1例急性心肌梗死合并小肠间质瘤患者的药物治疗方案调整

张新茹，王冬雪，陈亚丹，付秀娟（吉林大学第二医院药品管理部，吉林 长春 130041）

·临床药师园地·

1例急性心肌梗死合并小肠间质瘤患者的药物治疗方案调整

张新茹，王冬雪，陈亚丹，付秀娟
（吉林大学第二医院药品管理部，吉林 长春 130041）

1例60岁男性患者，因急性ST段抬高型心肌梗死入院。患者因小肠恶性间质瘤病史7年，口服伊马替尼进行治疗。伊马替尼经细胞色素P450酶系代谢，可竞争性抑制CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19等活性，同时还是转运蛋白P-gp的底物和抑制剂，与多种急性心肌梗死常用治疗药物存在相互作用。临床药师建议将与伊马替尼存在相互作用的阿托伐他汀和依那普利分别替换为瑞舒伐他汀和雷米普利，并将氯吡格雷替换为替格瑞洛，同时对患者进行药学监护和用药指导。经对症治疗，患者病情好转出院。

急性心肌梗死；伊马替尼；治疗方案；药物相互作用；临床药师

小肠间质瘤是原发于小肠的胃肠道间质瘤，是一种罕见的胃肠软组织肉瘤。近年来，随着对间质瘤分子发病机制的研究进展，分子靶向药物成为治疗间质瘤的主要方法之一。目前，治疗间质瘤的分子靶向药物主要有伊马替尼和舒尼替尼等酪氨酸激酶抑制剂。伊马替尼为苯胺嘧啶的衍生物，是一种特异性的酪氨酸激酶抑制剂。2001年5月被FDA批准用于治疗慢性粒细胞白血病，2002年2月被FDA批准用于治疗胃肠道间质瘤［1］。伊马替尼同时是细胞色素P450酶和转运蛋白的底物和抑制剂，与多种药物之间存在相互作用。笔者通过对1例急性心肌梗死合并小肠间质瘤患者的药物治疗方案调整，探讨临床药师在规避潜在药物相互作用以确保患者用药安全中的作用。

1 病例概况

患者，男性，60岁，于2个月前活动后出现心前区疼痛，呈压榨样，无明显放散，伴胸闷，气短，持续数分钟，休息后可自行缓解。此后患者上述症状反复发作，且多于活动后加重，未系统诊治。7 h前患者无明显诱因再次出现上述症状，性质部位同前，程度较前加重，持续不缓解，于2015年12月20日02：45就诊于我院急诊科，给予药物治疗后未见明显好转，为求进一步诊治转入心血管内科，以“缺血性心脏病”收入院。患者既往有高血压病病史10余年，收缩压最高可达200 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），未服降压药物，自述平素血压维持在140 ～ 160/90 ～ 100 mm Hg。小肠恶性间质瘤病史7年，曾行手术治疗。4年前发现肝部转移，目前口服富马酸伊马替尼进行治疗。否认糖尿病、胃炎、胃溃疡及青光眼病史。否认肝炎、结核等传染病及其接触史，否认食物及药物过敏史。

入院查体：BP 140/90 mm Hg，双肺呼吸音清，未闻及干、湿啰音，无胸膜摩擦音。心前区无隆起，未见心前区异常搏动。心尖搏动位于左侧第五肋间锁骨中线内0.5 cm，无抬举性心尖搏动，未触及震颤。叩诊心相对浊音界正常，心率85次·min-1，节律规整，心音尚可，A2＞ P2，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音及额外心音，未闻及心包摩擦音。双下肢无水肿。急诊心电图：窦性心律，不正常心电图，Ⅱ、Ⅲ、aVF可见Q波，ST段抬高0.05 mv，可见q波。急检心肌损伤标志物：肌钙蛋白T 0.34 ng·mL-1，肌钙蛋白Ⅰ4.7 ng·mL-1，肌红蛋白＞ 900 ng·mL-1。入院诊断：急性心肌梗死、泵功能Ⅰ级；高血压病3级（极高危险组）；小肠间质瘤。

