维生素D的生物学特点及其与儿童咳嗽变异性哮喘的相关性

屈菊梅，庞随军，李元霞

维生素D的生物学特点及其与儿童咳嗽变异性哮喘的相关性

屈菊梅，庞随军，李元霞

维生素D是人体不可缺少的维生素，具有多种生物学功能。其传统生理作用是维持细胞、组织的正常生长发育，调节体内钙的平衡，缺乏会导致人体钙的吸收及利用障碍，严重时可导致儿童佝偻病、骨软化症的发生。随着人们对维生素D作用的进一步研究，发现维生素D除了调节钙代谢外，还可通过作用于先天性免疫和适应性免疫进而影响免疫系统，具有免疫调节作用。通过对免疫系统的调节，维生素D对儿童咳嗽变异性哮喘的治疗具有一定作用。

维生素D；生物学特点；咳嗽变异性哮喘；免疫调节

儿童咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）是一种由呼吸道慢性炎症引起的特殊哮喘，其咳嗽症状最长可持续超过1个月（包含反复发作），冬春的清晨和夜间的发作频率最高。该病的影响因素多样化，季节改变、刺激性气体的吸入以及上呼吸道感染等均可成为其原因。随着城市工业化、气候改变以及人类饮食结构变化，我国小儿CVA的发病率呈逐年上升趋势，成为我国儿童慢性咳嗽的首要病因［1］。流行病学研究发现，支气管哮喘等多种肺部疾病与体内维生素D水平缺失有关［2］，主要原因为维生素D与环境危险因素等共同作用导致免疫系统失衡以及维生素D影响胚胎肺发育等［3-5］。作者就维生素D缺乏与儿童咳嗽变异性哮喘之间的相关性作一综述。

1　婴幼儿维生素D缺乏的原因

维生素D缺乏在人群中较为常见，儿童是维生素D缺乏的主要人群；而婴幼儿由于生长发育快，缺少户外活动，更容易出现维生素D缺乏［6］。婴幼儿体内的维生素D水平取决于出生时体内具备的维生素D水平、母乳和配方奶或饮食的摄入、阳光照射以及维生素D的补充。母亲体内维生素D的不足、食物中维生素D含量低、消化系统疾病导致维生素D吸收利用的下降都可造成维生素D的缺乏。人体维生素D主要来源于紫外线B对皮肤的照射［7］，日照地区纬度、时间长短、季节、皮肤颜色深浅、暴露皮肤面积、紫外线被空气污染和云层遮挡程度、体质指数均会影响日照效果；加上婴幼儿户外活动少，缺乏阳光照射，使皮肤合成维生素D减少。而对皮肤有意遮挡是人为减少日照的常见原因。有确凿证据显示，人体对维生素D的敏感性不同，敏感性的高低与个体遗传背景相关；维生素D受体（vitamin D receptor，VDR）突变使一些人易患维生素D依赖性佝偻病；血循环中维生素D水平与VDR基因单核苷酸多态性有关，单核苷酸多态性可以增加维生素D缺乏时发生疾病的危险［8］。

2　维生素D的作用机制

维生素D是一种类固醇样激素类物质，更是人体不可缺少的一种维生素，具有多种生物学功能。但人体不能自身合成维生素D，主要通过紫外线对皮肤的照射和饮食得到。维生素D在人体内没有生物活性，它需在人体的肝脏、肾脏经2次羟化后转化成具有生物活性的1，25-二羟维生素D3［1，25-dihydroxy cholecalciferol，1，25（OH）2D3］后方能发挥生物效应。其生物学效应通过细胞内特异性的VDR介导，它是一种核受体超家族成员，广泛分布于呼吸道、小肠、骨骼、胰腺组织中。1，25-（OH）2D3与核内VDR结合后诱导VDR与视黄醇X受体形成异质二聚体，异质二聚体进入细胞核内与维生素D反应元件结合，通过调节DNA转录而发挥生物学功能［9］。研究证明，一些肾外组织细胞也具有将25（OH）D3羟化成1，25-（OH）2D3的能力，如活化的T淋巴细胞和B淋巴细胞存在VDR，1，25-（OH）2D3具有调节这些细胞组织分化等功能［10］。

3　维生素D在免疫系统中的作用

研究认为，人体存在一条依赖维生素D的抗感染途径，维生素D可通过作用于多种免疫细胞和细胞因子来调控先天性免疫和适应性免疫应答反应［11］。

3.1维生素D在先天性免疫中的作用 天然免疫系统在维生素D通过活化多核细胞、单核细胞和巨噬细胞Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）之后被激活。TLRs活化引起上述细胞表达抗菌多肽和活性氧，进而杀灭微生物。1，25-（OH）2D3能够抑制原核细胞增殖而间接促进单核细胞增殖，促进单核细胞向具有吞噬作用的巨噬细胞转变，刺激巨噬细胞产生免疫抑制剂前列腺素E2，下调粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的表达，进而抑制巨噬细胞，使其对炎症细胞因子和趋化因子的分泌减少［12］。当病原体侵入时，单核细胞-巨噬细胞表面的识别模式TLRs对其识别，诱导VDR和25（OH）D-1α羟化酶在单核细胞-巨噬细胞中表达，25（OH）D-1α羟化酶催化25（OH）D3转化成有活性的1，25-（OH）2D3与VDR结合组成1，25-（OH）2D3-VDR复合物而刺激抗菌肽的产生［13］。抗菌肽是先天性免疫系统中的重要组成部分，是中性粒细胞和单核细胞的趋化因子，能够促进吞噬细胞杀灭微生物的能力，且其主要受1，25-（OH）2D3的调节。1，25-（OH）2D3在支气管上皮细胞中证实可作用于抗菌肽基因的启动子促进抗菌肽的产生［14］。White［15］认为，1，25-（OH）2D3是固有性免疫应答的调节者，直接调节抗微生物肽基因表达，促进抗菌肽和β-防御素2的表达，从而增强单核细胞-巨噬细胞杀灭病原微生物的功能。

