放射性肺损伤的中西医治疗进展

2016-01-25林贤雷陈朝辉林胜友

浙江中西医结合杂志 2016年12期

林贤雷陈朝辉林胜友

放射性肺损伤的中西医治疗进展

林贤雷1陈朝辉1林胜友2

放射性肺损伤；放射性肺炎；放射性肺纤维化；中西医；临床治疗

放射性肺损伤（radiation-induced lung injury）是胸部肿瘤放疗中最常见的并发症，严重影响肿瘤患者的正常治疗和生活质量，也是主要的放疗剂量限制性因素[1]；临床上一般表现为早期的放射性肺炎和后期的放射性肺纤维化。放射性肺炎一般发生在放疗后几个小时内，但是其临床症状和影像学特征在放疗后数周乃至数月都可能不会出现；放射性肺纤维化是放射性肺损伤进程的最终阶段，是胸部肿瘤放射治疗后最严重的并发症，严重影响患者的呼吸功能，缩短生存时间。本文就近年来中西医治疗放射性肺损伤文献综述如下。

1 发病机制

目前研究认为,放射性肺损伤主要是由肺泡上皮细胞、炎症细胞以及成纤维细胞等的相互作用而形成的[2-4]。肺组织受到放射线的照射，一方面大量免疫细胞募集，分泌炎症因子和生长因子，参与炎症及纤维化过程[5]，形成早期的放射性肺炎。另一方面，肺泡上皮细胞受损凋亡，肌成纤维细胞和纤维母细胞聚集增殖，分泌胶原蛋白、纤连蛋白以及其他基质蛋白[6-7]，形成瘢痕修复，是导致肺组织发生纤维化病理改变的核心过程[8-10]。炎症因子中以TNF-α、IL-1、CRP等尤为重要。生长因子中TGF-β是诱发放射性肺炎的关键因素[11]，其TGF-β/Smad信号通路已被证实是作为放射性肺炎的发生过程中的调控通路[12]。另外，放射诱导的旁观者效应（radiation-induced bystander effect，RIBE）也会使细胞出现诸如细胞死亡、基因突变、染色体不稳定等类似于直接受放射的细胞所出现的反应[13]。

从中医的角度看，放射线束属“热毒燥邪”,热毒直中肺脏，灼伤肺津，致肺气失宣，气阴（津）两虚；随之，热邪炼津成痰，阻滞肺络，肺络不通，痰瘀互结。出现呼吸急促、吞咽困难、胸闷胸痛、干咳少痰、气急难平、甚者呼吸困难等相关症状。其病因为“热毒燥邪”，病机演变过程为热毒壅盛（急性期）-气阴（津）亏虚（迁延不愈期）-痰瘀互结（后期）,瘀、热、痰内结为病理结果。急性期属中医“咳嗽”范畴，迁延期及后期大致类属于中医“肺痿”范畴。

2 治疗

2.1 西医治疗

2.1.1 采用不同的分割计量放射性肺炎的发生率会随着照射面积和照射剂量的增加而增加[14]。三维适形放疗的出现，一定程度上降低了放射性肺炎的发生率。有数据显示，肺平均剂量每增加20Gy，放射性肺炎的发生率就增加20%[14]。根据欧洲癌症治疗研究组织（EORTC）建议，在非小细胞肺癌同步放化疗过程中，肺平均剂量应为20Gy和等剂量曲线所包绕的靶区体积的35%[15-16]。

2.1.2 激素类糖皮质激素为治疗放射性肺炎急性期的常用药物，可抑制由细胞因子介导的炎性反应，在早期能够减轻肺实质细胞的损害和微血管的改变，减轻肺泡内水肿，有效率可达80%[17]。目前临床上常使用的糖皮质激素有：泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、地塞米松、氢化可的松、倍他米松等[18]。常规采用大剂量肾上腺皮质激素，连续使用数周，同时给予抗生素、支气管扩张剂等药物治疗，必要时可给予对症治疗，如吸氧，使患者症状得以控制[19]。但对放射性肺炎无预防作用，且副作用较多，包括停药后轻微的上呼吸道感染、甚至无明显诱因下，出现肺部炎症复发，往往陷入肺炎复发——糖皮质激素控制-再复发-再糖皮质激素控制的循环；随着治疗次数的增加（糖皮质激素长期使用及抗生素的升级），治疗相关的副作用明显增加，易致二重感染，消化性溃疡、免疫抑制、股骨头坏死等严重的糖皮质激素副作用；同时尽管使用糖皮质激素，仍有相当部分患者不能有效控制肺损伤的发展，出现肺纤维化，生活质量下降、生存期缩短，故不宜长期使用。

