临床药师对乳腺癌合并副肿瘤性小脑变性患者的药学监护

魏 筱，全香花，苏风云，张 婷

(1.盐城市第一人民医院药剂科，江苏 盐城 224001；2.青岛大学附属医院药剂科，山东 青岛 266003；3.泰山医学院附属医院药剂科，山东 泰安 271000)



临床药师对乳腺癌合并副肿瘤性小脑变性患者的药学监护

魏 筱1*，全香花2，苏风云3，张 婷1#

(1.盐城市第一人民医院药剂科，江苏 盐城 224001；2.青岛大学附属医院药剂科，山东 青岛 266003；3.泰山医学院附属医院药剂科，山东 泰安 271000)

目的：探讨临床药师参与乳腺癌合并副肿瘤性小脑变性(paraneoplastic cerebellar degeneration，PCD)患者药物治疗、提供药学服务的实践。方法：临床药师参与1例乳腺癌合并PCD患者药物治疗的全过程，给予药学监护。结果：临床药师初步探讨了PCD患者药学监护的切入点，分析了在其干预下患者2次入院化疗期间用药情况的不同，为临床医师提供了合理的个体化治疗建议。结论：PCD患者的监护特点与普通肿瘤患者不同，应避免使用免疫增强药；此外，结合PCD患者出院带药多的特点，临床药师应做好用药教育及随访工作。通过对该患者的药学实践，临床药师发挥了专业特长，体现了自身价值。

副肿瘤综合征； 副肿瘤性小脑变性； 乳腺癌； 药学监护

副肿瘤性小脑变性(paraneoplastic cerebellar degeneration，PCD)是最常见的副肿瘤综合征(paraneoplastic neurological syndrome，PNS)，最早由Brain和Wilkinson于1965年提出。相对于PCD的早期诊断，其诊断后的药物治疗并未引起足够关注，关于PCD的药学监护报道更是寥寥无几。本调查旨在分析在临床药师的干预下，1例PCD患者用药情况的变化，探讨用药合理性，为临床医护人员提供合理的个体化治疗建议，保障PCD患者用药安全。

1 病例资料

某女性患者，29岁。2015年4月，无明显诱因出现行走不稳，构音不清，上肢活动不灵，四肢乏力，伴有头晕、非旋转性，为持续性头部昏沉感，看移动物体时有视物重影。给予短期激素治疗无效，头颅磁共振成像检查结果显示，右侧脑室旁异常信号，未见明显强化；腰椎穿刺术检查结果显示，脑脊液白细胞计数40×106/L；乳腺超声检查结果显示，右侧乳房团块，右侧腋窝淋巴结肿大。2015年5月，化验水通道蛋白4、抗N-甲基-M-天冬氨酸受体抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、风湿全套、TORCH等指标均无异常，肿瘤抗神经元抗体抗-Yo(+)。建议寻找肿瘤。2015年6月，出现轻度饮水呛咳，再次就诊时，脑脊液压140 mmH20(1 mmH2O=9.8 Pa)，白细胞计数26×106/L，脑脊液寡克隆电泳(+)，血清寡克隆电泳(-)，肿瘤抗神经元抗体抗-Yo(++)。乳腺X线检查结果显示，右侧乳腺乳腺影像报告数据系统(BI-RIDS)分级为0级，左侧乳腺BI-RIDS分级为2级。会诊意见为择期手术，并给予甲泼尼龙冲击治疗、阿昔洛韦抗病毒治疗，患者共济失调步态有所好转。2015年9月，症状加重，并出现头部不自主震颤，不能站立行走。2015年10月31日，行右乳肿块穿刺活检+右腋窝淋巴结细针穿刺细胞学检查。术后病理示：(右乳肿块)高级别导管原位癌，不 除外浸润，右腋窝肿大淋巴结脱落细胞学检查查见癌。2015年11月10日，行右乳癌改良根治术。术后病理示：(右侧)乳腺浸润性导管癌，Ⅱ级；乳头及底切缘未见癌；淋巴结转移(1/21)；免疫组化示：雌激素受体(+)、孕激素受体(-)、人表皮生长因子受体Ⅱ(+)、Ki67(60%+)。术后给予丙种球蛋白对症治疗，神经系统症状未见明显好转。术后行EC×4→TH×4→H(表柔比星+环磷酰胺、4个周期→多西他赛、4个周期+曲妥珠单抗、至少1年)化疗方案，外院行第1周期EC方案结束，具体为：表柔比星 120 mg、第1日+环磷酰胺1 g、第1日。为求进一步治疗入院。入院体格检查：体温36.1 ℃，脉搏66次/min，呼吸16次/min，血压(收缩压/舒张压)143/88 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；右侧乳房缺如，右侧胸壁可见长约8 cm手术切口，愈合良好；右侧腋窝可触及肿大淋巴结。辅助检查：入院当日血液检查结果显示，白蛋白37.5 g/L↓，丙氨酸氨基转移酶43 U/L↑，天门冬氨酸氨基转移酶41 U/L↑，葡萄糖3.83 mmol/L↓，二氧化碳21 mmol/L↑，糖化白蛋白含量10%↓；血常规、心肌酶谱、癌胚抗原测定+糖类抗原测定结果均正常。入院诊断：恶性肿瘤术后化疗；右乳癌术后；小脑性共济失调；亚急性小脑变性。

