microRNA对血管内皮细胞作用的研究进展

刘 伟，安冬青



·综述与进展·

microRNA对血管内皮细胞作用的研究进展

刘 伟，安冬青

越来越多的研究发现microRNA(miRNA)与心血管疾病的发生、发展密切相关，miRNA 通过多种途径参与心血管疾病的各个阶段。 miRNA通过对内皮细胞结构及功能、黏附分子、细胞迁移增殖及细胞凋亡等不同形式的调控，参与动脉粥样硬化的发病过程，为以后冠心病以及心血管疾病的防治提供了新的思路，可能成为一种新的心血管疾病诊断及靶向治疗的生物学标记物。本文从内皮细胞损伤角度综述miRNA对其的调控作用。

动脉粥样硬化；MicroRNAs；内皮细胞；黏附分子

冠心病指冠状动脉粥样硬化斑块形成，使血管腔阻塞，导致心肌缺血、缺氧而引起的心脏病。临床上以胸闷、心痛、心悸、气短等表现为主，属于中医胸痹心痛范畴[1]。冠心病的基本问题是心肌缺血缺氧，其发病始于血管内皮的损伤。预防冠心病的首要问题是保护血管内皮。近年来，随着生命科学的不断发展和对基因研究的深入探索，大量研究表明：miRNA与心血管疾病的发生、发展密切相关[2-4]。microRNA(miRNA)可通过调节内皮细胞结构及功能，抑制炎症反应及内皮细胞增殖、迁移、凋亡等参与动脉粥样硬化，预防冠心病[5]。

1 miRNA及其作用机制

miRNA是一类长度为19个～25个核苷酸非编码调控型RNA，广泛存在于动植物、病毒以及单细胞生物体中。miRNA不参与编码，但在基因转录及转录后起到调控细胞增殖、分化、凋亡等作用[6-7]。通过降解 mRNA 或抑制蛋白质翻译而调控基因的表达。

2 miRNA与血管内皮细胞

内皮细胞是动脉内膜的重要组成部分，其损伤是动脉粥样硬化(AS)的始动因素，同时可通过迁移、增殖形成新的血管，参与损伤血管的修复。本文从内皮细胞损伤角度综述miRNA对其调控作用。

2.1 miRNA对内皮细胞结构、功能完整性的调节 内皮细胞结构及功能障碍可增加了内皮层的通透性，细胞因子、黏附分子的表达，减少内皮层的再生，促进动脉粥样硬化斑块的形成，加速冠状动脉粥样硬化的进程。因此，保护内皮细胞完整性在抗动脉粥样硬化中至关重要[8]。Loyer等[9]研究表明：miRNA-92a在氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)存在时，更容易在低血流剪切力的血管内皮细胞高表达，从而激活内皮细胞，加剧ox-LDL对内皮细胞的损伤。下调miRNA-92a可抑制内皮细胞的损伤。Wang等[10]发现敲除mir-126基因的小鼠无法形成完整的血管网络，出现广泛性出血甚至死亡，在大多数动物实验中，敲除mir-126均会导致在胚胎期或出生后短时间内死亡[10-11]。同样，miR-29在保护内皮细胞结构完整性中发挥着重要作用[12]。

2.2 miRNA对内皮细胞黏附分子表达的调节 黏附分子是激活炎症的重要因子，贯穿于动脉粥样硬化全过程。目前研究发现：多种miRNA参与炎性反应，而减缓炎性反应可有效预防AS的发生与发展[13]。miR-126在内皮细胞中高度表达，它能调节内皮细胞的很多生物学功能，Harris等[14]研究发现过表达miR-126可抑制黏附分子表达，还可减少白细胞与内皮细胞的相互作用，从而抑制炎症反应[15]。Wang等[16]发现，miR-195可减少炎症因子释放，下调其表达可加速动脉粥样硬化斑块形成。miR-155 、miR-146通过炎症前因子NF-κB的信号传导通路抑制内皮细胞炎症反应及动脉粥样硬化斑块形成[17-18]。miR-181a抑制ox-LDL 触发的炎性反应[8]。此外，参与内皮细胞炎性反应的miRNA还有：miR-21、miR-31、miR-221、miR-222、miR-152等。

2.3 miRNA对血管平滑肌细胞增殖，迁移及血管新生能力的调节 血管平滑肌细胞(SMC)的增殖与迁移是动脉粥样硬化的重要病理过程。在miRNA与SMC的研究中，无论是活体还是体外敲除miR-221、miR-222

的小鼠，SMC增殖能力均减弱，而外源性miR-221转染入体外培养的SMC中可显著提高其迁移与增生[19-20]。刘大全等[21]用miRNA的反义寡核苷酸序列封闭血miRNA的功能后，用四甲基氮唑蓝微量酶反应比色法(MTT)进行筛查，分析血管内皮细胞增殖活性。随后封闭或过表达miR-141后，人脐静脉血管内皮细胞(HUVEcs)增殖活性都会受到影响，研究证实：过表达miR-141可明显增强HUVEcs细胞迁移、增殖能力，促进血管新生。此外，过表达miR-210也可促进血管再生[22]。Zhou等[23]发现， miR-27通过调控MAPK及VEGFR2两条信号通路双向促进或抑制血管再生。

2.4 miRNA对内皮细胞衰老的调节 内皮细胞衰老是内皮功能损伤的主要原因，而内皮结构及功能损伤可加速内皮细胞衰老，二者相互作用相互影响，均可加速AS。 Weber等[24]发现miR-21通过激活一氧化氮含量来减少内皮细胞凋亡，当内皮细胞暴露于单向剪切力时，其表达量骤增，影响新生血管内膜形成。而miRNA-217和miR-34a在年长者的内皮细胞中表达量增加，通过作用于靶基因SirT1加速内皮细胞衰老[25]。此外，Qin 等[26]研究发现，miR-let-7c可通过抑制靶基因Bcl-xl的表达，参与内皮细胞凋亡活动从而加速动脉粥样硬化进程。

3 miRNA研究的前景与展望

miRNAs的研究使我们从基因调控方面更好地认识血管内皮损伤的发生与发展，它极有可能作为未来基因疗法的重要切入点，是潜在的强有效的治疗工具。miRNA的研究在心脏病领域已取得了很大的进展，但是由于检测miRNA的芯片存在的差异性，使其对于冠心病的预防和治疗作用还只停留在实验室阶段[27-29]，怎样将实验室研究密切过渡到临床，真正为冠心病病人带来福音，还有很长一段路要走。

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(本文编辑郭怀印)

新疆维吾尔自治区重点实验室开放课题(No.2015KL016)

新疆医科大学中医学院(乌鲁木齐830000)

安冬青，E-mail：326468701@ qq.com

R329

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2016.19.015

1672-1349(2016)19-2256-03

2016-04-09)

引用信息：刘伟，安冬青.microRNA对血管内皮细胞作用的研究进展[J].中西医结合心脑血管病杂志，2016，14(19)：2256-2258.