2.1.3 活性氧清除剂阿米福汀（Amifostine，WR2721，氨基丙氨乙基硫代磷酸酯）是目前最有前景的放射性肺炎的预防药物，临床应用广泛。有研究表明，阿米福汀可以降低TGF-β和TNF-α在肺组织接受放疗后的表达量，减缓肺组织的纤维化，并且不影响正常细胞的凋亡[20]。Komaki等[21]研究结果显示，阿米福汀可以使肺癌放疗过程中严重的放射性食管炎和放射性肺炎的发生率降低19%和16%。而后Antonadou等[22]也做了类似研究，在他们的研究结果中，阿米福汀组肺癌患者严重放射性食管炎和放射性肺炎的发生率仅为对照组的20%和33.3%。还原性谷胱甘肽（glutathione）是人体自身合成的一种三肽，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸残基组成，含有巯基。它能与自由基结合，加速自由基代谢，也能与氧自由基结合，防止细胞损伤[23]。

2.1.4 细胞因子抑制剂当前IL-6、TGF-β、TNF-α等为研究的主要热点。Anseher等[24]给予SD大鼠抗TGF-β1受体抑制剂，在照射26周后可减少肺功能损害。Rabbani等[25]用30Gy X射线照射大鼠右全肺，并注入可溶性TGF-βⅡ型受体，照后4周活性TGF-βⅡ水平与单纯照射组相比均低。研究结果显示可溶性TGF-βⅡ型受体可降低放射性肺炎的发生。Ogata等[26]在给小鼠照射21Gy后，腹腔内给予小鼠抗IL-6单克隆抗体，可暂时抑制IL-6释放，但IL-6水平后期仍会升高。Ogata等[26]的研究提示我们可以通过改变IL-6的给药时间来达到治疗放射性肺炎的效果。Wang[27]的研究发现，肝细胞生长因子修饰的骨髓间充质干细胞（MSCs-HGF）可以减少TNF-α、IL-6等的表达，增加促炎细胞的分泌，减少TGF-β、I型胶原蛋白（Col1a1）和III型胶原蛋白（Col3a1）的表达，抑制向肺纤维发展。

2.1.5 化疗方案的选择Jun Dang等[28]将369个III期非小细胞肺癌经过放疗的患者分为两组，其中接受同步放化疗的有262个，接受序贯放化疗的有107个，其中接受DP（多西他赛/顺铂）方案同步放化疗、NP（长春瑞滨/顺铂）方案同步放化疗，和序贯放化疗组，结果大于2级不良事件发生概率分别为39.7%、31%和33.6%，大于三级不良事件发生概率分别为18.4%、9.5%和11.2%，DP方案三级不良事件以上发生的概率明显比NP高（P=0.04）。

2.1.6 物理干预Bakkal等[29]在大鼠进行照射前，对其腹腔给予低剂量臭氧预处理，发现可以降低肺丙二醛的水平，提高肺超氧化物歧化酶活性（SOD），下调TNF-α和IL-1β的表达。这说明，低剂量的臭氧氧化预处理可以提高肺组织抵抗放射线的能力，降低放射性肺炎的发生率。

2.2 中医治疗在西医临床治疗放射性肺损伤尚欠缺乏标准有效的治疗手段，而中医因其独到的辨证论治，治疗放射性肺损伤有一定的优势，体现在减毒、提高生活质量、改善预后等方面。中医治疗放射性肺损伤的治疗原则主要为清热解毒法，但根据疾病所处的分期及临床表现的不同，治法也有侧重。

