血清网膜素-1相关研究进展

李浩彦，任　明

青海大学附属医院(西宁810000)



血清网膜素-1相关研究进展

李浩彦，任明

青海大学附属医院(西宁810000)

摘要：血清网膜素-1是一种新近发现的细胞因子，由人体脂肪组织中的血管基质细胞特异性分泌表达，参与多种疾病的病理生理过程。研究表明血清网膜素-1水平与动脉硬化、冠心病、高血压病、左室肥厚、糖尿病、糖尿病肾病等疾病发生发展密切相关。

关键词：动脉硬化；冠心病；高血压病；左室肥厚；糖尿病；糖尿病肾病；网膜素-1

1网膜素的生物学特征

2003年美国科学家Yang等[1]通过对人体脂肪组织基因表达序列标签(ESTs)进行测序，得到10437个ESTs ，发现了一种表达于人体网膜脂肪组织的，具有个体特异性的蛋白质，命名为网膜素(Omentin)[2]。网膜素在网膜脂肪组织的血管基质细胞中高度表达，在肠道、心脏中表达较少，在肾脏、肌肉组织中几乎不表达[3]，但目前暂不清楚具体是哪种细胞所分泌。网膜素-1和网膜素-2为其两种主要亚型，均由染色体1q22.23上的两个独立基因所编码的。目前研究较多是存在于血液循环中的血清网膜素-1[4]。近年来陆续研究均表明网膜素-1与2型糖尿病、高血压病、动脉粥状硬化等的发生发展与其密切有关。

2网膜素与血管炎症、动脉硬化、冠心病

冠状动脉粥样硬化性心脏病(CHD)指冠状动脉发生病变引起的心脏供血供氧障碍，最终导致心脏功能损害的疾病。心血管疾病的发生发展与炎症关系密切，动脉硬化及CHD亦都是慢性炎症过程[5-6]。血清网膜素-1通过抑制炎症作用，在动脉硬化及CHD的进程中发挥积极的保护性作用[7]。在动脉硬化过程的初期， 淋巴细胞等对血管内皮细胞及血管壁的浸润，均由黏附分子介导[8]。血清网膜素-1可通过抑制黏附分子的产生及抑制淋巴细胞的黏附抵抗动脉硬化，前者是通过抑制内皮细胞ERK/NF-κB途径实现的[9]，后者则是通过抑制p38 介导的E-选择素活性发挥作用的。除此之外，网膜素-1还可激活内皮细胞磷酸腺苷活化的蛋白激酶(AMPK)，后者可以促进NO合酶的磷酸化，致NO生成增多，NO又可抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-α)诱导的环氧合酶-2(COX-2)表达水平，抑制炎症反应。血清网膜素-1在炎症抵抗方面的积极作用。

Shibata等[10]证实，与健康者相比，在CHD病人中，血清网膜素水平显著降低，提示血清网膜素与CHD的发生发展关系密切。相关进一步研究发现，CHD病人冠脉病变的严重程度与血清网膜素-1水平呈显著负性相关。在对急性冠脉综合征(ACS)、稳定性心绞痛(SAP)及健康人群3组进行网膜素-1水平测定，发现血清中网膜素-1在前两组病人中水平明显低于第三组，且第一组病人中最低，与第二组相比差异具有统计学意义。

另外，在一项针对网膜素-1与成人高心血管危险的研究中显示[11]，血清网膜素-1水平与动脉硬化程度[12]和颈动脉内膜中层厚度密切相关[13]，推测其机制是通过抑制人内皮细胞中TNF介导的内皮功能紊乱来实现的[14]。与非合并动脉硬化组相比，合并组个体的血清网膜素明显降低，且其水平与颈动脉内膜中层厚度呈负性关系[15]。 再者，据前所述，血清网膜素-1具有炎症抵抗作用，在炎症存在状态下，其水平显著降低，抗炎作用减弱，这也加剧炎症因子对血管壁的损害，造成血管功能障碍。