2 主要治疗经过

患者入院后给予阿托伐他汀钙片调血脂、稳定动脉粥样硬化斑块，单硝酸异山梨酯缓释片、美托洛尔缓释片、依那普利片扩血管、降血压、改善心室重构等治疗。患者入院后行急诊冠状动脉造影及支架植入术，术前给予负荷剂量抗血小板药物阿司匹林肠溶片300 mg和氯吡格雷片300 mg口服，术后继续服用阿司匹林肠溶片（100 mg，qd）和氯吡格雷片（75 mg，qd）双联抗血小板治疗。术中造影显示：冠脉呈均势型，左主干未见明显狭窄；前降支近中段约30%狭窄，远端血流TIMI Ⅲ级。回旋支中段约50%狭窄，远端血流TIMI Ⅲ级，右冠中段闭塞，远端血流TIMI 0级；对右冠中段病变行支架植入术，植入药物洗脱支架（DES）一枚。术后加用依诺肝素钠注射剂（6000 AxaIU，q 12 h）抗凝治疗7 d。患者入院第2天，临床医师就患者所服伊马替尼与目前使用的心血管系统药物之间的相互作用请临床药师会诊。临床药师建议将氯吡格雷片更换为替格瑞洛片，依那普利片更换为雷米普利片，阿托伐他汀钙片更换为瑞舒伐他汀钙片。药物治疗方案调整后，患者一般状况良好，无胸痛、胸闷、气短、心悸等症状，HR 72次·min-1，BP 125/80 mm Hg，未见出血现象，未监测到相关药品不良反应，患者于2015年12月25日出院。

3 药物治疗方案调整和依据

3.1伊马替尼的药动学相互作用

伊马替尼与其他药物间的药动学相互作用主要是细胞色素P450酶系（CYP450）介导的代谢性相互作用。伊马替尼主要经肝脏代谢，其主要的代谢酶为CYP3A4，CYP1A2、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19等为次要的代谢酶，对其代谢也有一定影响［2］。CYP3A4诱导剂（如地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平和苯巴比妥等）可增加其代谢，明显降低伊马替尼的血药浓度。相反，CYP3A4抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、红霉素和克拉霉素等）可使其代谢减弱，明显增加其血药浓度。伊马替尼除了是细胞色素P450的底物外，还可竞争性抑制CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19等的活性，可使CYP3A4的作用底物（如环孢素和匹莫齐特等）和其他需CYP3A4参与代谢的药物的血浆浓度升高。还可增加CYP2C9底物（如华法林）、CYP2D6和CYP3A4/5底物的血浆浓度［1，3］。其次，伊马替尼还是转运蛋白P糖蛋白（P-gp）的底物和抑制剂［3］，因此也可与其他药物在吸收、分布和排泄过程中产生相互作用。

3.2伊马替尼与急性心肌梗死常用治疗药物间的相互作用

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是由于冠状动脉粥样硬化斑块破裂，引起血栓性阻塞从而造成心肌坏死。AMI急性期应尽快行再灌注治疗，挽救濒死的心肌，以防止梗塞扩大。此外，在患者出院后应给予长期药物治疗，对改善预后、防止心血管事件的再次发生也尤为重要。指南中推荐长期使用的药物主要包括抗血小板药、β受体阻滞剂、HMGCoA还原酶抑制剂（他汀类药物）和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）等［2］。这些药物中较多为CYP3A4、2D6、2C19或转运蛋白P-gp的底物或抑制剂，与伊马替尼存在相互作用。伊马替尼可抑制CYP3A4和CYP2C19，使无活性的氯吡格雷血药浓度升高而其活性代谢产物的血药浓度降低，使辛伐他汀、阿托伐他汀、依那普利血药浓度升高；可抑制CYP2D6，使美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛、卡托普利等血药浓度升高；抑制P-gp，使赖诺普利血药浓度升高。另外，卡维地洛、辛伐他汀、阿托伐他汀、卡托普利、依那普利、赖诺普利等还可抑制P-gp，使伊马替尼血药浓度升高［4］。

