重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗心源性脑栓塞疗效观察

傅懋林，肖雪玲，戴为正，叶迎安，阮志芳，王双虎，何文钦

中国人民解放军第一八O医院(福建泉州 362000)，E-mail：22903263@qq.com



重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗心源性脑栓塞疗效观察

傅懋林，肖雪玲，戴为正，叶迎安，阮志芳，王双虎，何文钦

中国人民解放军第一八O医院(福建泉州 362000)，E-mail：22903263@qq.com

摘要：目的探讨重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗心源性脑栓塞的有效性及安全性。方法回顾性分析2012年10月—2015年2月我院收治的心源性脑栓塞病人，其中26例采用重组组织型纤溶酶原激活剂( rt-PA)静脉溶栓治疗，35例采用非溶栓的保守治疗。结果两组病人入院前后美国国立卫生院神经功能缺损(NIHSS)评分、格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分改善、症状性颅内出血发生率、死亡率等方面无统计学意义(P>0.05)，但存活病人中溶栓组mRS评分为(1.7±1.1)分，非溶栓组为(3.4±2.1)分，两组对比差异具有统计学意义(P<0.05)。结论 rt-PA静脉溶栓虽然对于改善心源性脑栓塞病人近期临床症状方面没有明显优于非溶栓组，但却能够明显改善病人90 d后的远期临床预后，且并未增加病人症状性颅内出血发生率等严重并发症的发生，也未增加此类病人的死亡率。

关键词：心源性脑栓塞；重组组织型纤溶酶原激活剂；静脉溶栓；远期预后

缺血性卒中占急性脑卒中的80%～85%，而其中心源性脑栓塞(cardiogenic cerebral embolism，CCE)占缺血性卒中的20%左右。心源性脑栓塞指的是来自心脏的附壁血栓脱落流入脑动脉造成血管阻塞，致使责任动脉供血区域脑组织缺血性坏死，造成局灶性神经功能缺损。因其起病急骤，常堵塞大脑中动脉、基底动脉、颈内动脉末端等颅内大血管，起病时症状重、评分高、病情恶化快，血管再通率低，并且治疗后症状性颅内出血(symptomatic intracraninal hemorrhage，SICH)发生率高，常导致严重的神经功能缺损，死亡率及重度致残率高[1]。重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)静脉溶栓治疗是目前急诊唯一公认有效的治疗，而且在时间窗内给予rt-PA静脉溶栓治疗是唯一被证实可以有效改善急性缺血性脑卒中病人生活质量、减少远期残疾率的治疗手段。

本研究回顾性分析我院2012年10月—2015年2月，采用t-PA静脉溶栓治疗心源性脑栓塞病人的临床资料。

1资料与方法

1.1临床资料所有病人均符合心源性脑栓塞诊断标准：①急性起病；②经头颅CT或MRI证实为急性脑梗死；③既往病史及心电图、心脏彩色多普勒超声(彩超)证实合并有心房颤动、心脏瓣膜病、感染性心内膜炎、风湿性心脏病、心肌梗死、心脏黏液瘤、扩张性心肌病、先天性心脏病等；④DSA、MRA、CTA、经颅多普勒(transcranial Doppler，TCD)或头颈部血管彩超检查，排除具有颅内外动脉粥样硬化的证据或系统性动脉粥样硬化的证据。其中溶栓组26例，男15例，女11例，年龄48岁～85岁(61.2岁±14.5岁)。均排除溶栓禁忌症后于时间窗内(发病4.5 h内)给予rt-PA(0.9 mg/kg，最大剂量为90 mg)进行静脉溶栓治疗，溶栓24 h后启动抗血小板等治疗。对照组(非溶栓组)35例，男18例，女17例，年龄37岁～82岁(57.1岁±18.5岁)，入院后给予抗血小板聚集等治疗。所有病人于发病2周后给予华法林片抗凝治疗，定期监测INR，调整华法林用量。两组病人性别、年龄、高血压病、糖尿病、吸烟史、治疗前美国国立卫生院神经功能缺损评分(NIHSS评分)等一般资料比较无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法

1.2.1非溶栓组入院后即启动治疗，①抗血小板聚集：阿司匹林肠溶片0.1 g或氯吡格雷薄衣片75 mg，口服或胃管注入，1次/日；②他汀治疗：阿托伐他汀钙薄衣片，40 mg，口服，1次/晚，一周后减量为20 mg，1次/晚；③清除氧自由基：依达拉奉注射液；④改善脑循环、营养神经、护胃等处理；⑤视病情选用甘露醇等脱水药物。

