甲巯咪唑致重度粒细胞缺乏1例

陶娌娜，曲晓宇，张四喜，宋燕青（吉林大学第一医院药学部，吉林 长春 130021）

甲巯咪唑致重度粒细胞缺乏1例

陶娌娜，曲晓宇，张四喜，宋燕青
（吉林大学第一医院药学部，吉林 长春 130021）

1例21岁女性患者，2年前诊断为甲状腺功能亢进症，规律服用甲巯咪唑30 mg·d-1治疗。1年前因发热停用甲巯咪唑，改用丙硫氧嘧啶治疗，因效果不佳，近3周重新应用甲巯咪唑30 mg·d-1治疗。2 d前出现发热、咳嗽等症状，查血常规白细胞明显减少伴中性粒细胞缺乏，最低至白细胞0.3×109·L-1，中性粒细胞0.04×109·L-1，伴高热，诊断为“粒细胞缺乏症”。遂停用甲巯咪唑，并给予“重组人粒细胞刺激因子、鲨肝醇、利可君”升高白细胞，同时积极给予抗感染等治疗。治疗9 d后，患者白细胞及中性粒细胞逐渐升至正常范围，病情稳定。

甲巯咪唑；甲状腺功能亢进；粒细胞缺乏症；药品不良反应

1 临床资料

患者，女性，21岁，汉族，因“发热、咳嗽2 d，查血常规白细胞明显减少伴中性粒细胞缺乏”于2014 年12月2日入院。既往甲状腺功能亢进症2年，规律口服甲巯咪唑（赛治，30 mg·d-1，德国默克公司，批号178781）治疗1年后因发热改服丙硫氧嘧啶，因治疗效果不佳，本次发病3周前重新服用甲巯咪唑30 mg·d-1。否认食物、药物过敏史。查体，患者一般状态差，心悸、高热，体温最高达40.6 ℃，食欲差。血常规：WBC 0.3×109·L-1，N 0.04×109·L-1。甲状腺功能检查：促甲状腺素（TSH）0.005 μIU·mL-1，游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）8.09 pmol·L-1，游离甲状腺素（FT4）53.46 pmol·L-1，抗甲状腺球蛋白抗体（A-TG）263.9 IU·mL-1。降钙素原（PCT）22.26 ng·mL-1，超敏C反应蛋白198.00 mg·L-1。肺部CT：双肺纹理增强，初步诊断为粒细胞缺乏症、上呼吸道感染、甲状腺功能亢进，给予低碘饮食、升白细胞、抗感染、抗甲状腺危象、对症支持治疗。立即停用甲巯咪唑，给予重组人粒细胞刺激因子注射液300 μg，qd，皮下注射。鲨肝醇片40 mg，tid；利可君片20 mg，tid。给予注射用美罗培南1 g，q 8 h，ivgtt，伏立康唑片0.2 g，bid。12月4日，患者心悸略好转，仍发热，体温最高达38.9 ℃，复查血常规：WBC 0.45×109·L-1，N 0.02×109·L-1。12月6日，患者心悸明显好转，仍发热，体温最高达38.8 ℃。血常规：WBC 1.68×109·L-1，N 0.04×109·L-1。血培养阴性。骨穿结果示：骨髓取材满意，有核细胞增生活跃；粒细胞系：占8%，其中嗜酸细胞占6%，各阶段粒细胞明显减少，形态无明显改变；红细胞系：比例正常，占22.5%，形态：有核红细胞、成熟红细胞无明显形态异常；淋巴细胞比例增多，占65.5%，形态正常；全片找到巨核细胞46个，血小板成堆易见；骨髓小粒造血面积减少，未见异常细胞；血片分类100个细胞均为淋巴细胞，成熟红细胞形态正常，血小板成堆易见。为尽快控制感染，治疗上加用注射用盐酸万古霉素1 g，q 12 h，ivgtt。12月8日，患者略感心悸，仍发热，体温最高达38.2 ℃，扁桃体明显红肿，表面覆盖黄色分泌物，复查血常规：WBC 1.99×109·L-1，N 0.04×109·L-1。治疗上加用奥硝唑氯化钠注射液抗厌氧菌。12月10日，患者无心悸，体温正常，血常规：WBC 6.75×109·L-1，N 2.63×109·L-1，停用美罗培南，加用哌拉西林他唑巴坦4.5 g，q 8 h，ivgtt。12 月12日，患者一般状态可，体温正常，血常规：WBC 7.17×109·L-1，N 2.62×109·L-1，病情稳定出院。

