1例肺癌患者顺铂胸腔灌注化疗引起急性肾功能损伤的病例分析

杨 磊，王林海，林意菊，赵启邹，聂彩霞，邹治木，尹思敏（.云南省大理市第一人民医院药学部，云南 大理67000；.湖北医药学院附属人民医院药学部，湖北 十堰 44000）

·案例分析·

1例肺癌患者顺铂胸腔灌注化疗引起急性肾功能损伤的病例分析

杨 磊1，王林海2，林意菊1，赵启邹1，聂彩霞1，邹治木1，尹思敏1
（1.云南省大理市第一人民医院药学部，云南 大理671000；2.湖北医药学院附属人民医院药学部，湖北 十堰 442000）

1例60岁女性肺癌患者，因肺癌心包腔转移入院治疗，既往有高血压、糖尿病史。入院时和进行胸腔灌注化疗前两次肾功能检查结果均提示正常，在进行胸腔灌注化疗3次（顺铂注射液90 mg + 重组人血管内皮抑制素注射液30 mg）结束后的第2天和第5天复查肾功能结果均提示急性肾功能损伤。临床药师从患者的身体状况、原患疾病、药品不良反应、药物作用机制等方面分析引起急性肾功能损伤的原因，考虑顺铂引起的可能性较大，建议医生立即停用顺铂，给予患者补液（约3000 mL·d-1）治疗3 d，肾衰宁片（6片，tid）和金水宝胶囊（6粒，tid）辅助治疗12 d，治疗期间嘱患者多饮水以促进化疗药物的排出。经对症治疗，患者出院1周后来院复查肾功能结果提示各项指标均恢复到正常。

顺铂；胸腔灌注化疗；急性肾功能损伤；临床药师；药品不良反应

1 临床资料

患者，女性，60岁，于2015年4月因“乏力、颈部僵硬1个月余”于当地医院神经内科就诊，期间患者感胸闷、气促，完善胸部增强CT检查，CT检查结果为：左肺上叶占位性病变，心包腔少量积液，左侧胸腔少量积液。结合临床症状考虑肺癌并心包转移，遂入肿瘤科治疗。2015年5月4日行心包腔穿刺并留置引流管，术中引流出血性心包积液，给予间断心包腔积液引流，于2015年5月19日开始口服吉非替尼分子靶向治疗，并给予肺部肿瘤调强放疗。目前患者偶有咳嗽，无咳痰，无明显心悸、胸闷等不适，为进一步治疗收入院。该患者既往有“高血压、糖尿病”病史，最高血压170/100 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），自行口服硝苯地平缓释片20 mg，qd，血压控制尚可，平日血压＜ 130/80 mm Hg。间断服用盐酸二甲双胍片0.5 g，tid，血糖控制不佳，空腹血糖：7.9 ～ 11.7 mmol·L-1，餐后2小时血糖：12.4 ～ 14.8 mmol·L-1。否认冠心病等病史，否认肝炎结核等传染病史，否认手术外伤史，否认食物药物过敏史。