3.3药物治疗方案的调整

支架术后的血栓并发症是导致术后死亡的主要因素，而血小板的黏附、聚集以及所引发的纤维蛋白原的沉积是支架内血栓形成的主要病理生理基础。指南推荐冠状动脉植入DES，术后应口服阿司匹林和P2Y12受体抑制剂进行双联抗血小板治疗至少12个月［3］。P2Y12受体抑制剂主要有氯吡格雷、替格瑞洛和普拉格雷，其中普拉格雷本院暂无此药品品种。氯吡格雷为前体药物，需经细胞色素P450酶代谢形成活性代谢物后发挥作用。伊马替尼可使氯吡格雷活性代谢产物的血药浓度降低，从而减弱氯吡格雷的抗血小板作用。替格瑞洛主要经CYP3A4代谢，少部分由CYP3A5代谢，可无需活化直接作用于P2Y12受体。虽然目前尚无文献报道伊马替尼和替格瑞洛间的相互作用，因伊马替尼抑制CYP3A4，可能会升高替格瑞洛的血药浓度。可见，伊马替尼与氯吡格雷和替格瑞洛间均存在相互作用。临床药师考虑氯吡格雷除受伊马替尼影响外，还受多种基因多态性的影响［5］，患者使用氯吡格雷一旦发生支架内血栓会有致命风险，且难于预防，而使用替格瑞洛所致的出血风险，可通过密切观察、定期复查加以预防。因此，与临床医师进行商榷将氯吡格雷片（75 mg，qd）更换为替格瑞洛片（90 mg，bid）。

β受体阻滞剂有利于缩小患者心肌梗死面积，减少复发性心肌缺血、再梗死、心室颤动及其他恶性心律失常，无禁忌证的AMI患者应长期应用［3］。常用的β受体阻滞剂中除阿替洛尔外，均与伊马替尼存在药物相互作用。阿替洛尔为水溶性药物，生物利用度较低，目前在临床应用较少。有研究［6］表明，伊马替尼400 mg剂量每天2次的用法对CYP2D6诱导的美托洛尔代谢的抑制作用很弱，美托洛尔的Cmax和AUC大约增加23%，伊马替尼与美托洛尔合用可不必调整剂量。因此，临床药师建议继续服用美托洛尔缓释片。

他汀类药物除调脂作用外，还具有抗炎、改善内皮功能、抑制血小板聚集的多效性，因此对于无禁忌证的AMI患者建议应尽早开始他汀类药物治疗［3］。常用的他汀类药物中，普伐他汀极少经细胞色素P450代谢，瑞舒伐他汀钙片是细胞色素P450代谢的弱底物，只有约10%经肝药酶代谢。目前，尚未发现普伐他汀和瑞舒伐他汀与伊马替尼间存在药物相互作用。但普伐他汀的降脂作用较瑞舒伐他汀弱［7］，且在稳定和逆转动脉粥样硬化斑块方面也弱于瑞舒伐他汀［8］。因此，建议患者服用瑞舒伐他汀钙片（10 mg，qd）。

ACEI类药物控制血压的同时可通过延缓心肌重构、减轻心室过度扩张而减少慢性心力衰竭的发生，降低死亡率。对于无禁忌证的AMI患者建议应给予ACEI长期治疗［3］。常用的ACEI类药物中，尚无研究证实雷米普利与伊马替尼存在相互作用。因此，临床药师建议将依那普利更换为雷米普利（5 mg，qd）。