2 讨论

2.1关联性评价

对本案例中甲巯咪唑片和粒细胞缺乏症的相关性进行评价：1）本例患者服用甲巯咪唑片30 mg·d-13周后出现发热、咳嗽症状，血常规提示白细胞明显减少伴中性粒细胞缺乏，用药与不良反应发生存在合理的时间先后关系；2）粒细胞缺乏症是甲巯咪唑说明书中已知的发生率为0.3% ～ 0.6%的不良反应，属不常见的不良反应；3）患者2年前诊断为甲状腺功能亢进，应用甲巯咪唑治疗，1年前因发热停用甲巯咪唑，此次粒细胞缺乏症为患者3周前再次应用甲巯咪唑后出现的，但因1年前的血常规数据无法获得，不能确定1年前患者是否确诊为粒细胞缺乏症；4）停用甲巯咪唑并积极给予升白细胞及抗感染治疗后，粒细胞缺乏症得以纠正；5）患者未服用其他药物，粒细胞缺乏症无法通过并用药物及疾病进展解释。根据《药品不良反应报告和监测管理办法》中药品与不良反应相关性的评定标准，关联性评价结果为“很可能”。采用评价和确定药物和ADR相关性及紧密程度的Naranjo评分［1］，该病例评分为7分，同样表明二者很可能相关。综上，考虑本案例出现的重度粒细胞缺乏症为甲巯咪唑所致。

2.2机制

甲状腺功能亢进是临床上常见的内分泌疾病，可选择药物、手术、131I治疗，首选抗甲状腺药物（antithyriod drugs，ATD）治疗。目前抗甲状腺药物包括咪唑类和硫脲类。甲巯咪唑是治疗甲亢的一线用药，通过阻断甲状腺素的合成而起作用［2］。近年来，甲巯咪唑不良反应报道增多，除引起多关节炎综合征［3］、抗中性粒细胞胞质抗体相关性小血管炎［4］、胞浆抗体相关性血管炎伴肾损害［5］各1例外，其他报道均为粒细胞减少或缺乏，其中粒细胞缺乏致死亡2例［6-7］。

粒细胞缺乏症是甲巯咪唑不常见但最严重的副作用，若不及时处理，会发生严重感染甚至败血症，严重威胁患者生命。粒细胞缺乏症是指外周血中中性粒细胞＜ 0.5×109·L-1，典型表现为咽部症状和发热，多见于老年人，通常发生在服用ATD的2周至2个月［8］。有学者研究了长达30多年间ATD药物引起的粒细胞缺乏症患者，共计754例，证实粒细胞缺乏症通常发生在应用ATD治疗的最初几个月，70%患者发生在用药的2个月内，85%患者发生在用药3个月内；粒细胞缺乏起病急骤，超过一半的患者在起病前2周粒细胞计数是正常的，1例患者发病前1天粒细胞计数正常，提示不能过度依赖血常规监测［9］。

甲巯咪唑所致粒细胞缺乏症的发生概率与用药剂量有关，有研究［10］报道，甲巯咪唑日剂量为15 mg时，粒细胞缺乏症的发生率为0.31%，而当剂量增加至20 mg及以上时，粒细胞缺乏症的发生率增加10倍，达4.1%。

甲巯咪唑致粒细胞减少的机制尚不明确，目前认为与药物直接的细胞毒作用和免疫反应有关［11］。有研究认为甲巯咪唑致粒细胞减少与粒细胞集落刺激因子（G-CSF）及其受体（粒细胞集落刺激因子受体，G-CSFR）可能相关。许雪娟等［12］研究发现，甲巯咪唑治疗后粒细胞减少者中性粒细胞表面G-CSFR的表达率下降，且二者之间存在明显的正相关。