该患者于2015年6月1日入院接受治疗时检查血常规、肝肾功能均未见明显异常，其中尿素氮3.52 mmol·L-1，血清肌酐46.1 μmol·L-1，肾小球滤过率103 mL·min-1，血β2-微球蛋白1.75 mg·L-1。心脏彩超检查结果示：左房扩大，升主动脉窦部增宽，心包腔少量积液。2015年6月1日开始行病变区放疗，并自备吉非替尼片（250 mg·d-1）行分子靶向治疗。入院后予以提高免疫、营养神经、抗肿瘤、降糖、降压对症治疗。2015年6月16日复查胸部CT示：左肺上叶肿块较前缩小，心包少量积液，双侧胸腔积液，肝左叶囊肿首先考虑。2015年7月3日复查血常规、肝肾功均未见明显异常，其中肾功能示：尿素氮3.02 mmol·L-1，血清肌酐53.2 μmol·L-1，肾小球滤过率112 mL·min-1，血β2-微球蛋白1.78 mg·L-1。分别于2015年7月8日、2015年7月16日、2015年7月24日行胸腔灌注化疗3次，具体化疗方案为：重组人血管内皮抑制素注射液30 mg + 顺铂注射液90 mg（DDP，江苏豪森药业股份有限公司，规格为30 mg : 6 mL，批号150301），灌注化疗过程顺利，予以止吐、补液等对症治疗。病程中多次复查血常规、电解质提示不同程度的白细胞减低及低钾血症，予以升白细胞及口服补钾等治疗后恢复正常水平。2015年7月25日复查肾功能：尿素氮12.47 mmol·L-1，肌酐126.6 μmol·L-1，肾小球滤过率48 mL·min-1，血β2-微球蛋白3.67 mg·L-1。予以补液和金水宝胶囊护肾治疗后，2015年7月28日复查肾功能：尿素氮8.61 mmol·L-1，肌酐127.2 μmol·L-1，肾小球滤过率44 mL·min-1，血β2-微球蛋白4.56 mg·L-1。经肾病内科会诊后考虑急性肾功能损伤，予以护肾药物肾衰宁片（6片，tid）和金水宝胶囊（6粒，tid）对症治疗。复查胸腔彩超提示左侧胸水基本吸收，于2015年7月30日拔除胸腔引流管，予以办理出院，出院时患者未诉特殊不适，嘱其1周后回院复查。2015年8月9日患者复查肾功能结果示：尿素氮4.92 mmol·L-1，血清肌酐78.21 μmol·L-1，肾小球滤过率104.3 mL·min-1，血β2-微球蛋白1.80 mg·L-1。其它各项指标无明显异常。

2 讨论

2.1ADR发生特点与关联性评价

本例ADR的发生与药物使用具有密切的时间相关性，急性肾功能损伤发生在顺铂胸腔灌注化疗后，用药及ADR的发生时间顺序合理。此外，不良反应造成的损伤为急性损伤，持续时间短，且出现不良反应不是原发疾病肿瘤加重、演变的结果，同时已排除原患疾病高血压、糖尿病等其他混杂因素的影响。查阅国内外相关文献研究，目前关于铂类药物应用于胸腔、腹腔等腔内局域化疗时是否会放大其肾毒性，引起急性肾功能损害尚缺乏相关临床报道。根据ADR关联性评价标准［1］进行判定，该ADR评价结果为“很可能”。

2.2ADR影响因素分析

2.2.1疾病因素 患者为老年女性，既往有高血压、糖尿病病史，平日血压控制尚可，血压＜ 130/80 mm Hg。血糖控制不佳，空腹血糖7.9 ～ 11.7 mmol·L-1，餐后2小时血糖12.4 ～ 14.8 mmol·L-1。老年患者伴随着年龄增长肾功能逐渐减退，该例患者有高血压和糖尿病病史，但生理性退变及疾病原因导致的靶器官损伤是一个慢性过程，其肾脏病变呈慢性进行性损害。该患者入院时查肾功能正常，且前几次住院也并未出现肾功能异常，本次住院进行3次胸腔灌注化疗后复查肾功能出现异常，结合肾病科会诊意见考虑为急性肾损伤，以上因素均予以排除。

2.2.2药物因素 胸膜腔内灌注化疗药物是治疗恶性胸腔积液（MPE）较为常用的方法。患者胸腔灌注化疗药物为：顺铂注射液90 mg + 重组人血管内皮抑制素注射液30 mg。其中DDP的肾毒性为其主要毒副作用之一，表现为肾小管上皮细胞急性坏死、变性，间质水肿，肾小管扩张，严重时引起肾功能衰竭。肾损害的发生率和程度与DDP的剂量呈正相关，即肾毒性为DDP的剂量限制性毒性［2］。尽管采取水化疗法等防护措施，临床发生率仍高达1/3左右［3］。长期以来，临床上将血清肌酐、肌酐清除率和尿素氮作为肾毒性的监测指标。但DDP肾毒性尤其是早期肾损伤，尿微量白蛋白（m-Alb）和微球蛋白（β2-MG）为更敏感、更特异的检测指标［4］。本例患者两次复查肾功能结果均提示患者血清肌酐、尿素氮、肾小球滤过率和血β2-微球蛋白指标异常，主要考虑药物因素导致的急性肾功能损伤。

