IgG4相关的硬化性疾病

孙希印 燕 丽 刘 萍 李新功

IgG4相关的硬化性疾病

孙希印 燕 丽 刘 萍 李新功

IgG4相关硬化性疾病是近年被认识的一种疾病，被认为与自身细胞、体液免疫反应异常有关。患者血清IgG4水平升高，病变器官纤维化，并有显著IgG4阳性浆细胞浸润。病变可以累及许多器官，部分病例伴有皮肤的病变。皮肤病变以头颈部多见，可为红斑、斑片或皮下结节，有痒感。IgG4相关皮肤疾病糖皮质激素治疗有效。

免疫球蛋白G； 自身免疫性疾病； 硬化性疾病； 皮肤

IgG4相关硬化性疾病（IgG4-related sclerosing disease）是近年来逐渐被认识的一种疾病，具有局部组织硬化，IgG4阳性浆细胞增多，血清中IgG4水平显著增高等临床和病理学特点，被认为是一个独立的疾病实体，文献中已有累及胰腺、涎腺、胆管、肝、肺、胃、肾、前列腺、乳腺、淋巴结、腹膜后等许多器官的报道，部分病例伴有皮肤的病变。本病发病机制尚不清楚，由于病变组织中淋巴细胞、浆细胞增多，调节性T细胞及调节因子上调，提示本病与细胞、体液的免疫损伤有关，被认为自身免疫性疾病。对于IgG4相关皮肤病变的观察和研究资料尚少，值得进一步关注。

1　IgG4相关硬化性疾病的概念

最早对IgG4相关硬化性疾病的认识是从对于胰腺病变的观察开始的。Sarle［1］在1961年首先描述了胰腺发生的一种特殊炎性硬化性病变，其后陆续有使用“淋巴浆细胞性硬化性胰腺炎伴胆管炎”以及“表现为主导管弥漫性不规则狭窄的胰腺炎”为名称的有关报道。Yoshida等［2］在1995年分析总结了文献报道的病例，概括了这些病例共同的临床病理特征，使用了“自身免疫性胰腺炎”的名称，提出这种病变与自身免疫相关的见解。2001年Hamano等［3］在研究中发现这组疾病患者都具有血清IgG4高水平的特点，并发现患者胰腺等部位病灶中浸润的浆细胞表达IgG4，认为自身免疫性胰腺炎可能是IgG4相关全身性疾病的一部分。随后的研究支持这种疾病的患者均具有独特的临床病理表现，不同于一般的炎症和其他自身免疫性疾病，在2006年由Kamisawa等命名为IgG4相关硬化性疾病［4］，被多数学者认可和采用。

2　独特的临床病理改变

IgG4相关硬化性疾病可以累及许多器官和部位，引起各自相应的症状，是一种与人体免疫系统反应异常有关的全身性疾病，其最显著的临床特点是患者血清中IgG4水平异常增高。该类疾病病理组织学的共同特点是病变区域显示弥漫性淋巴细胞、浆细胞浸润，同时具有广泛的纤维硬化，更为独特的表现是病灶中出现大量IgG4标记阳性浆细胞浸润［4，5］，已有研究发现，病灶中IgG4阳性浆细胞在显微镜下每个高倍视野可多达30个以上。病灶中的浸润淋巴细胞多数显示CD3阳性，为T细胞，而CD20阳性的B细胞较少。浸润的T细胞多数表达CD4和CD8，属于记忆T细胞和效应T细胞。许多IgG4相关硬化性疾病患者常伴有阻塞性静脉炎改变，其意义尚不明确。

3　常见受累器官的病变特点［6-8］

文献报道，IgG4相关硬化性疾病最常见的受累器官为胰腺，其余依次为腮腺、胆管、肝脏、腹膜后、肺、乳腺、肾脏、前列腺、淋巴结等，不同器官或部位受累会有不同临床病理表现。

3.1胰腺 临床呈典型的胰腺炎症状，出现阻塞性黄疸，胰腺分泌功能障碍。约半数患者伴有II型糖尿病［6，7］。影像学检查显示:胰腺弥漫性增大，具有“腊肠样”外观。手术探查见胰腺弥漫增大，质地硬，无明显肿块。病理组织学显示:胰腺导管狭窄，周围或小叶间弥漫性炎细胞浸润并纤维化，并见阻塞性静脉炎。

3.2涎腺 表现为Kuttner瘤和Mikulicz病。Kuttner瘤主要累及颌下腺，呈局限性肿胀。Mikulicz病表现为泪腺和涎腺持续肿胀，可有干燥性角结膜炎，涎腺功能轻度降低。实验室检查:嗜酸粒细胞升高、高丙种球蛋白血症、高血清IgG和抗核抗体。

3.3胆管 多与胰腺病变同时发生，少数病例可不伴有胰腺病变。临床出现黄疸、腹痛。造影显示下段总胆管狭窄。超声内镜、导管内镜检查显示总胆管壁增厚。组织病理学见胆管壁不同程度的纤维化，黏膜层淋巴细胞、浆细胞浸润。

