对脑梗死伴甲状腺功能减退症患者调节血脂药治疗的药学监护

刘 冬，杨良芹，孔令提

(1.重庆市南川区人民医院药剂科，重庆 408400； 2.三峡大学人民医院，宜昌市第一人民医院药学部，湖北 宜昌 443000； 3.蚌埠医学院第一附属医院药剂科，安徽 蚌埠 233004)



对脑梗死伴甲状腺功能减退症患者调节血脂药治疗的药学监护

刘 冬1*，杨良芹2#，孔令提3

(1.重庆市南川区人民医院药剂科，重庆 408400； 2.三峡大学人民医院，宜昌市第一人民医院药学部，湖北 宜昌 443000； 3.蚌埠医学院第一附属医院药剂科，安徽 蚌埠 233004)

目的：探讨临床药师参与脑梗死伴甲状腺功能减退症患者调节血脂药治疗的药学实践。方法：临床药师参与了1例脑梗死伴甲状腺功能减退症患者的诊疗过程，针对患者肌酸激酶升高的情况，分析其可能的原因，对调节血脂药治疗方案提出建议。结果：药师认为该患者肌酸激酶升高的原因与他汀类药物的不良反应和(或)患者甲状腺功能减退有关，建议医师停用阿托伐他汀钙，换用其他调节血脂药如胆酸螯合剂或烟酸，以降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇，待患者甲状腺功能恢复且肌酸激酶降至正常值范围后再继续使用他汀类药物。结论：通过对该患者肌酸激酶升高的原因进行分析，临床药师及时建议医师对调节血脂药治疗方案进行了调整，避免了不良反应的发生。

脑梗死； 甲状腺功能减退症； 调节血脂； 他汀类药物； 肌酸激酶

甲状腺功能减退症通常伴随血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇及三酰甘油水平的升高，是继发性血脂异常的常见病因之一；另外，甲状腺功能减退症患者的肌酸激酶水平显著高于一般患者，其发生机制可能与患者甲状腺激素水平下降有关[1]。血脂异常是缺血性脑卒中/短暂脑缺血发作的重要危险因素之一，荟萃分析认为他汀类药物可以预防全身动脉粥样硬化性病变的进展，从而降低脑卒中发作及复发风险[2-3]，且他汀类药物强化治疗可显著降低脑卒中/短暂性脑缺血发作的相对危险[4]。但由于他汀类药物存在增加横纹肌溶解综合征发生概率的风险，因此禁用于肌酸激酶>5倍正常值上限的患者[5-8]。临床药师对1例脑梗死伴甲状腺功能减退症患者使用调节血脂药进行了药学监护，报告如下。

1 病例资料

某男性患者，72岁，身高175 cm，体质量70 kg。因“头昏、双下肢乏力1年余，吐词欠清1个月”于2014年7月8日入院。患者于1年前无明显诱因突发双下肢乏力，伴头昏，无其他特殊不适，未行特殊处理，近1个月来出现吐词欠清，偶伴有吞咽反呛，为求诊治来宜昌市第一人民医院，门诊以“脑梗死”收入神经内科。患者发病以来，精神、食欲尚可，睡眠欠佳，大、小便如常，体力下降，体质量无明显变化。既往病史：5年前有发作性晕倒病史，自诉无意识丧失，未予特殊处理，近5年未再发作；甲状腺功能减退症病史5年，口服左甲状腺素钠片1次50 μg、1日1次治疗，半年前自行停药；脑梗死病史5年，无肢体偏瘫等症状，5年来一直口服阿司匹林肠溶片1次0.1 g、1日1次+阿托伐他汀钙片1次10 mg、每晚1次治疗；高血压病病史10余年，最高血压(收缩压/舒张压)180/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，口服苯磺酸左旋氨氯地平片1次5 mg、1日1次+比索洛尔1次2.5 mg、1日1次治疗，血压控制情况不详；空腹血糖升高病史，未正规诊治；否认肝炎、结核病史；否认胃炎、肺病史；对链霉素过敏；否认食物过敏史；否认外伤及手术史。诊断：(1)脑梗死；(2)颈动脉粥样硬化并狭窄；(3)甲状腺功能减退症合并甲状腺功能减退性肌病；(4)高脂血症；(5)高血压病(Ⅲ级，极高危组)，高血压性心脏病，心功能Ⅱ级；(6)脂肪肝。入院体格检查：血压130/70 mmHg，右侧下肢病理征可疑，颜面部及双下肢轻度水肿。辅助检查：颈部血管彩超结果符合颈动脉硬化形成伴多发斑块形成声像，左侧颈内动脉狭窄(直径狭窄率79%，面积狭窄率82%)，右侧颈内动脉峰值流速增高、阻力系数增高，右侧颈总动脉阻力系数增高，符合椎动脉硬化声像，右侧椎动脉官腔内径小、峰值流速低；甲状腺彩超结果显示，甲状腺萎缩，符合甲状腺功能减退症的表现，甲状腺左叶囊肿，右侧颈部可见淋巴结，左侧颈部多发增大淋巴结，双侧颌下可见淋巴结；头颅磁共振平扫结果显示，(1)两侧基底节区、额顶叶多发腔隙性梗死，必要时行磁共振增强扫描，(2)脑萎缩，脑白质变性。实验室检查：7月9日心肌酶5项检查结果显示，磷酸肌酸激酶1 379 U/L↑；甲状腺功能检查结果显示，三碘甲状腺原氨酸<0.00 nmol/L↓、甲状腺素7.50 nmol/L↓、促甲状腺激素>150.00 mIU/L↑；血脂4项检查结果显示，三酰甘油2.46 mmol/L↑、低密度脂蛋白胆固醇5.31 mmol/L↑、总胆固醇8.56 mmol/L↑。7月16日心肌酶5项检查结果显示，磷酸肌酸激酶1758 U/L↑。7月22日心肌酶5项检查结果显示，磷酸肌酸激酶863 U/L↑；血脂4项检查结果显示，低密度脂蛋白胆固醇5.38 mmol/L↑、总胆固醇7.79 mmol/L↑；甲状腺功能检查结果显示，三碘甲状腺原氨酸0.85 nmol/L↓、促甲状腺激素90.00 mIU/L↑。