1.2.2溶栓组溶栓药物采用德国勃林格殷格翰医药公司生产的rt-PA(商品名爱通立)。在时间窗内给药，rt-PA给药剂量按照0.9 mg/kg计算，最大剂量为90 mg，其中总量的10%在1 min内静脉推注给药，其余的90%接微注泵静脉泵入，时间持续1 h。静脉药注射完毕后，联合应用清除氧自由基、改善脑循环、营养神经、护胃、脱水等药物。待溶栓24 h后复查头颅CT或MRI检查，排除出血后启动抗血小板、他汀等治疗，治疗方法同非溶栓组。

1.3并发症管理术后24 h、1周复查头颅CT或MRI，观察脑梗死后水肿情况及颅内出血等并发症情况，若出现中线结构移位、脑干受压等情况，在家属知情同意后可转脑外科行去骨瓣减压术。若出现颅内出血、上消化道出血等表现，给予对症治疗，并酌情停用抗血小板、他汀等药物。

1.4疗效评估采用NIHSS评分、格拉斯哥昏迷量表(Glasgow coma score，GCS)、改良Rankin评分量表(mRS)等指标效评估。记录对比病人入院及出院时NIHSS评分、GCS评分，观察相关治疗的疗效，并采用mRS评分评估发病后3个月的预后转归情况，除死亡病人外所有病例随访3个月以上。

1.5统计学处理采用SPSS20.0软件进行分析，组间均数比较采用成组t检验，率的比较采用卡方检验。以P<0.05为有统计学意义。

2结果

2.1两组病人疗效对比溶栓组入院时基线NIHSS评分为(19.8±8.2)分，出院时NIHSS评分为(8.2±8.4)分，变化值为(11.6±9.6)分；非溶栓组入院时基线NIHSS评分为(20.2±6.7)分，出院时NIHSS评分为(12.3±10.9)分，变化值为(7.8±7.4)分。两组入出院时NIHSS评分变化无统计学意义(P>0.05)。

溶栓组入院时基线GCS评分为(9.8±4.1)分，出院时GCS评分为(13.0±3.8)分，变化值为(5.3±2.5)分；非溶栓组入院时基线GCS评分为(9.7±5.7)分，出院时GCS评分为(12.3±3.2)分，变化值为(3.8±3.2)分。两组入出院时GCS评分变化无统计学意义(P>0.05)。

2.2两组病人安全性对比溶栓组中出现症状性颅内出血发生率病人为4例(15.4%)，非溶栓组为4例(11.4%)，两组病人症状性颅内出血的发生率无统计学意义(P>0.05)。随访溶栓组中死亡病人4例(15.4%)，非溶栓组为6例(17.1%)，两组病人的死亡率无统计学意义(P>0.05)。

2.3两组存活病人临床预后溶栓组3个月后mRS评分为(1.7±1.1)分，非溶栓组为(3.4±2.1)分，两组对比差异具有统计学意义(P<0.05)。存活病人中溶栓组3个月后临床预后明显优于非溶栓组。

3讨论

脑血管病已经成为危害人类健康及生命的第一大疾病，心源性脑栓塞起病凶险，常发生于较年轻的病人[2]，具有高致残率、高死亡率等特点，即便是及时得到系统治疗后，血管再通率低、出血转化风险大等因素仍限制着该病的治疗效果。研究表明心源性脑栓塞约占缺血性卒中的20%左右，但近年来随着长时程和有创性心电监测的应用，陆续有学者发现其实部分隐源性卒中应归因于心源性脑栓塞[3-4]。在2014年第八届北京五洲国际心血管病会议上王拥军教授亦指出，实际上隐源性卒中病人中的大多数还是心源性卒中，心源性卒中应该占所有卒中的1/3多。

