大剂量乌司他丁对体外循环心脏手术患者炎症反应的影响

刘 雨，王颖琳，赵 泉#

(1.烟台毓璜顶医院临床药学科，山东 烟台 264000； 2.烟台大学药学院，山东 烟台 264000)



·综 述·

大剂量乌司他丁对体外循环心脏手术患者炎症反应的影响

刘 雨1,2*，王颖琳1，赵 泉1#

(1.烟台毓璜顶医院临床药学科，山东 烟台 264000； 2.烟台大学药学院，山东 烟台 264000)

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2016.10.049

1953年Gibbon首次成功使用了体外循环(cardiopulmonary bypass，CPB)技术，到现在60多年间，CPB技术不断发展，现已成为心内直视手术的基础性辅助手段。但是由于手术期间血液与非生物学表面直接接触、机体接受非生理性灌注、手术器械对机体的机械性损伤、多器官的缺血再灌注、体温变化等引起一系列瀑布样炎症反应，导致全身炎症反应综合征及多器官功能障碍综合征，影响患者预后甚至造成死亡[1]。目前，临床常用一些蛋白酶抑制剂改善体外循环引起的炎症反应[2]，此外，还有采用低温体外循环减少炎症因子释放[3]，以及肝素涂抹体外循环管以提高管道与组织的生物相容性从而减少因管道刺激引起的炎症因子释放等途径。本文就体外循环炎症反应、参与反应的相关细胞因子以及蛋白酶抑制剂乌司他丁(ulinastatin，UTI)在体外循环中的应用进行综述。

1 体外循环引起的术后反应

CPB过程中血液直接与非生理性表面接触、机体接受非生理性灌注、手术器械对机体的机械性损伤及多器官的缺血-再灌注均会诱导中性粒细胞的活化、补体系统的激活等一系列反应，释放大量的氧自由基、细胞因子及各种蛋白酶，诱发一系列瀑布样炎症反应导致全身炎症反应综合征，严重可诱发多器官功能障碍综合征导致器官损伤及功能障碍。

1.1 体外循环导致的心肌损伤

体外循环心肌缺血-再灌注是造成术后心肌损伤的主要原因[4]。目前普遍认为其机制是由于体外循环激活中性粒细胞及循环黏附分子，活化的中性粒细胞黏附于心肌细胞及内皮细胞，并释放一系列细胞毒性成分，包括补体系统和细胞因子的高效催化剂及触发炎症反应的介质：白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素8(IL-8)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和内毒素等[5]。

1.2 体外循环导致的肺损伤

体外循环引起肺损伤是一个复杂的过程，由活化的中性粒细胞引起的蛋白酶及氧自由基的释放是造成术后肺部内皮细胞损伤的共同途径[6]。炎症因子如TNF-α、IL-6和IL-8的释放引起肺内皮细胞肿胀、血浆及多种蛋白渗出、蛋白酶的释放及肺泡充血，引起肺水肿，导致肺部损伤及肺氧合功能降低，造成术后肺顺应性降低，肺泡气-动脉血氧分压差升高，肺泡破裂及肺不张[7]。另外，体外循环导致的血小板获得性功能障碍，也是造成术后肺损伤的重要机制之一[8]。轻者仅表现为发热、咳嗽，重者甚至出现急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征[9]。

1.3 体外循环导致的肾损害

体外循环时间过长导致肾脏长时间灌注不足，引起肾脏缺血性损伤[10]，导致肾皮质外层肾单位缺血损伤，并引起肾小球、肾小管的损伤，使得肾小球滤过率降低，肾小管重吸收障碍，尿蛋白排泄量增加，同时长时间缺血引起氧自由基生成增多从而引起的一系列炎症反应，进一步加重肾损害[11]，导致术后急性肾衰竭。

1.4 体外循环导致的其他损伤

体外循环下进行开胸手术，活化的多形核中性粒细胞能够破坏并抑制纤维蛋白、纤维蛋白原、血小板及多种凝血因子的活性作用，导致术后失血的增加[12]。体外循环导致脑组织缺血缺氧，造成术后短期的认知功能异常、短期记忆力减退及脑卒中[13]。由于体外循环期间灌注量低，胃灌注不足，胃肠道血流量减少，造成胃黏膜缺血、缺氧及pH下降，引起胃黏膜损伤，氧化代谢功能障碍，导致胃肠微循环障碍[14]。

2 参与反应的细胞因子

正常情况下机体内存在的致炎介质如白细胞介素1(IL-1)、IL-6、IL-8、TNF-α等与抗炎介质如白细胞介素10(IL-10)相互拮抗[15]，相互制衡，此时机体处于致炎作用与抗炎作用相互平衡的状态。当体外循环术导致致炎细胞因子释放增多时，这种平衡就被打破，引起机体炎症反应。

2.1 IL-1

IL-1主要来源于活化的单核巨噬细胞，有IL-1α和IL-1β两种存在形式，主要作用是促进B淋巴细胞、T淋巴细胞生长分化，引起炎性介质释放[16]。另外IL-1和TNF-α能够诱导人体内皮细胞、血单核细胞及其他细胞中IL-8在转录水平上基因表达的增加，促进IL-8的分泌，加重炎症反应引起的组织损伤。