2.2.1 急性期临床症状以咳嗽，咳黄痰，气急，口渴，偶有高热，舌红，苔黄，脉数等为表现。证属热毒壅盛，治宜清热解毒，降气平喘。林胜友等[30]研究发现,放射治疗患者加用麻杏石甘汤治疗后，肺损伤改善情况、症状疗效及X线胸片疗效均明显优于仅使用激素、抗生素之对照组。王建中等[31]使用银翘散、白虎汤、清营汤、犀角地黄汤等合成加减，同时予以西医常规治疗，治疗组有效率优于对照组（P＜0.05）。孟玲玲等[32]研究发现中药单药苦参主要有效成分苦参碱能减轻小鼠放射性肺损伤。另有中成药痰热清注射液（成分为黄芩、熊胆粉、山羊角、金银花、连翘等）对TNF-α、TGF-β、MMP-9等致炎和致纤维化因子的表达有抑制作用，可以减急性放射性肺炎的炎症反应和延缓放射性肺炎纤维化的进展，从而达到防治放射性肺损伤[33-34]。目前，对于放射性肺损伤急性期中医药的应用，主要是配合西药，提高疗效，减轻西药副作用，改善患者生活质量。

2.1.2 迁延不愈期临床症状以干咳、或咯血，胸痛，夜寐不安，潮热盗汗，大便偏干，舌红绛，少苔或无苔，脉细数等为表现。证属气阴亏虚，治宜滋阴清热，补肺益气。沈玫等[35]用百合固金汤治疗慢性放射性肺炎患者23例，总有效率为78.13%。刘建军等[36]研究显示，麦门冬汤能明显降低放射性肺损伤大鼠组织TNF-α、TGF-β蛋白表达。吴金平[37]使用清燥救肺汤治疗放射性肺损伤，治疗组有效率96.7%，优于对照组有的85%（P＜0.05）。李静等[38]使用益气养阴方（由生地、生黄芪、党参、麦冬、玄参、北沙参、南沙参、金银花、生甘草等组成）治疗放射性肺损伤，实验组较对照组TGF-β含量下降（P＜0.05）。奚蕾等[39]研究发现中药单药黄芪通过降低放疗患者TNF-α、ET等含量而治疗放射性肺损伤。另有中成药康艾注射液（由黄芪、人参、苦参素等组成），具有益气扶正，增强机体免疫功能的作用。马建青等[40]研究发现，均给予抗生素及化痰、平喘、吸氧等对症治疗的基础上，实验组采用康艾注射液治疗，对照组采用糖皮质激素治疗，实验组在症状改善和疗效方面，均优于对照组。放射性肺损伤迁延不愈期中中医药的应用，主要是为了提高患者免疫力，减轻西药副作用，改善患者生活质量，延缓疾病的进程。

2.2.3 后期临床症状以干咳少痰或无痰，偶有咯血，色暗红，胸中憋闷刺痛，气促，动则尤甚，口唇黯紫，舌黯或有瘀斑，苔薄，脉弦细或细涩等为表现。证属痰瘀互结，治宜活血化瘀，祛痰通络。林明雄等[41]研究发现，凉血活血方（由生地、川芎、牡丹皮、桃仁、莪术、地龙、连翘等组成）对放射性肺炎致纤维化因子TGF-β的表达有抑制作用。刘欣等[42]的研究显示，益气活血方（由黄芪、党参、白术、茯苓、丹参、鸡血藤、地龙、川芎、当归、苦参、香附、麦冬、枇杷叶、紫金牛等组成）能降低放射性肺损伤大鼠的ET-1表达及分泌，促进γ-IFN的表达及分泌，具有减轻早期放射性肺炎和后期放射性肺纤维化的作用，对放射性肺损伤具有较好的防治作用。谢丛华等[43-44]研究发现中药当归能下调TGF-β、TNF-α而治疗放射性肺损伤。吕晶晶等[45]用川芎嗪注射液对胸部恶性肿瘤患者放疗后的治疗发现治疗组放射性肺损伤的发生率均低于对照组。放射性肺损伤后期中医药的应用价值主要在于减轻患者症状，提高患者生活质量。

3 结语

综上所述，放射性肺损伤是胸部放疗中常见且不易控制的并发症，且无特效的治疗措施。目前临床上西医对于放射性肺损伤的治疗主要是预防和对症处理等，有一定的疗效。而中医药对放射性肺损伤的治疗，根据中医独有的“辨证论治”原则，以及毒副反应小、减轻西药副作用等特点，可配合西药提高疗效。目前中药的介入往往在放射性肺损伤出现症状后，而无预防和早期干预措施，且中药治疗放射性肺损伤的作用机制尚不明确，随着分子生物学、免疫学以及基础研究的进展，中药在预防和早期干预放射性肺损伤的应用以及作用机制急需更多深入的研究。

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