经传导被认为在精神分裂症发展过程有重要作用[46]。有研究报导，给大鼠注射NMDA拮抗剂苯环己哌啶后，大鼠海马、纹状体和额叶的GSK-3β的活性随之增高[47]。而给予NMDA后，大鼠GSK-3β磷酸化作用增强，活性降低。为数不多的研究指出，NMDA受体激动剂增强了GSK-3β磷酸化作用而其阻滞剂则增强GSK-3β的活性。

5 展望

GSK-3功能异常与抑郁症和精神分裂症等神经精神疾病关系密切。大量证据表明在这些精神疾病患者中，伴有GSK-3活性的增强，而多种用于治疗这些疾病的药物可以降低GSK-3的活性。GSK-3可能是不同精神类药物作用汇合的共同信号通路，同时也是精神疾病新药研发的热门靶点。尽管GSK-3在不同的精神疾病中，发挥作用的机制和程度各有不同，但是上文提到的包括：依赖多巴胺能神经传导的β-抑制蛋白2发生异常、羟色胺能神经传导和神经因子缺陷使PI3K/AKT信号受阻以及DISC1对GSK-3抑制减弱导致β-链蛋白降解，均为GSK-3影响精神疾病的可能机制。自发现锂剂对GSK-3有抑制作用以来，GSK-3对精神疾病发生发展的作用逐渐被揭示，然而其具体机制有待进一步明确。人们已经在研发新的潜在的GSK-3抑制剂可望成为治疗精神类疾病有效的方法。但鉴于GSK-3在组织细胞中分布广泛且作用机制复杂，将GSK-3作为靶点治疗精神疾病的安全性，仍需进一步研究证实，尤其要留意长期GSK-3抑制对组织糖代谢和肿瘤发生等方面的可能不良作用。

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(收稿2016-03-11)

广西自然科学基金面上项目资助(编号：2012GXNSFAA053076)；广西自然科学基金青年基金资助(编号：2012GXNSFBA053082)

R749.3

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1673-5110(2016)21-0139-04

△通讯作者：任丁，主任医师，E-mail：67232624@qq.com