2 治疗经过

住院第1日，给予患者阿司匹林1次0.1 g、1日1次抗血小板，阿托伐他汀钙片1次10 mg、每晚1次降血脂、稳定斑块，氨氯地平1次5 mg、1日1次+比索洛尔1次2.5 mg、1日1次控制血压，左甲状腺素钠片1次50 μg、1日1次治疗甲状腺功能减退症。第2日，患者磷酸肌酸激酶为1 379 U/L，停用阿托伐他汀钙片。第3日，甲状腺彩超结果提示甲状腺功能减退，三碘甲状腺原氨酸<0.00 nmol/L、甲状腺素7.50 nmol/L、促甲状腺激素>150.00 mIU/L，将左甲状腺素钠片用量调整为100 μg、1日1次。第15日，磷酸肌酸激酶863 U/L，促甲状腺激素90.00 mIU/L，均较前明显降低。

3 药学监护

3.1 脑梗死的抗凝治疗和二级预防

(1)对于大多数急性缺血性脑卒中患者，不推荐无选择地早期进行抗凝治疗[11]。(2)脑卒中二级预防的关键在于对患者具体病因的诊断及危险因素的认识，不同的病因、病理生理机制、血管损伤部位、危险因素及依从性，决定了患者脑卒中再发的风险不同。但卒中后应尽早启动二级预防，二级预防越早，患者的依从性越好，预防效果越好。所有的动脉粥样硬化性脑卒中患者，均应该接受“三大药物”的卒中二级预防策略，即抗血小板药、抗高血压药和他汀类药物的治疗[2]。

3.2 甲状腺功能减退症的治疗用药与药学监护

甲状腺功能减退症的治疗目标是使甲状腺功能减退症状、体征消失，促甲状腺激素、血清总甲状腺素、血清游离甲状腺素水平维持在正常范围内。左甲状腺素是甲状腺功能减退症的主要替代治疗药物[12]。目前一致认为，对于原发性甲状腺功能减退症患者，当促甲状腺激素>10 mIU/L时，应给予药物治疗[13]。治疗所用剂量取决于患者的病情、年龄、体质量和个体差异。成年患者为左甲状腺素替代剂量50～200 g/d，平均125 g/d；按体质量计算的剂量为1.6～1.8 g/(kg·d)[12]。理想的服药方法是餐前服用，与其他药物的服用时间间隔4 h以上，因为有些药物和食物会影响左甲状腺素的吸收和代谢，如氢氧化铝、碳酸钙、消胆胺、硫糖铝和硫酸亚铁等会影响小肠对左甲状腺素的吸收；苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、利福平、异烟肼、洛伐他汀、胺碘酮、舍曲林、氯喹等药物可以加速左甲状腺素的清除。因此，如果甲状腺功能减退症患者同时服用这些药物，应需要增加左甲状腺素的用量。研究结果显示，左甲状腺素在早餐前30～60 min服用的吸收更好。因此，临床药师需指导患者，提高其坚持早餐前30～60 min服药的依从性[13]。非妊娠期患者的治疗目标是使促甲状腺素水平达到正常范围内，建议采用“美国第三次全国健康与营养调查”所获得的参考范围，即0.45～4.12 mIU/L[13]。