由此可推测，血清网膜素-1水平变化可作为评价动脉硬化、CHD发生发展的新指标，随着对网膜素研究的不断进展，其对于心血管的保护作用必将不断探明，而这些也将为动脉硬化、CHD的诊断与治疗提供新的思路。

3网膜素-1与高血压、左室肥厚

有研究显示，原发性高血压病人与正常人群相比，血清网膜素-1明显降低，且其水平与收缩压、舒张压呈负相关。控制年龄、体质指数等偏相关因素，网膜素-1与收缩压之间依然存在相关。提示血清网膜素-1参与原发性高血压的病理生理过程，但具体机制尚不明了[16]。

有文献报道在周围血管脂肪组织中发现了一种可以激活血管平滑肌细胞的K+通道，使血管舒张的物质，推测该物质是网膜素-1。Yamawaki等[17]通过对大鼠研究发现，网膜素-1可以导致大鼠离体血管舒张，推测其机制为诱导游离血管内皮细胞内NO合成酶第1 117位丝氨酸的磷酸化，从而激活NOS产生N0，促进基础状态以及去甲肾上腺素预收缩后的内皮依赖性血管舒张(EDV)，使血管舒张。在应用NO合成酶抑制剂后，网膜素-1的血管舒张作用可以被抑制。此后有研究证实了这一推测，血清网膜素-1的舒张血管作用正是通过促进NO的产生来实现的。

另外一项针对正常人与糖耐量受损病人血管内皮功能的研究发现，两者的血清网膜素-1水平都与血压水平呈负相关；在糖耐量受损组中还发现网膜素-1与EDV、内皮非依赖性血管舒张(EIV)以及胰岛素的敏感性呈显著正相关[18]。黄瑞等[16]认为网膜素-1对于血管内皮功能的影响是由于胰岛素抵抗所引起，而功能障碍会进一步导致血管舒张功能下降，最终结果为血压水平的升高。在对于高血压主要并发症之一左室肥厚(LVH)的相关研究中发现，血清网膜素-1水平与左室质量指数(LVMI)密切相关。研究表明，网膜素-1对于LVH的影响与血管内皮细胞中细胞黏附分子有关[19]。据前所述，网膜素-1能够抑制内皮细胞黏附分子的水平，从而抑制内皮细胞炎症的发生，调节细胞功能。加之网膜素-1水平降低时血管内皮细胞NO产生减少，两者共同影响心肌重构的病理生理学过程，导致心室肌细胞肥大，成纤维细胞形成，最终导致左心室肥厚。

综合上述多项研究，血清网膜素-1与人体血压水平及高血压所致左室肥厚密切相关。

4网膜素-1与糖尿病、糖尿病肾病

胰岛素抵抗(IR)是2型糖尿病发病的关键环节之一。IR的实质是胰岛细胞糖代谢能力降低[20]。研究表明，网膜脂肪组织对IR影响较大，而网膜素是一种高表达于网膜脂肪组织的因子，因此，血清网膜素水平的降低与IR密切相关[21]。 相关研究显示，网膜素-1具有胰岛素增敏作用，其具体机制是通过促进脂肪细胞内的蛋白激酶B(AKT)的磷酸化，从而促进胰岛素介导的葡萄糖转运。在一项针对糖尿病病人的大规模调查发现，其一级亲属中通常存在IR，且血清中网膜素-1较正常水平为低[22]。因此推测2型糖尿病病人血清网膜素-1水平较正常降低。