脑血管堵塞后相对应区域的脑组织缺血、缺氧，继而出现一系统的电生理及生物学变化，最终导致不可逆的神经功能损害。越来越多的临床试验证实，在尽快开通闭塞血管，抢救缺血半暗带，可减轻甚至逆转脑梗死病人神经功能缺失的发生。Nam等[5]指出脑栓塞时由于栓子突然堵塞脑血管，缺血脑组织不能及时形成有效的侧支循环，闭塞血管的再通显得尤为重要。重组组织型纤溶酶原激活剂是一种蛋白酶，为单链分子的一种糖蛋白，由重组DNA技术生产，可直接激活纤溶酶原转化为纤溶酶，当静脉给药时，在循环系统中表现为相对非活性状态，一旦与纤维蛋白结合后，即被激活，诱导纤溶酶原转化为纤溶酶，导致纤维蛋白降解，血块溶解。2008年发表的ECASS-Ⅲ研究表明入组的821例发病(3～4.5) h病人中，rt-PA静脉溶栓增加3个月良好预后率(OR1.34%，95 CI 1.02～1.76)[6]，将rt-PA静脉溶栓的时间窗扩大到了4.5 h。rt-PA对血栓的选择性高、半衰期短、无抗原性，是迄今为止唯一被美国FDA批准用于急性脑梗死的溶栓药物[7]，rt-PA静脉溶栓治疗被指南推荐为急性缺血性卒中超早期时间窗内的一线治疗[8-9]。

关于心源性脑栓塞的溶栓治疗长期以来争议较大，rt-PA静脉溶栓再通率低，特别在颅内大血管闭塞病人中仅为10%左右，出血转化率高，约为10.23%，无法达到满意的疗效[10]。Kimura等[11]的研究表明，由于心房颤动形成的栓子体积较大，而为陈旧性，对rt-PA治疗不敏感，因而经溶栓治疗的心房颤动者较无者临床结局差。另一项研究表明，心房颤动是rt-PA溶栓治疗后血管不能再通的一个独立预测因素[12]。另外有学者提出静脉应用溶栓药物尚有造成未脱落的栓子继续脱落的风险[13]。虽然对于心源性脑栓塞病人进行溶栓治疗质疑颇多，但各大临床溶栓试验均未将房颤等因素列为溶栓治疗的排除标准，各项研究均未发现房颤或心源性卒中是rt-PA静脉溶栓治疗后症状颅内出血的独立危险因素[14-22]，且多项研究表明合并房颤病人时间窗内接受rt-PA静脉溶栓可获益[23-25]。

本研究发现两组病人入院前后NIHSS评分、GCS评分改善方面及症状性颅内出血发生率、死亡率等并无统计学意义(P>0.05)，但存活病人中溶栓组mRS评分为(1.7±1.1)分，非溶栓组为(3.4±2.1)分，两组具有统计学意义(P<0.05)。这表明rt-PA静脉溶栓虽然对于改善心源性脑栓塞病人近期临床症状方面没有明显优于非溶栓组，但却能够明显改善病人90 d远期临床预后，且并未增加病人症状性颅内出血发生率等严重并发症的发生，也未增加此类病人的死亡率。

rt-PA静脉溶栓治疗能够有效地改善心源性脑栓塞病人远期临床转归，提高病人生活质量，减轻病人的经济、社会负担。且对比非溶栓保守治疗病人，溶栓治疗并未明显增加并发症及死亡等事件的发生。对于时间窗内就诊的心源性脑栓塞病人，仍应遵循指南，排除禁忌症后积极给予rt-PA静脉溶栓。

参考文献：

[1]闫立荣，孙玉衡.不同剂量重组组织型纤溶酶激活剂静脉溶栓治疗对超早期急性脑梗死预后的影响[J].中国卒中杂志，2008，11：808-813.

[2]Chotmongkol V，Limpawattana P，Chimsuk U.Clinical outcomes of patients with cardiogenic cerebral emboli in Srinagarind Hospital [J].Southeast Asian J Trop Med Public Health，2006，37：1209-1212.

[3]Miller DJ，Khan MA，Schultz LR，et al.Outpatient cardiac telemetry detects a high rate of atrial fibrillation in cryptogenic stroke[J].J Neurol Sci，2013，324(1/2)：57-61.

[4]Cotter PE，Martin PJ，Ring L，et al.Incidence of atrial fibrillation detected by implantable loop recorders in unexplained stroke[J].Neurology，2013，80(17)：1546-1550.

[5]Nam HS， Lee KY， Kim YD， et al.Failure of complete recanalization is associated with poor outcome after cardioembolic stroke[J].Eur J Neurol，2011，18：1171-1178.

[6]Hacke W，Ksate M，Bluhmki E，et al.Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke[J].N Engl J Med，2008，359(13)：1317-1329.