2 主要治疗经过

2015年12月15日，给予第2周期EC方案化疗，具体为：表柔比星120 mg、第1日+环磷酰胺1 g、第1日，辅以静脉滴注兰索拉唑30 mg保胃，帕诺司琼0.25 mg、甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg止吐，胸腺五肽20 mg增强免疫功能，还原型谷胱甘肽2.4 g保肝，天麻素注射液600 mg保护神经，右丙亚胺1.25 g预防心脏毒性等治疗。在临床药师的干预下，2016年1月4日，第3周期EC方案剂量调整为：表柔比星150 mg、第1日+环磷酰胺1 g、第1日，并停用胸腺五肽，患者肝功能恢复正常，停用还原型谷胱甘肽。

3 药学监护

3.1 对化疗药的药学监护

医师治疗方案为：EC×4→TH×4→H化疗方案。结合患者的术后病理，根据《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南和规范(2013版)》[1]，该患者具有化疗适应证。根据美国国立综合癌症网络相关指南及各项随机国际多中心临床试验研究结果，AC-T联合H是人表皮生长因子受体2阳性患者无病生存获益最大的方案，EC→TH是AC→TH的变通方案。因此，该化疗方案选择合理。

在第2周期EC方案化疗中，表柔比星剂量为120 mg。根据2015年版美国国立综合癌症网络乳腺癌相关指南，在辅助化疗方案人表皮生长因子受体2阴性患者联合给药方案的其他方案中包括EC方案，具体为：表柔比星100 mg/m2、静脉注射、第1日+环磷酰胺830 mg/m2、静脉注射、第1日，21 d为1个周期，共8个周期。注射用表柔比星的说明书指出，当表柔比星用来辅助治疗腋下淋巴结阳性的乳腺癌患者联合化疗时，推荐的起始剂量为100～120 mg/m2、静脉注射。此外，法国多中心研究[2]对565例绝经前后乳腺癌有腋窝淋巴结转移者给予不同剂量表柔比星的研究结果显示，FEC-100组(氟尿嘧啶500 mg/m2、表柔比星100 mg/m2、环磷酰胺500 mg/m2)患者的5年无复发生存率和总生存期显著高于FEC-50组(氟尿嘧啶500 mg/m2、表柔比星50 mg/m2、环磷酰胺500 mg/m2)。辅助化疗药物的剂量≥标准剂量的85%时效果较好，<标准剂量的65%则疗效明显降低，而且有诱发肿瘤耐药的风险[3]。因此，考虑蒽环类抗肿瘤药的毒性并结合患者自身情况，临床药师建议表柔比星的剂量可以调整为≥85 mg/m2且≤100 mg/m2，该患者体表面积为1.644 m2，计算表柔比星剂量为139.74～164.4 mg。临床医师采纳了建议，第3周期EC方案化疗剂量调整为：表柔比星150 mg、第1日+环磷酰胺1 g、第1日。

此外，临床药师密切监测化疗药可能出现的不良反应，包括心脏毒性、骨髓抑制、脱发、消化道反应、出血性膀胱炎及肾功能损伤等。同时，对患者进行用药教育，当出现不良反应时不必惊慌，及时告知医师；建议患者化疗期间禁食油腻食物、选择流食或半流食，减轻对胃肠道的刺激，多饮水，每日摄入液体量约3 000 ml为宜，多吃新鲜瓜果蔬菜，确保营养供给；一旦发生呕吐，勤漱口，保持口腔卫生；提醒患者葡萄柚会降低环磷酰胺的效果，应避免进食葡萄柚或含有葡萄柚的饮料。