据Pan等[23]相关研究，在糖耐量受损和糖尿病病人中，血清及网膜脂肪组织中网膜素-1的水平较健康对照者明显下降，从侧面反映了网膜素-1参与IR。这与国内相关研究一致[24]。另外一项针对利拉鲁肽对2型糖尿病者血清网膜素水平影响的研究表明，空腹胰岛素和IR指数是血清网膜素-1的独立预测因子。相似的，李娜等[25]的研究显示2型糖尿病病人经Byetta治疗后血清网膜素水平明显上升；刘云涛等[26]发现伴随着IR程度的加重，网膜素水平会逐渐降低，可通过血清网膜素水平来判断IR的程度。再者，在糖尿病肾病(DN)的研究中发现，血清网膜素-1水平可作为内皮功能障碍的标志性分子[27]。有研究发现，网膜素-1通过促进蛋白激酶B磷酸化及NO生成改善内皮细胞功能[28]。IR可引起内皮功能障碍，后者又可促进前者的发生。两者相互作用，最终导致 DN。

有研究显示，糖尿病病人心血管病的发生率及死亡率较非糖尿病人群明显增加[29]，与其体内存在的低度炎症状态不无相关。因此血清网膜素-1水平下降可能是糖尿病病人心血管系统功能失调原因之一。亦有报道1型糖尿病病人中血清网膜素水平低于正常对照组，但是具体机制有待进一步明确。

5展望

血清网膜素-1因其改善胰岛素抵抗，舒张血管，抗炎，抗动脉硬化等等多种积极作用，值得对其进行更加深入的研究。相信在不久将来，不仅在心血管领域，更在其他多种疾病的发病机制与病理生理过程中，网膜素所发挥的作用必将逐步被探明，从为这些疾病的诊断、治疗提供新的思路。

参考文献：

[1]Yang RZ，Lee MJ， Hu H， et al.Identification of omentin as a novel depot-specific adipokine in human adipose tissue：possible role in modulating insulin action [J].Am J Physiol Endocrinol Metab，2006，290(6)：E1253-1261.

[2]Yang RZ， Xu A， Pray J， et al.Cloning of omentin，a new dipocytokine from omental fat tissue in humans.Diabetes：Amerdiabet Esassoc 1701 Nbeauregard ST，Alex and Ria，VA22311-1717[J].USA，2003S(uppl1)：A1-A674.

[3]Suzuki Y， Shin K，Lonnerdal B，et al. Molecular cloning and functional expression of a human intestinal lactoferrin receptor[J].Biochemistry，2001，40(51)：15771-15779.

[4]Tan BK， Adya R， Farhatullah S， et al.Metformin treatment may increase omentin-1 levels in women with polycysticovary syndrome [J].Diabetes，2010，59(12)：3023-3031.

[5]Libby P，Ridker PM， Hansson GK.Progress and challenges in translating the biology of atherosclerosis [J].Nature， 2011， 473(7347)：317-325.

[6]Raman K， Chong M， Akhtar-Danesh GG， et al.Genetic markers of inflammation and their role in cardiovascular disease[J].Can J Cardiol， 2013，29(1)：67-74.

[7]王佳丽，朱慧娟，曾勇.脂肪因子与冠状动脉粥样硬化关系的研究进展[J].中国心血管杂志，2013，36(9)：7-10.

[8]Meigs JB， Hu FB， Rifai N，et al.Biomarkers of endothelial dysfunction and risk of type 2 diabetes mellitus[J].JAMA， 2004，291(16)：1978-1986.

[9]Zhong X， Li X， Liu F，et al.Omentin inhibits TNF-α-induced expression of adhesion molecules in endothelial cells via ERK/NF-κB pathway[J].Biochem Biophys Res Commun，2012，425(2)：401-406.

[10]Shibata R， Ouchi N.Circulating omentin is associated with coronary artery disease in men[J].Atherosclerosis，2011 ，219(2)：811-814.

[11]Grigorios Panagiotou， Lin M， Brian Na，et al.Circulating irisin，omentin-1，and lipoprotein subparticles in adults at higher cardiovascular risk [J].Metabolism， 2014，63(10)：1265-1271.

[12]Yoo HJ， Hwang SY， Hong HC，et al.Implication of circulating omentin-1 level on the arterial stiffening in type 2 diabetes mellitus[J].Endocrine，2013，44：680-687.