2.3ADR发生机制

铂类引发肾脏毒副作用的具体机制仍不清楚，目前有两种主要观点：一是认为铂类可引起肾血管收缩，使其血液量及肾小球滤过率下降；二是认为其在肾组织内聚集引起近端肾小管上皮细胞缺血性坏死［5］。另有遗传学观点认为铂类引发肾脏毒副作用可能还与基因多态性有关［6-7］。其中关于顺铂胸腔灌注化疗引起毒副作用的研究较少，有研究表明顺铂（80 mg·m-2）经胸腔灌注进入体内后，血浆中总铂的代谢呈开放二室模型，胸腔灌注后血浆中的峰浓度仅有经静脉输注相同剂量时的六分之一。不良反应方面比较，顺铂胸腔灌注化疗消化道反应和骨髓抑制的不良反应较静脉给药显著降低，但肝、肾毒性相似［8］。结合该患者具体情况分析，患者为老年人，每周1次，连续进行3次胸腔灌注化疗，易出现顺铂在体内蓄积，进而导致患者出现急性肾功能损伤。综合上述各因素分析，本次住院期间患者出现的肾功能损伤考虑为顺铂所致肾毒性反应，急性肾脏损伤早期及时予以患者对症治疗可逆转。

2.4ADR防治措施

2.4.1补液治疗 目前临床上关于顺铂肾毒性的主要防护措施是水化利尿，建议在DDP给药结束前后2 h，尿量 ＞ 300 mL·h-1，给药后3 d内尿量＞ 100 mL·h-1，有可能将DDP的肾毒性控制在较轻微和易于恢复的程度［4］。

2.4.2 护肾药物的研究与应用 由于肾脏有储备力和代偿力，故肾功能轻度或早期受损时，血肌酐、尿素氮通常无变化，而当其高于正常时，说明有效肾单位的60% ～ 70%已受损害［3］。然而，由于顺铂的化疗效果与其剂量呈正相关，而且顺铂的早期轻度肾损害存在一定的可逆性，所以在运用这些指标指导化疗时需要做综合考虑。氨磷汀是一种广谱的细胞保护剂，由美国FDA批准作为晚期卵巢癌患者顺铂化疗的肾脏保护剂，然而氨磷汀在卵巢癌以外的其他肿瘤的使用是有限的［9］。针对顺铂引起肾毒性的不同作用机制，可以采取不同的措施，例如针对顺铂在肾脏中转运的OCT2抑制剂西咪替丁［10］、针对氧化应激过程的抗氧化剂卡维地洛［11］、针对凋亡途径的西司他丁［12］、针对炎症反应过程的罗格列酮［13］，此外维生素 C、E的补充可改善顺铂诱导的急性肾衰竭［14］，α-硫辛酸通过抗氧化和抗细胞凋亡机制对顺铂诱导的肾毒性发挥保护作用［15］等。除上述研究报道外，大量研究［16］表明，灯盏细辛、保元排毒丸、灵芝多糖、黄芪等联合治疗也可减轻顺铂的肾毒性。

目前，关于顺铂肾毒性的防治措施不胜枚举，但这些防护措施的研究成果有很多仅限于体外细胞或动物实验模型，且多数具有一定局限性，其对临床患者能否产生满意的疗效仍是未知的。顺铂导致的肾损伤机制涉及炎症介质、氧化应激、坏死及凋亡、自噬等多种途径，目前仍不清楚各种途径如何整合最终导致肾损伤［17］。另外由于一些相同的途径也参与顺铂的抗肿瘤细胞作用，而大多数研究注重肾毒性的防治，其研究中使用的药物是否影响顺铂的抗肿瘤活性还有待进一步研究。