3.3 他汀类药物所致肌病的临床处理措施

目前，国内外相关指南均建议在他汀类药物治疗前检测肌酸激酶基线水平，且治疗期间定期监测[14]。在服用他汀类药物期间如出现肌肉不适或无力症状以及排褐色尿，应及时监测肌酸激酶。如果发生或高度怀疑肌炎，应立即停止使用他汀类药物治疗。其他情况的处理如下：(1)如果患者报告可能的肌肉症状，应检测肌酸激酶，并与治疗前水平进行对比。由于甲状腺功能减退症患者易发生肌病，对于有肌肉症状的患者，还应检测促甲状腺素水平。(2)若患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，伴或不伴肌酸激酶升高，应排除常见的原因，如运动和体力劳动。对于有上述症状而又联合用药的患者，建议其适度活动。(3)当患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，肌酸激酶不升高或中度升高(3～10倍正常值上限)，应进行随访，每周检测肌酸激酶水平，直至排除了药物作用或症状恶化(应及时停药)。如果连续检测肌酸激酶呈进行性升高，应慎重考虑减少他汀类药物的剂量或暂时停药。(4)一旦患者发生横纹肌溶解综合征，应停止使用他汀类药物治疗。必要时住院进行静脉内水化治疗。一旦恢复，应重新仔细评估他汀类药物治疗的风险-获益情况[15]。

3.4 该患者肌酸激酶水平升高原因分析

(1)阿托伐他汀可能影响骨骼肌，引起肌痛、肌炎和肌病，可能进展为威胁生命的横纹肌溶解综合征，表现为肌酸激酶明显升高。该患者有脑梗死病史，长期服用阿托伐他汀降血脂、稳定斑块治疗，考虑阿托伐他汀可能是导致肌酸激酶水平升高的原因之一。(2)甲状腺功能减退会导致肌酸激酶水平显著升高，主要归结于甲状腺激素含量降低，使蛋白质和细胞核酸的合成减少，酶活性降低，全身沉积了较多的酸性黏蛋白和黏多糖，心肌间质出现黏液性水肿，心肌张力减退，心肌肥大，心肌纤维断裂坏死，细胞内大量溢出肌酶，使肌酸激酶大量存在于血清中[7]。该患者有甲状腺功能减退症病史5年，考虑可能是肌酸激酶水平升高的另一原因。

3.5 该患者调节血脂药使用分析及药学监护

(1)该患者有脑梗死病史，长期服用阿托伐他汀钙片降血脂、稳定斑块治疗。考虑到患者有甲状腺功能减退症病史，甲状腺功能减退症患者如需应用他汀类药物治疗，应在甲状腺功能恢复正常后开始给药，未经替代治疗的甲状腺功能减退症患者应用他汀类药物治疗后肌酸激酶将进一步升高，甲状腺功能减退是发生他汀类药物相关性肌病的危险因素之一。因此，该患者入院后不应立即继续使用他汀类药物，应在肌酸激酶监测结果送回后再考虑是否使用他汀类药物，以免发生相关严重肌病。住院第2日，患者磷酸肌酸激酶为1 379 U/L，尽管患者无明显肌肉痛或发热等症状，临床药师仍建议停用阿托伐他汀钙片，医师采纳。(2)第3日辅助检查结果显示，促甲状腺激素水平高，甲状腺彩超提示甲状腺功能减退，考虑患者总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平升高可能是甲状腺功能减退所致，故建议将左甲状腺素钠片的剂量加倍，并继续关注血脂变化，医师采纳。(3)第15日辅助检查结果显示，促甲状腺激素水平明显降低，但总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平没有明显变化，应考虑患者有高脂血症。甲状腺激素作用于肝脏、脂肪等组织器官，通过多个通路参与胆固醇及三酰甘油的合成、分解和转运，因此，甲状腺功能异常往往伴随血脂代谢异常。甲状腺功能减退对各类血脂成分的影响程度不同，其对总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇的影响最大，对三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇及极低密度脂蛋白胆固醇的影响较小。与甲状腺功能正常者比较，甲状腺功能减退症患者的总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇水平约升高30%，而三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇及极低密度脂蛋白胆固醇无显著变化。对甲状腺功能减退症患者进行甲状腺激素替代治疗并维持甲状腺功能正常，能纠正血脂异常，包括降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇，起效通常需要4～6周。如经甲状腺激素充分替代治疗后血脂水平仍高于正常值，则应考虑存在原发性高脂血症，需适时增加调节血脂药。甲状腺激素替代治疗后，胆固醇的下降幅度与促甲状腺激素的下降幅度相关，还与低密度脂蛋白胆固醇受体基因型相关[1]。