[7]余勇飞，贾复敏，魏衡，等.重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗房颤急性缺血性卒中的临床研究[J].神经损伤与功能重建，2014，9(3)：214-250.

[8]The European Stroke Organisation(ESO) Executive Committee.Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008[J].Cerebrovasc Dis，2008，25(5)：457-507.

[9]重组组织型纤溶酶原激活剂治疗缺血性卒中共识专家组.重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗缺血性卒中中国专家共识(2012版)[J].中华内科杂志，2012，51(12)：1006-1010.

[10]Simth WS，Sung G，Saver J.et al.Mechanical thrombeetomy for acute ischemic stroke：final results of the muti MERCl trial[J].Stroke，2008，39：1205-1212.

[11]Kimura K，Lguchi Y，Shibazaki K，et al.Ⅳ t-PA therapy in acute stroke patients with atrial fibrillation[J].J Neurol Sci，2009，276(1-2)：6-8.

[12]Kimura K，Lguchi Y，Yamashita S，et al.Atrial fibrillation as an independent predictor for no early recanalization after Ⅳ -t-PA in acute ischemic stroke [J].J Neurol Sci，2008，267(1-2)：57-61.

[13]Moorthy N，Kumar S，Kapoor A，et al.Renal artery embolism following thombolytic therapy for prosthetic valve thrombosis[J].Heart Views，2011，12：81.

[14]Intracerebral hemorrhage after intravenous t-PA therapy for ischemic stroke.The NINDS t-PA Stroke Study Group[J].Stroke，1997，28：2109-2118.

[15]Larrue V，von Kummer R，del Zoppo G，et al.Hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke.Potential contributing factors in the European Cooperative Acute Stroke Study[J].Stroke，1997，28：957-960.

[16]Fiorelli M，Bastianello S，von Kummer R，et al.Hemorrhagic transformation within 36 hours of a cerebral infarct：relationships with early clinical deterioration and 3-month outcome in the European Cooperative Acute Stroke Study I(ECASS Ⅰ)cohort[J].Stroke，1999，30：2280-2284.

[17]larrue V，von kummer RR，Müller A，et al.Risk factors for severe hemorrhagic transformation in ischemic stroke patients treated with recombinant tissue plasminogen activator：a secondary analysis of the European-Australasian Acute Stroke Study(ECASS Ⅱ)[J].Stroke，2001，32：438-441.

[18]Molina CA，Montaner J，Abilleira S，et al.Timing of spontanecous recanalization and risk of hemorrhagic transformation in acute cardioembolic stroke[J].Stroke，2001，32：1079-1084.

[19]Lou M，Safdar A，Mehdiratta M，et al.The HAT Score：a simple grading scale for predicting hemorrhage after thrombolysis[J].Neurology，2008，71：1417-1423.

[20]Mazya M，Egido JA，Ford GA，et al.Predicting the risk of symptomatic intracerebral hemorrhage in ischemic stroke treated with intravenous alteplase：safe Implementation of Treatments in Stroke(SITS)symptomatic intracerebral hemorrhage risk score[J].Stroke，2012，43：1524-1531.

[21]Lyden PD.Stroke：Haemorrhage risk after thrombolysis-the SEDAN score[J].Nat Rev Neurol，2012，8：246-247.

[22]Mishra NK，Diener HC，Lyden PD，et al.Influence of age on outcome from thrombolysis in acute stroke：a controlled comparison in patients from the Virtual International Stroke Trials Archive(VISTA)[J].Stroke，2010，41：2840-2848.

[23]Molina CAMontaner J，Abilleira S，et al.Time course of tissue plasminogen activator-induced recanalizatoin in actue cardioembolic stroke：a case-control study[J].Stroke，2001，32：2821-2827.

[24]Hsia AW，Sachdev HS，Tomlinson J，et al.Efficacy of Ⅳ tissue plasminogen activator in actue stroke：does stroke subtype really matter[J].Neurology，2003，61：71-75.

[25]IST-3 collaborative group，Sandercock P，Wardlaw JM，et al.The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6 h of acute ischacmic stroke(the third inerantional stroke trial[IST-3])：a randomized controlled trial[J].Lancet，2012，379：2352-2363.

(本文编辑王雅洁)

(收稿日期：2015-06-11)

中图分类号：R743R255

文献标识码：B

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.07.034

文章编号：1672-1349(2016)07-0772-03