2.3临床建议和应对措施

对于应用抗甲状腺药物的患者，药师在发药交待时应明确提示患者尤其是用药的最初2周或2个月，应高度警惕粒细胞缺乏的发生，除定期复查血常规外，应密切监测有无出现咽痛、发热等症状，一旦出现上述症状立即检查血常规，如诊断为粒细胞缺乏症，立即停用抗甲状腺药物，应用粒细胞集落刺激因子并给予抗感染治疗等。中性粒细胞缺乏症患者的感染常发生于呼吸道、消化道及黏膜软组织，多为革兰阳性菌、革兰阴性杆菌及霉菌。在细菌培养和药敏结果回报前可给予“广谱、高效、足量”的抗菌药物，病原菌和药敏结果明确后可有针对性选择抗感染药物，同时可给予抗真菌药物预防真菌感染。不建议既往应用ATD治疗导致粒细胞缺乏的患者再次应用同一药物。

［1］ 刘敏，李忠东.实例探讨药物引起SJS或TEN的评分办法—Naranjo评分与ALDEN评分比较［J］.中国药物应用与监测，2014，11（4）：247-249.

［2］ 高洪伟.抗甲状腺药物在甲状腺疾病中的疗效和安全性评价［J］.药品评价，2015，12（9）：35-39.

［3］ 安艳华，王旭东，曹秋梅.甲巯咪唑致多关节炎综合征1例［J］.临床药物治疗杂志，2014，12（6）：60-62.

［4］ 石雅丽，朱立勤.甲巯咪唑引发抗中性粒细胞胞质抗体相关性小血管炎的案例分析［J］.中国临床药理学杂志，2016，32（8）：742-745.

［5］ 余莹，杨波.甲巯咪唑诱发抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎伴肾损害1例［J］.西北药学杂志，2016，31（2）：218-219.

［6］ 曹凯，张荣葵，王淑娟.甲巯咪唑致粒细胞缺乏死亡一例［J］.药学服务与研究，2014，14（3）：175，179，217.

［7］ 魏天龙，李璐璐，陈凡，等.甲巯咪唑致粒细胞缺乏死亡1例［J］.中南药学，2016，14（4）：443-444.

［8］ 孙莉.赛治致重度粒细胞缺乏1例［J］.中国医学工程，2013，21 （6）：192.

［9］ Nakamura H， Miyauchi A， Miyawaki N， et al. Analysis of 754 cases of antithyroid drug-induced agranulocytosis over 30 years in Japan［J］. J Clin Endocrinol Metab， 2013， 98（12）: 4776-4783.

［10］ Tsuboi K， Ueshiba H， Shimojo M， et al. The relation of initial methimazole dose to the incidence of methimazole-induced agranulocytosis in patients with Graves' disease［J］. Endocr J，2007， 54（1）: 39-43.

［11］ Sun MT， Tsai CH， Shih KC. Antithyroid drug-induced agranulocytosis［J］. J Chin Med Assoc， 2009， 72（8）: 438-441.

［12］ 许雪娟，栾晓军，陈劲松，等.甲巯咪唑致粒细胞减少患者G-CSF及受体的变化［J］.中国现代药物应用，2013，7（21）：6-7.

One case of severe agranulocytosis induced by methimazole

TAO Li-na， QU Xiao-yu， ZHANG Si-xi， SONG Yan-qing
（Department of Pharmacy， the First Hospital of Jilin University， Changchun，130021， China）

One 21-year-old female patient with a history of hyperthyroidism for 2 years had received methimazole therapy （10 mg thrice daily） for 1 year. One year ago， she stopped methimazole because of fever， and switched to therapy with propylthiouracil. Due to poor treatment effect， she reapplied methimazole therapy （10 mg thrice daily） 3 weeks ago. The patient had a fever and cough 2 days before hospitalization. Blood routine examination showed leucopenia with neutropenia. White blood cell count was 0.3 × 109·L-1， and the absolute neutrophil count was 0.04 × 109·L-1. She had a fever， and was diagnosed with neutropenia. Methimazole was stopped. Recombinant human granulocyte colony-stimulating factor， batyl alcohol and leucogen were provided to elevate white blood cell， and antibiotics were also given. White blood cell count recovered to normal range on the 9thday. The symptoms also resolved.

Methimazole； Hyperthyroidism； Agranulocytosis； Adverse drug reaction

R969.3

B

1672 - 8157（2016）04 - 0258 - 03

宋燕青，女，主管药师，主要从事医院药学工作。E-mail：yanqingyjk@163.com

陶娌娜，女，主管药师，主要从事临床药学工作。E-mail：taolina1982@163.com

2016-03-14

2016-05-30）