3.4肝 表现为胆管IgG4相关硬化病变累及临近肝内胆管。组织病理学表现为肝脏汇管区小叶间胆管周围淋巴、浆细胞浸润和纤维硬化。

3.5腹膜后 腹膜后局灶性或广泛纤维化，大量淋巴浆细胞浸润。病变以血管周围为著，多伴有阻塞性静脉炎。

3.6肺 有或无胸痛和痰中带血等临床症状。影像学检查可见肺部阴影，表现为间质性肺炎，也可为炎性假瘤。实验室检查可有C反应蛋白增高、高丙种球蛋白血症。病变肉眼检查可见大小不一的灰褐色孤立性结节。显微镜检查见弥漫性淋巴浆细胞浸润，纤维化明显，细支气管狭窄。已报道的病例［8］均有阻塞性静脉炎。

3.7其他 据报道，发生于肾脏、前列腺、乳腺、胃、淋巴结等器官的病变以男性多见，均具有IgG4相关疾病的一般特点，出现高丙种球蛋白血症，病灶有大量IgG4阳性浆细胞浸润和程度不同的纤维硬化。

4　IgG4相关的皮肤病变

4.1诊断标准和依据 有关IgG4相关硬化性疾病的诊断至今尚无统一的标准。比较公认的自身免疫性胰腺炎的诊断标准包括:①影像学显示胰腺弥漫性增大，胰主导管弥漫性不规则狭窄；②血清丙种球蛋白和IgG（特别是IgG4）异常增高，存在自身抗体；③组织学显示淋巴浆细胞浸润和纤维化。具备以上3个条件或第一条加其余两条之一才可以诊断为自身免疫性胰腺炎。有人提出，多器官受累、对糖皮质激素治疗有效，也应作为诊断依据。一般认为，血清学检查显示IgG4增高或免疫组化显示大量IgG4阳性浆细胞浸润是IgG4相关硬化性疾病最重要的诊断依据。有作者认为，IgG4+/IgG-细胞比值比单一IgG4细胞计数更有诊断价值，并提出以45%为截断值作为诊断标准［9］。在已有的IgG4相关硬化性疾病文献报道中，许多病例除被普遍认可的单器官或多器官病变外，同时存在皮肤病变，如自身免疫性胰腺炎、系统性IgG4相关淋巴结病、慢性硬化性泪腺炎等病例均被报道可并发皮肤病变［10］。对于所发生的皮肤病变是否属于IgG4相关硬化性疾病，应该具有2点依据:①需要证实皮肤病变的基本病理变化是否具有IgG4阳性浆细胞浸润，并确定血清IgG4水平是否升高；②有已经确定的属于IgG4相关硬化性疾病的病变，如自身免疫性胰腺炎等存在［11］。根据这一标准，具有显著纤维硬化和淋巴浆细胞浸润表现的硬皮病，Reddi等［12］认为不是IgG4相关疾病，因为IgG4/IgG比值均达不到IgG4相关疾病的标准。需要指出，也有作者认为，仅有IgG4阳性浆细胞浸润和血清IgG4水平增高并不足以确诊IgG4相关疾病［13，14］，因为像Churg-Strauss综合征等病变也可有类似表现。还有作者指出，一定程度的IgG4阳性浆细胞增多和IgG4/IgG比值升高仍属于皮肤的非特异表现［15］。这些认识都需要积累资料，进一步加以评价。

4.2一般临床表现 据文献报道［16］，IgG4相关的皮肤病变多发生于头面部和颈部，特别是耳廓、颈部和下颌区，少数发生在前臂和腰部，病变可为红斑、斑片或皮下结节，常有痒感。皮肤表面颜色没有显著改变，病灶由几毫米到几厘米，可单发，也可多发。在患者使用糖皮质激素治疗后，局部皮肤病变的反应也与机体其他器官、部位的IgG4相关疾病相同，患者使用治疗剂量后，皮肤病变消退，而当药物减量、不足控制病变时，皮肤病变复发。

4.3组织病理特点 皮肤病变的病理组织学特点与发生在其他器官或部位的IgG4相关硬化性疾病的病理改变一致。病变区有中等量的淋巴细胞、浆细胞、嗜酸粒细胞浸润，一般围绕小动脉、小静脉和皮肤附属器，并可累及真皮和皮下脂肪层。其中浸润的IgG4阳性浆细胞数量显著较多，每高倍视野可达数十个甚至数百个，IgG4/IgG阳性细胞比值可达40%～100%，并见有不同程度的纤维组织增生及硬化。

4.4相关皮肤疾病 一些皮肤疾病具有局部硬化性改变，也可有IgG4阳性浆细胞浸润，以往并未将具有这些特点的皮肤疾病作为一组相同的疾病来认识。IgG4相关硬化性疾病概念的出现，促使皮肤病学家对这些具有硬化特征或出现IgG4阳性细胞的皮肤疾病进行更深入的研究。