3.2 对辅助治疗药物的药学监护

3.2.1 免疫增强药物：在该患者第2周期EC方案化疗期间，临床医师给予注射用胸腺五肽20 mg，该药具有免疫增强作用，能够诱导T细胞及其亚群分化、成熟和活化，但该患者抗-Yo(++)，免疫过程由T细胞介导，使用胸腺五肽可能会加重神经元的损伤，临床药师建议停用胸腺五肽。在第3周期EC方案化疗期间，临床医师采纳了药师建议。然而，临床药师产生疑问，既然免疫增强药物不可以使用，那么免疫抑制药物是否会产生好的效果？目前认为，PCD的发病机制主要与自身免疫有关，包括体液免疫(由抗体介导)和细胞免疫(由T细胞介导)[4]。理论上，PCD对免疫抑制药物和免疫调节药物治疗应该产生反应，但实际上其治疗效果难以评估。临床药师查阅大量文献发现：(1)认为免疫治疗无效的观点。关于是否需要免疫调节治疗PCD患者仍然存在很多争议，有些研究结果显示免疫治疗通常无效，免疫治疗并不能改善已经成功控制肿瘤的PCD患者的小脑变性症状[4-6]。此外，有研究报道，仅<10%的PCD患者对各种免疫疗法有反应[7]。Andrew[8]认为，神经系统症状的治疗结果仅与肿瘤的控制有关。研究结果显示，伴抗-Hu或抗-Yo的严重PCD患者对免疫治疗无效[9]。另外，还有大量证据表明，副肿瘤神经抗体阳性的PNS患者较之抗体阴性或无PNS的同一肿瘤患者，肿瘤生长更为缓慢且不易转移。事实上，抗体在作用于神经系统的同时也对肿瘤组织发起攻击，控制肿瘤生长。由此可见，如果选用免疫抑制来控制神经系统症状，则可能出现肿瘤快速生长的局面[10]。(2)认为免疫治疗有效的观点。由抗体介导的PNS，更有可能对免疫抑制治疗产生反应。事实上，对于患有Lambert-Eaton肌无力综合征、神经性肌强直或强直面容综合征的患者而言，一些具有免疫抑制作用或能影响肿瘤的药物可以改善其神经系统症状[11-13]。(3)其他观点。也有报道，不同副肿瘤神经抗体的PCD预后不同，伴有抗-Yo/Hu/CV2的PCD预后差，伴有抗-Ri/Tr的PCD预后好些[14-16]。提示不同亚型的副肿瘤神经抗体其PCD病理学机制不同。伴抗-Yo的PCD预后差，神经系统症状的改善几乎不可能，是因为其基础免疫过程由细胞毒T细胞介导，导致神经元死亡(蒲肯野细胞死亡)。因此，对于细胞毒T细胞介导的PNS，需尽早、尽快移除肿瘤并进行免疫抑制治疗，否则一旦神经元发生不可逆损伤，免疫治疗效果就会很差；对于由抗体介导的PNS，免疫抑制治疗效果相对较好。该患者为PCD，肿瘤抗神经元抗体抗-Yo(++)，免疫过程由T细胞介导，且从首次出现神经系统症状到发现肿瘤的时间过长(7个月)，神经元已经发生了不可逆损伤，因此，免疫抑制治疗效果较差。

3.2.2 其他辅助药物：5-羟色胺3受体拮抗剂易引起便秘、头痛、腹胀等不良反应，建议患者多饮水、多吃蔬菜、水果及含纤维多的食物，鼓励患者多活动，促进肠蠕动，预防便秘。对于轻度头痛，可用热敷、按摩缓解。在使用还原型谷胱甘肽过程中若出现皮疹、面色苍白、血压降低、脉搏异常等症状时，应及时告知医师。