[13]Shibata R， Takahashi R， Kataoka Y， et al.Association of a fat-derived plasma protein omentin with carotid artery intima-media thickness in apparently healthy men[J].Hypertens Res，2011，34：1309-1312.

[14]Yamawaki H， Kuramoto J， Kameshima S， et al.Omentin， a novel adipocytokine inhibits TNF-induced vascular inflammation in human endothelial cells[J].Biochem Biophys Res Commun，2011，408：339-343.

[15]Liu R， Vang X， Bu P.Omentin-1 is associated with carotid atherosclerosis in patients metabolic syndrome[J].Diabetetes Res Clin Pract，2011，93(1)：21-25.

[16]黄瑞，龙莉娟.42例原发性高血压患者血清网膜素-1水平及与血压、胰岛素抵抗的关系[J].重庆医学，2012(13)：1290-1292.

[17]Yamawaki H， Tsubaki N， Mukohda M，et al.Omentin， a novel adipokine，induces vasodilation in rat isolated blood vessels[J].Biochem Biophys Res Commun，2010，393(4)：668-672.

[18]Moreno-Navarrete JM，Ortega F， Castro A， et al.Circulating omentin as a novel biomarker of endothelial dysfunction[J].Obesity， 2011，19(8)：1552-1559.

[19]Kazama K，Usui T， Okada M， et al.Omentin plays an anti-inflammatory role through inhibition of TNF-alpha-induced superoxide production in vascular smooth muscle cells[J].Eur J Pharmacol，2012，686(1-3)：116-123.

[20]贾伟平，项坤三.中国人糖耐量异常与胰岛素抵抗和胰岛素分泌[J].中国糖尿病杂志，2000，8(2)：67-71.

[21]Akbarzadeh S， Ghasemi S， Kalantarhormozi M， et al.Relationship among plasma adipokines， insulin and androgens level as well as biochemical glycemic and lipidemic markers with incidence of PCOS in women with normal BMI [J].Gynecol Endocrinol，2012，28(7)：521-524.

[22]Akbarzadeh S， NabiPour l， Assadi M， et al.The normoglyeemic first-degree relatives of patients with type 2 diabetes mellitus have low circulating omentin-1 and adiponeetin levels [J].Cytokine， 2012，58(2)：295-299.

[23]Pan HY，Lin C，Li Q， et al.Changes of serum omentin-1 levels in normal subjects and in patients with impaired glucose regulation and with newly diagnosed and untreated type 2 diabetes [J].Diabetes Resclin Pract，2010 88(1)：28-33

[24]台晓琳， 李敖.2型糖尿病患者及冠状动脉硬化性心脏病与血清脂联素、网膜素、内脏脂肪素的相关性探索[J].中国实用医药，2015，16(3)：11-55.

[25]李娜，严宗逊，李玲，等.Byetta 对2型糖尿病患者血浆网膜素水平的影响[J].当代医学，2011，17(22)：7-9.

[26]刘云涛，胡斌，简磊， 等.血清网膜素-1与胰岛素抵抗水平的相关性研究[J].中国全科医学，2013，15(33)：3833-3835.

[27]Moreno-Navarrete JM，Ortega F，Castro A，et al.Circulating omentin as a novel biomarker of endothelial dysfunction[J].Obesity(Silver Spring)， 2011， 19(8) ：1552-1559.

[28]Maruyama S，Shibata R，Kikuchi R，et al.Fat-derived factoromentin stimulates endothelial cell function and ischemia-induced revascularization via endothelial nitric oxide synthase-dependent mechanism[J].J Biol Chem，2012，287(1)：408-417.

[29]Mangiapane H.Cardiovascular disease and diabetes[J].Adv Exp Med Biol，2012，771：219-228.

(本文编辑王雅洁)

(收稿日期：2015-06-29)

中图分类号：R541R256

文献标识码：A

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.07.017

文章编号：1672-1349(2016)07-0722-04

通讯作者：任明，E-mail：15297013927@163.com