4.4.1皮肤Rosai-Dorfman病 Kuo等［17］观察了12例皮肤Rosai-Dorfman病患者的皮肤病变，其中1例局部浸润的IgG4阳性细胞超过30/HPF，另有1例血清IgG4水平升高。Shrestha等［18］的研究也有类似的发现，在观察的8例淋巴结和结外Rosai-Dorfman病患者的肺部病变中，6例浸润的IgG4阳性浆细胞增多，而在另外6例伴有IgG4相关自身免疫性胰腺炎的患者中，2例见到S-100蛋白阳性的组织细胞，并观察到存在淋巴细胞伸入现象，这些都属于Rosai-Dorfman病的特征。因此认为，皮肤Rosai-Dorfman病与IgG4相关硬化性疾病存在某种发生机制上的联系，甚至可能是皮肤IgG4相关疾病的一种特殊表现。

4.4.2皮肤浆细胞增多症具有高丙种球蛋白血症，同时具有病变局部浆细胞增多，也具有IgG4阳性的细胞，所以Miyagawa等［19］认为，依据现有的诊断标准，皮肤浆细胞增多症也应属于IgG4相关疾病的皮肤表现。不过，皮肤浆细胞增多症常见血清白介素6升高，这在IgG4相关疾病不常见，目前也没有IgG4相关胰腺炎、泪腺炎、涎腺病变伴发皮肤浆细胞增多症的报道。皮肤浆细胞增多症与IgG4相关疾病的关系仍需要进一步研究。

4.4.3面部肉芽肿是一种发病机制尚不明确的血管炎性疾病，局部可见白细胞碎裂，免疫荧光检查可见表皮真皮结合处、毛囊外周及血管壁内有颗粒状IgG和补体沉积，病变区有淋巴细胞、浆细胞和大量嗜酸粒细胞、中性粒细胞浸润，中性粒细胞常表现为破碎性，病灶晚期可有纤维化。Cesinaro等［20］观察了25例面部肉芽肿患者的皮肤病变，采用IgG4/IgG比值＞40%、IgG4阳性细胞计数＞50/HPF的IgG4相关疾病判断标准，发现面部肉芽肿患者22.6%的活检标本符合这一判断标准，而5例持久性隆起性红斑病例作为对照均不符合这一标准。另外，面部肉芽肿多数具有纤维硬化等改变。Cesinaro等认为，面部肉芽肿具有IgG4相关疾病的特点，可能是局限的IgG4相关皮肤病变。

4.4.4皮肤假性淋巴瘤病因和发病机制不明，常并发于纹身、疫苗接种、节肢动物反应、脱敏抗原注射及镍、金接触性皮炎，与文献报道的IgG4相关硬化性疾病并发的皮肤病变均好发于耳廓。有人观察14例皮肤假性淋巴瘤，2例显示IgG4阳性细胞增多，某些皮肤的IgG4相关病变出现淋巴样细胞的结节状聚集，并形成淋巴滤泡样结构，与皮肤假性淋巴瘤形态学一致，显示IgG4阳性浆细胞计数高达342～425/HPF，IgG4/IgG比值高达68%～100%［21，22］。认为皮肤的IgG4相关病变可能就是皮肤假性淋巴瘤。

5　IgG4相关皮肤病变的治疗

IgG4相关硬化性疾病使用糖皮质激素治疗有效，首选药物为泼尼松龙，治疗第1周使用30～40 mg/d，每2个月减量 10 mg，至 5 mg/d维持量［22］。由于IgG4相关皮肤疾病常为系统性疾病的一个局部表现，所以应特别注意系统性治疗。采用糖皮质激素治疗时可以同时使用免疫抑制剂硫唑嘌呤。一些硬化性疾病常用的治疗，如免疫球蛋白注射、肿瘤坏死因子治疗等，也有用于IgG4相关疾病的报道。近年也有同时使用利妥昔单抗治疗IgG4相关疾病的报道［23］。

IgG4相关皮肤病变对糖皮质激素的治疗反应也与机体其他器官、部位的IgG4相关疾病相同，在使用治疗剂量后，病变消退，而药物减量、不能控制病变时病变复发。而且糖皮质激素治疗可能增加骨质疏松、动脉炎等并发症的风险，需要谨慎。临床上如何控制和减少糖皮质激素治疗后病变复发，应该是改善治疗策略的研究重点。

IgG4相关硬化性疾病对机体影响程度以累及器官、部位而异，总体预后较好［24］。

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（收稿:2015-11-06 修回:2015-11-25）

IgG4-related sclerosing diseases

SUN Xiyin，YAN Li，LIU Ping，Li Xingong.
Department of Pathology，Dongying People's Hospital，Dongying 257091，China
Corresponding author:YAN Li，E-mail:879706367@qq.com

IgG4-related sclerosing diseases are newly recognized，which are considered to be related to autoimmunity，including cellular and humoral immune abnormity.IgG4 levels in serum are higher than normal. Histopathological findings include fibrosis with significant inflammatory cells，mainly IgG4（+）plasma cells. Lesions can involve many internal organs.Skin lesions are mostly found in head and neck，presenting with erythema，patches or subcutaneous nodules accompanying itching.Glucocorticoid is effective in the treatment of IgG4-related skin diseases.

IgG；autoimmune disease；sclerosing disease；skin

东营市人民医院病理科，山东东营，257091

燕丽，E-mail:879706367@qq.com