3.2维生素D在适应性免疫中的作用 维生素D对适应性免疫的作用主要表现在对调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）和效应性 T细胞的调节。Treg通过抑制免疫应答，使炎症反应和组织损伤减轻。研究表明，1，25-（OH）2D3会影响活化T细胞的分化，减少白介素（interleukin，IL）-2和干扰素-γ的分泌，抑制辅助性T细胞1（helper T cell 1，Th1）反应；能增加IL-4、IL-5和IL-10分泌，促进Th2反应；维生素D通过影响效应T细胞的表型，促进T细胞由Th1向Th2转化［16-17］，通过下调干扰素-γ和IL-17的表达，抑制Th1和Th17的功能。还有研究认为，维生素D在不影响其细胞活性和抑制其表型的情况下能够直接促进Treg的生长和IL-10的分泌，促使Treg向CD4 Treg分化，促进了其特异性表型基因叉头框蛋白3的表达，从而增加其他免疫因子的分泌［18］。

4　CVA的发病机制及与维生素D之间的关系

CVA与典型哮喘（classic asthma，CA）的发病机制大致相同，具有嗜酸性粒细胞增加、气道黏膜水肿及分泌物增加等相似的病理生理改变，几乎所有的患者都表现为呼吸道的慢性炎症、气道高反应性以及呼吸道的重塑等，但CVA与哮喘的临床表现却相差很大，CVA的咳嗽症状具有季节性，没有明显的喘息症状，这可能与CVA患者的喘息阈值升高有关。CVA的喘息阈值较CA升高，而呼吸道反应性低于CA，CVA患者的气道收缩轻微，所以表现为持续咳嗽而无喘鸣。1，25-（OH）2D3是维生素D在体内经羟化后形成的活性形式，其与VDR结合发挥生物学效应。研究表明，维生素D与哮喘存在相关性［19］。维生素D通过对免疫系统的调节在CVA中起作用。CD4+T淋巴细胞亚群在CVA中发挥作用，哮喘患者体内可能同时存在Th1与Th2、Th17与Treg比例失调。维生素D在哮喘中的作用是通过作用于T淋巴细胞产生的。哮喘患儿如果体内维生素D不足，将严重影响肺功能中的1秒钟用力呼气量、残气量、IgE水平及外周血嗜酸性粒细胞。有研究明确了 VDR基因为哮喘的易感基因，1，25-（OH）2D3通过作用于VDR产生调节支气管哮喘的调节效应［20］。

5　维生素D与CVA治疗的相关性

目前，国内对CVA的治疗主要采用糖皮质激素、β2受体激动剂、抗白三烯类药物、抗胆碱能药物、缓释茶碱，其中以糖皮质激素、β2受体激动剂物化吸入为主要治疗；长期大量使用激素治疗后，随着体内激素总量的增加，维生素D水平出现降低，使激素敏感性降低。适量补充维生素D能够有效促进外周血单核细胞受体的激活，增强其免疫抑制作用，改善哮喘患儿对激素治疗的敏感性。同时，补充维生素D能够提高机体的免疫力，减轻气道炎症，改善肺功能，减少患儿咳嗽发作的次数及严重程度，使患儿临床症状得到明显缓解。

综上所述，维生素D通过调控先天性免疫和适应性免疫而影响机体的免疫系统，在CVA的预防、控制及治疗方面起着重要的作用。由于维生素D在儿童CVA临床疗效的研究涉及其病情的轻重、治疗时间的长短和干预人数等，研究结果仍存在争议。因此，需要进一步规范维生素D的治疗剂量、起始干预的时间和干预时间的长短，在此同时需要进一步扩大样本量去探讨和研究维生素D对CVA的干预效果。

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Biological characteristics of vitam in D and its association w ith childhood cough variant asthm a

QU Jumei，PANG Suijun，LIYuanxia
（Department of Paediatrics，Yan’an University Affiliated Hospital，Yan’an Shanxi 716000，China）

Vitamin D is an essential vitamin in human body，with a variety of biological functions.Its traditional function is tomaintain the normal growth and development of cells and tissues，regulate the balance of calcium in body.The lack of vitamin D can lead to the body can not absorb and use calcium，severe cases can lead to rickets in children and osteomalacia occurred.With the further study on the role of vitamin D，people find that，except the role of regulating the balance of calcium，vitamin D can affect the immune system by acting on innate and adaptive immunity，with the role of immune regulation.It has a certain effect on children cough variant asthma by regulating the immune system.

Vitamin D；Biological characteristics；Cough variant asthma（CVA）；Immunomodulatory

R725.6

A

2095-3097（2016）05-0305-03

10.3969/j.issn.2095-3097.2016.05.015

延安大学附属医院科研项目基金（2012YDFY-J301）

716000陕西延安，延安大学附属医院儿科（屈菊梅，庞随军，李元霞）

（2016-04-26 本文编辑:冯 博）