3.3 对出院带药的药学监护

(1)患者对口服药物经常存在误区和不科学的服药方法及心态。临床药师在药学查房中发现，该患者第3周期化疗结束后出院带的口服药物有：①益脑胶囊(0.3 g×90粒)0.9 g、口服、1日3次；②奥美拉唑钠肠溶片(10 mg×14片)10 mg、口服、1日1次；③盐酸苯海索片(2 mg×100片)2 mg、口服、1日3次；④维生素B1片10 mg、口服、1日3次；⑤维生素B6片10 mg、口服、1日2次；⑥碳酸钙D3片(0.6 g×30片)0.6 g、口服、1日3次；⑦盐酸格拉司琼片(1 mg×10片)1 mg、口服、1日2次；⑧甲氧氯普胺片(5 mg×100片)10 mg、口服、1日2次；⑨醋酸泼尼松片(5 mg×100片)30 mg、口服、1日2次。(2)口服药物未经过临床医师指导。临床药师结合患者情况，提出用药建议，临床医师采纳了建议。患者3周期化疗顺利，化疗后未出现脂溢性皮炎、唇干裂等现象，因此，临床药师建议停用维生素B1片、维生素B6片。甲氧氯普胺能刺激催乳素的分泌，促进乳腺组织的生长，故停用甲氧氯普胺片。益脑胶囊餐后服用，与其他药物间隔0.5 h服用，服用期间不宜喝茶和食用萝卜。奥美拉唑钠肠溶片整片吞服，至少用半杯液体送服，药片不可咀嚼或压碎，与苯海索合用时会减弱苯海索疗效，故两者需错开服用。盐酸苯海索片常见不良反应有口干、视物模糊，应与奥美拉唑钠肠溶片错开服用。碳酸钙D3片睡前服用或晚餐后1 h服用。盐酸格拉司琼片于呕吐期间服用，呕吐缓解后可停药。醋酸泼尼松片每日晨起顿服1次，不可自行加量、减量或者停药。

总之，PCD易漏诊、误诊。目前，PNS的相关报道越来越多，临床也应逐渐提高警惕。临床药师分析了该患者在干预下2次入院化疗期间用药情况的不同，为临床医师提供了合理的个体化治疗建议，对于该患者停用免疫增强药物胸腺五肽、将表柔比星剂量增至150 mg，并规范了出院带药。由此可见，临床药师初步探索PCD患者用药监护切入点为：(1)化疗方案监护，根据指南、诊疗规范、患者生理病理情况等，评价医师化疗方案、用法与用量等方面的合理性，若有不合理之处需与临床医师沟通解释，遵循个体化用药原则，将方案调整至最佳。(2)辅助药物监护，重点监护免疫增强药物，其在临床上常规用于肿瘤患者，但PCD患者不建议使用。此外，监护辅助药物的配制、溶剂、浓度、给药时间、给药顺序等，随时监测药物可能导致的不良反应，根据患者体征或检验指标的改变调整用药。(3)出院带药监护，PCD患者出院后的口服药物往往很多，临床药师需实时指导患者正确用药，必要时做好随访，为PCD患者提供住院期间及出院后的用药指导及咨询服务。

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Pharmaceutical Care for Patients with Breast Cancer Combined with Paraneoplastic Cerebellar Degeneration

WEI Xiao1, QUAN Xianghua2, SU Fengyun3, ZHANG Ting1

(1.Dept.of Pharmacy, the First People’s Hospital of Yancheng, Jiangsu Yancheng 224001, China; 2.Dept.of Pharmacy, Affiliated Hospital of Qingdao University,Shandong Qingdao 266003, China; 3.Dept.of Pharmacy, Affiliated Hospital of Taishan Medical University, Shandong Taian 271000, China)

OBJECTIVE：To probe into the pharmaceutical care for patients with breast cancer combined with paraneoplastic cerebellar degeneration(PCD)in drug treatment by the clinical pharmacists. METHODS: The clinical pharmacists participated into the whole process of drug treatment of patients with breast cancer combined with PCD and provided pharmaceutical care. RESULTS: The clinical pharmacists discussed the entry point of pharmaceutical care for patients with breast cancer combined with PCD, analyzed the drug treatment difference of patients with two chemotherapy under the intervention and provided rational individualized treatment recommendations for the clinicians. CONCLUSIONS: The characteristics of pharmaceutical care for patients with PCD are different from general tumor patients, therefore, the immune-enhancing drugs should be prohibited. Besides, the clinical pharmacists should provide education of drug-use and follow up visit for patients. The clinical pharmacists bring their specialty into full play and reflect their own value.

Paraneoplastic neurological syndrome; Paraneoplastic cerebellar degeneration; Breast cancer; Pharmaceutical care

R97

A

1672-2124(2016)10-1428-04

2016-07-15)

*药师。研究方向：临床药学。E-mail：wx8754@126.com

#通信作者：主任药师。研究方向：药事管理和临床药学。E-mail：ztyc2008@sina.com

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2016.10.046