2.2 IL-6

IL-6来源于活化的单核巨噬细胞、辅助性T细胞、血管内皮细胞及成纤维细胞，是反应组织损伤的早期敏感指标。体外循环后IL-6水平的升高引起机体白细胞计数水平升高，其浓度可反映组织损伤的程度及炎症反应程度[17]。IL-6与内毒素的产生密切相关，内毒素能够激活补体系统及细胞因子；另外，IL-6起到内热原的作用引起肝脏急性反应，并刺激多形核白细胞弹性蛋白酶的分泌，引起败血症及急性呼吸窘迫综合征[15-17]。

2.3 IL-8

IL-8为致炎性细胞因子，由巨噬细胞及内皮细胞产生，在机体炎症反应过程中，IL-8能增加血管通透性，诱导中性粒细胞的渗出及溶酶体酶、超氧阴离子的释放而加重组织损伤。肺功能恶化与IL-8水平密切相关，较高的IL-8水平往往预示着术后肺氧合功能的降低[15,17]。

2.4 IL-10

IL-10是机体重要的抗炎性反应细胞因子[18]，主要由辅助性T细胞产生并分泌，可选择性抑制细胞因子mRNA的合成，从而抑制巨噬细胞和单核细胞对促炎因子TNF-α、IL-1、IL-6的合成与释放，降低黏附分子表达[19]。

2.5 TNF-α

TNF-α主要由活化的单核巨噬细胞产生，在系统炎症反应中具有诱导其他致炎细胞因子的作用[20]。TNF-α能激活巨噬细胞及多形核嗜中性粒细胞，并产生氧自由基直接破坏组织细胞。

3 UTI在体外循环中对主要脏器的保护作用

UTI是一种广谱的蛋白酶抑制剂，其结构中包含2个Kunitz型的结合域，这与其胰蛋白酶抑制活性密切相关。UTI能够抑制胰蛋白酶、凝血酶、胰凝乳蛋白酶、激肽释放酶、纤溶酶、弹性蛋白酶、组织蛋白酶及凝血因子Ⅸa、Ⅹa、ⅪⅫa和Ⅻa等丝氨酸蛋白酶[20]。其能通过减少受损细胞的钙超载而直接抑制细胞中溶酶体酶和氧自由基的活性，从而保护线粒体功能。在体外循环心脏手术中，UTI能够抑制促炎因子及嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的释放从而降低手术引发的炎症反应，减少各器官的缺血-再灌注损伤[21-22]。

3.1 UTI对心肌的保护作用

有研究结果表明，UTI能够改善心肌收缩力、促进术后左心室及冠脉流量的恢复，并能够减轻动脉内皮细胞损伤、减少内皮细胞脱落，抑制体外循环心脏手术引起的炎症反应，降低心肌炎症因子的释放[23-26]，减轻CPB下心脏瓣膜置换术患者心肌细胞的凋亡[27]，从而减轻CPB过程中的心肌损伤。在对心脏血流动力学的研究中发现，UTI治疗组每搏输出量较对照组明显升高，心脏指数也比对照组高，表明UTI有利于CPB过程中血流动力学的稳定，有保护心脏功能的作用[27]。

3.2 UTI对肺的保护作用

UTI的使用能够减少CPB过程中IL-6及IL-8释放的增加。随机对照研究结果表明，CPB结束后，UTI组患者肺呼吸指数及肺内分流量均较对照组低，且与IL-8的水平呈正相关，而肺氧合指数则较对照组高且与IL-6的水平呈负相关[28-29]。CPB能够引起IL-6、IL-8水平升高造成肺损伤，而UTI的使用能抑制炎症因子释放增加，降低肺损伤程度，改善术后肺功能[30]。研究结果表明，大剂量UTI能够调整通气与血流灌注比值，改善术后肺血管微循环，降低肺组织水肿，具有肺保护作用[7]。

3.3 UTI对肾的保护作用

UTI能够抑制中性粒细胞释放弹性蛋白酶，并抑制弹性蛋白酶活性，减少其对肾组织的损害；另外UTI还能稳定溶酶体膜，抑制溶酶体酶的释放，并且抑制氧自由基的释放，具有保护肾脏的作用[11]。

综上所述，体外循环能够诱导中性粒细胞的活化，释放弹性蛋白酶、内毒素及一系列细胞因子如IL-6、IL-8、TNF-α等，从而引起全身炎症反应，导致全身炎症反应综合征，严重者可引起多器官功能障碍综合征。UTI 是从健康成年男性尿液中分离纯化得到的一种蛋白酶抑制剂，具有广谱、安全性好等优点，近年来广泛用于体外循环心脏直视手术中，能够抑制炎症因子的释放，减少炎症反应对机体组织器官的损伤，具有器官保护作用。关于UTI在体外循环心脏直视手术中的使用剂量，大多研究给予1～3万U/kg[31-35]，并于预充液中一次性加入或于CPB前静脉注射半量另半量加入预充液中，均取得显著效果。上述研究均表明UTI的这种抗炎效果呈剂量依赖性。对于UTI最有效的使用剂量目前尚无定论，仍有待研究。

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978.1

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1672-2124(2016)10-1437-03

2016-07-25)

*在读硕士研究生。研究方向：临床药学与药物评价。E-mail:15863176573@163.com

#通信作者：主任药师。研究方向：疑难复杂感染治疗、抗菌药物管理、临床药学。E-mail:zhaoquan_1419@163.com