2.4.3本例ADR具体防治措施 本次胸腔灌注化疗期间予以患者及时补液，本例患者胸腔灌注化疗期间予以3日充分的水化利尿，补液量约为每日3000 mL，24 h尿量为1500 ～ 2000 mL。患者仍出现肾损伤，但肾损害为轻度，存在一定的可逆性。加用中成药护肾治疗，选用药物为肾衰宁片（6片，tid）和金水宝胶囊（6粒，tid），肾衰宁片具有益气健脾，活血化瘀，通腑泄浊的功效，常用于多种原因引起的慢性肾功能不全。金水宝胶囊具有补益肺肾、秘精益气功效，可用于慢性肾功能不全者辅助治疗。鉴于中成药起效较慢，该患者需要按疗程服用。治疗中用来治疗顺铂引起的急性肾损伤中成药的疗效尚待大样本的临床研究予以验证。此外，做好患者用药教育，鼓励患者多饮水，促进化疗药物排泄，规律服药，定期来院复查肾功能。

本病例提示临床，顺铂进行腔内灌注化疗时，仍有导致急性肾功能损伤的风险，应引起重视。建议临床使用顺铂进行腔内局域化疗时采取肾毒性的预防措施。作为临床药师，我们应积极配合临床医师密切注意患者使用顺铂进行腔内灌注化疗时的肝肾功能指标变化情况，当上述指标异常时应及时判断不良反应的发生是否与其相关，并为临床医生提供可靠的意见，以降低患者的用药风险［18］。

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One case of acute renal injury caused by pleural infusion of cisplatin chemotherapy in lung cancer patient

YANG Lei1， WANG Lin-hai2， LIN Yi-ju1， ZHAO Qi-zou1， NIE Cai-xia1， ZOU Zhi-mu1， YIN Si-min1
（1. Department of Pharmacy， the First People's Hospital of Dali， Dali 671000， China； 2. Department of Pharmacy， Renmin Hospital， Hubei University of Medicine，Shiyan 442000， China）

A 60-year-old female lung cancer patient with pericardial cavity metastasis was admitted to hospital. The patient had a history of high blood pressure and diabetes. The indicators of renal function were normal at the first day of admission and before cisplatin pleural infusion chemotherapy. The patient was treated with pleural infusion chemotherapy for 3 times （cisplatin 90 mg + recombinant human endostatin injection 30 mg）， the results of renal function showed acute renal injury on the second day and the fifth day after cisplatin pleural infusion chemotherapy. Clinical pharmacists analyzed the possible reasons of acute renal injury from the patient's physical condition， original disease， adverse drug reaction， and mechanism of drug action. Clinical pharmacists considered that the reason was more likely due to the cisplatin， and suggested stopping cisplatin immediately. Rehydration therapy （about 3000 mL·d-1） was given to the patient for 3 days， Shenshuaining tablets （6 tablets， tid） and Jinshuibao capsules （6 capsules， tid）for adjuvant treatment were given to the patient for 12 days. Clinical pharmacists told the patient to drink more water for promoting drug elimination. After symptomatic treatment， the results showed that the renal function restored to normal a week after discharged from hospital.

Cisplatin； Pleural infusion chemotherapy； Acute renal injury； Clinical pharmacist； Adverse drug reaction

R969.3

B

1672 - 8157（2016）04 - 0255 - 04

尹思敏，女，主管药师，主要从事临床药学工作。E-mail：DLysmysm@126.com

杨磊，女，主管药师，主要从事肿瘤科临床药学工作。E-mail：yanglei851005@163.com

2016-01-08

2016-03-28）