4 用药教育

患者出院时，临床药师对患者进行了详细的用药指导，叮嘱其密切关注药物的不良反应，尤其应特别关注皮肤、黏膜出血、眼结膜出血、咳血、黑便、血尿等出血现象，一旦发生应及时与医生联系。另外，伊马替尼还可与一些天然药物存在相互作用，有研究［9］报道合用人参3个月后出现了伊马替尼所致肝中毒。提示患者避免滥用中药，包括中成药。常用退热药品对乙酰氨基酚可使伊马替尼的代谢增加，告知患者应避免使用含有对乙酰氨基酚的非处方药和处方药［3］。

5 讨论

药物相互作用是引起药品不良反应（ADR）的主要原因之一。不良药物相互作用常会增加ADR发生的频率或强度，或引起罕见的ADR，还可造成疗效的降低或消失，长期用药造成的影响更加明显。与ADR不同，药物相互作用通常是可以避免和控制的，应引起医务工作者的高度重视。在本病例中，患者同时罹患小肠间质瘤、急性心肌梗死、高血压等疾病，需长期服用伊马替尼、抗血小板药、β受体阻滞剂、他汀类药物和ACEI类药物。因此，笔者重点关注了这些药物间的相互作用。虽然上述药物间的相互作用有的是体外或体内实验的结果，临床意义尚不完全明确。但这些药物患者均需长期使用，会使药物间的相互作用更加突显。笔者充分检索相关资料，尽可能规避了潜在的药物相互作用，与临床医生一起商讨，为患者制定出个体化的治疗方案。对于无法规避的相互作用，临床药师进行了密切监测并指导患者自我监护，以确保患者的用药安全。

［1］ 杨隽，王椿.伊马替尼——酪氨酸激酶抑制剂［J］.世界临床药物，2004，25（2）：112-115.

［2］ 中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.2015急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南［J］.中华心血管病杂志，2015，43（5）：380-393.

［3］ 彭珍珍，姜松，方平飞，等.表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的药动学相互作用研究进展［J］.中南药学，2011，9（3）：212-217.

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［5］ 彭文星，徐晓宇，石秀锦，等.PCI术后患者CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗关联性研究［J］.中国药物应用与监测，2015，12（6）：334-338.

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［8］ 李玉霞，江珊.瑞舒伐他汀的研究进展［J］.心血管病学进展，2010，31（4）：585-588.

［9］ Bilgi N， Bell K， Ananthakrishnan AN， et al. Imatinib and Panax ginseng: a potential interaction resuting in liver toxicity［J］. Ann Pharmacother， 2010， 44（5）: 926-928.

Adjustment of therapeutic regimen for an acute myocardial infarction patient with small intestinal stromal tumor

ZHANG Xin-ru， WANG Dong-xue， CHEN Ya-dan， FU Xiu-juan
（Department of Pharmacy， the Second Hospital of Jilin University，Changchun 130041， China）

A 60-year-old male patient with acute ST-segment elevation myocardial infarction was admitted to hospital. This patient received imatinib orally because of small intestinal stromal tumor for 7 years. Imatinib is metabolized by the cytochrome P450 and transport protein P-glycoprotein， and imatinib can inhibit the activity of CYP3A4， CYP2D6， CYP2C9，CYP2C19 and P-glycoprotein. So imatinib has the potential interaction with many drugs used for the treatment of acute myocardial infarction. Pharmacists suggested replacing atorvastatin to rosuvastatin， enalapril to ramipril， and clopidogrel to ticagrelor for avoiding potential drug interaction， respectively. At the same time， pharmacists provided pharmaceutical care and medication guide to the patient. After symptomatic treatment， the patient was discharged with a better health condition.

Acute myocardial infarction； Imatinib； Therapeutic regimen； Drug interactions； Clinical pharmacist

R969.4

A

1672 - 8157（2016）04 - 0221 - 03

付秀娟，女，主任药师，主要从事药事管理及临床药学工作。E-mail：fxj462003@163.com

张新茹，女，主管药师，主要从事临床药学工作。E-mail：zhangxinru0130@163.com

2016-03-02

2016-06-06）