该患者颈动脉彩超结果符合颈动脉粥样硬化形成伴多发斑块形成声像，左侧颈内动脉狭窄(直径狭窄率79%，面积狭窄率82%)。高脂血症是颈动脉粥样硬化斑块形成的重要促进因素，颈动脉粥样硬化性脑梗死或短暂性脑缺血发作应常规进行强化降血脂治疗，以降低脑梗死与其他心血管疾病的发生率[4]。该患者肌酸激酶水平较入院时有所降低，但依然偏高，根据相关指南，可考虑使用其他调节血脂药如胆酸螯合剂或烟酸降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇，待甲状腺功能恢复且肌酸激酶水平降至正常值范围内时，方可继续使用他汀类药物降血脂、稳定斑块治疗[9-10]。

4 讨论

他汀类药物有明显的降血脂作用，并能稳定和减小颈动脉粥样硬化斑块，对缓解患者病情和防止脑梗死有明显的作用；甲状腺功能异常往往伴随血脂代谢异常，尤其甲状腺功能减退对血脂代谢产生的不良影响会导致动脉粥样硬化性心血管疾病；甲状腺功能减退症患者应用他汀类药物治疗后肌酸激酶将进一步升高，进而升高了他汀类药物相关性肌病的发生危险。

该案例中，临床药师明确了他汀类药物的不良反应及禁忌证后，参考患者既往病史、用药史及实验室检查结果，及时建议医师停用阿托伐他汀钙片，同时避免了再度给予相同或化学结构类似的药物；并分析该患者肌酸激酶水平升高的可能原因是他汀类药物的不良反应和(或)甲状腺功能减退所致，建议医师换用其他调节血脂药如胆酸螯合剂或烟酸降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇，待患者甲状腺功能恢复且肌酸激酶水平降至正常值范围内后，再继续使用他汀类药物。做到了及时发现问题并解决问题，从而避免了患者发生不良反应的风险。

另外，临床药师对患者进行健康教育，建议：(1)合理膳食，低脂、低盐、低胆固醇、丰富维生素饮食。少食动物脂肪、甜食、含胆固醇高的食物。多食清淡食物，如新鲜蔬菜、水果、豆制品、鱼虾类。(2)注意早晨起床后先喝一杯白开水后再活动，以降低血液黏稠度，有利于血液循环。(3)饮食应有规律，勿暴饮暴食或过分饥饿，养成良好的饮食习惯。(4)适量运动，每日至少保持30 min有氧运动。

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Pharmaceutical Care for Patients with Cerebral Infarction Complicated with Hypothyroidism in Lipid-lowering Drug Treatment

LIU Dong1, YANG Liangqin2, KONG Lingti3

(1.Dept.of Pharmacy, Chongqing Nanchuan District People’s Hospital, Chongqing 408400, China; 2.Dept.of Pharmacy, People’s Hospital of China Three Gorges University/Yichang Municipal the First People’s Hospital, Hubei Yichang 443000, China; 3.Dept.of Pharmacy, the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College, Anhui Bengbu 233000, China)

OBJECTIVE：To probe into the pharmaceutical care for patients with cerebral infarction complicated with hypothyroidism in lipid-lowering drug treatment by clinical pharmacists. METHODS: Through participating in the treatment process, the clinical pharmacists analyzed the possible causes of the elevated creatine kinase, and put forward recommendations for lipid-lowering drug treatment programs. RESULTS: The clinical pharmacists believed that the elevated creatine kinase was concerned with statins and/or hypothyroidism, and suggested the clinicians to stop using atorvastatin calcium and changed by other lipid-lowering drugs such as bile acid sequestrants or nicotinic acid, so as to reduce the total cholesterol and low density lipoprotein cholesterin; in addition, statin-related drugs can be used till the thyroid function and creatine kinase values back to normal. CONCLUSIONS: Through analyzing the causes of the patient’s elevated creatine kinase, the clinical pharmacists recommend the clinicians to adjust lipid-lowering therapy to avoid the occurrence of adverse drug reactions.

Cerebral infarction; Hypothyroidism; Lipid-lowering; Statins; Creatine kinase

R97

A

1672-2124(2016)10-1434-04

2016-05-27)

*主管药师。研究方向：临床药学。E-mail：liudonggua2008@163.com

#通信作者：副主任药师。研究方向：临床药学与药品不良反应监测。E-mail：yc_yangliangqin@126.com

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2016.10.048