恶性胸膜间皮瘤诊治进展

桑　倩，张国俊

(郑州大学第一附属医院呼吸内科，河南 郑州 450052)

恶性胸膜间皮瘤诊治进展

桑倩，张国俊

(郑州大学第一附属医院呼吸内科，河南 郑州 450052)

[摘要]恶性胸膜间皮瘤(MPM)是原发于胸膜间皮组织的一类较为少见的胸膜肿瘤，该病起病隐匿，易误诊，预后极差。石棉暴露、猿猴病毒40感染等被认为是恶性间皮瘤的危险因素。目前治疗MPM的方法较多，效果欠佳，主要依靠手术、放疗、化疗等综合性治疗，其目的是治疗恶性胸腔积液、减轻呼吸困难、提高生活质量。外科手术是MPM惟一可获得治愈的治疗手段。另外，生物免疫治疗、靶向治疗、中医疗法及基因疗法等亦用于MPM的治疗，但目前尚处于研究阶段。本文就近年来MPM治疗方法研究进展进行综述如下。

[关键词]恶性胸膜间皮瘤；诊断；治疗

恶性胸膜间皮瘤(malignant pleural mesothelioma，MPM)是一类较为少见的原发于胸膜间皮组织的胸膜肿瘤，发病率0.3/10万～0.5/10万[1]，占间皮瘤的70%[2]，近年来其发病率有明显上升趋势，在软组织肿瘤中的发病率位居第5位，占整个胸膜肿瘤的5%。该病起病隐匿，易误诊，病因尚未明确，石棉暴露被认为是恶性间皮瘤的危险因素。研究[3]发现猿猴病毒40感染也是导致恶性胸膜间皮瘤的病因。而吸烟并非恶性间皮瘤的危险因素[4]。CT可见胸壁广泛增厚、结节状隆起、恶性胸腔积液，确诊主要依靠胸膜病理及免疫组化。MPM的预后极差，确诊后中位生存期约6～9个月，有研究[5]显示其确诊后的6个月、1 a、5 a生存率分别为55%、33%、5%。虽然目前治疗MPM的方法较多，但效果欠佳，主要依靠手术、全身化疗及胸腔灌注化疗等综合性治疗，其目的是治疗恶性胸腔积液、减轻呼吸困难、提高生活质量。本文就近年来MPM治疗方法进展进行综述如下。

1MPM的手术治疗

外科手术是MPM惟一可获得治愈的治疗手段，据手术方式可分为根治性手术和姑息性手术。胸膜外肺切除术(extrapleural pneumonectomy，EPP)和胸膜部分切除术是根治性手术的2种手术方式。EPP主要适用于Ⅰ、Ⅱ期，选择性Ⅲ期MPM患者，可通过切除整个胸膜、肺、心包膜、膈膜等以切除半侧胸廓内所有肉眼可见的肿瘤，并行淋巴结清扫，即EPP的方式达到根治肿瘤的目的。有研究[6]资料显示，MPM患者根治术后中位生存期为10～24个月。手术治疗有控制胸腔积液、缓解胸闷症状及降低肿瘤细胞负荷的作用[7]，缺点是手术范围大，适应证少，术后并发症多，胸膜部分切除的患者易发生局部复发，而EPP治疗后的患者更易发生远处转移，尤其好发于腹膜和对侧胸膜。因MPM起病隐匿，多数患者确诊时已为晚期，无根治性手术机会，临床上多被迫性进行姑息性手术治疗，如胸膜固定术、胸腔粘连术、不完全的胸膜剥脱术等，可有效控制恶性胸腔积液产生并改善症状。手术可通过开胸或电视辅助胸腔镜手术(video-assisted thoracic surgery，VATS)进行，且越来越多的资料显示VATS能更好控制症状和改善生存期[8]，缺点是并发症的发生率较高，如慢性感染、脓胸、乳糜胸、气体泄漏延长胸腔引流时间等。

2MPM的放疗

单纯放疗对MPM治疗的肯定作用尚无大规模研究证据的支持，且因病例数有限，临床上对MPM的最佳放疗剂量和模式尚无标准，目前主要用于姑息减症和根治术后预防局部复发，控制局部病灶。方法包括外照射和内照射。内照射一般为胸腔内注射核素，目的是通过内照射使间皮瘤组织和小血管硬化，并杀死胸腔积液中游离肿瘤细胞，以期获得病情的暂时缓解。目前应用较少。传统的常规外照射在缓解MPM所致的疼痛方面有一定效果，超过60%的胸痛在短期内可得到缓解，但缓解时间较短，恰当的放疗剂量也不清楚。单纯外照射尽管不能根治MPM，但可以改善患者的胸痛症状，已作为综合治疗的一个手段已得到应用，但其最佳适应证和放疗剂量等尚需大样本、前瞻性临床试验的进行进一步研究。目前尚缺乏对手术引流口区域、胸壁穿刺点及胸腔镜活检部位实行预防性放疗能够减少肿瘤种植转移的证据。有研究[9]显示其有2项研究证据不支持使用预防性放疗。放疗的缺点是由于MPM独特的生长方式，如沿胸膜弥漫性、环绕肺组织生长，和临近食管、脊髓、心脏及肝脏等器官所致的严重放疗并发症，如放射性肺炎、放射性食管炎等，极大加重了患者的痛苦，降低了生活质量。

3MPM的化疗

3.1一线化疗一线化疗是MPM的主要治疗方式，在MPM患者中起到举足轻重的作用。目前认为MPM对化疗中度敏感，2004年2月培美曲塞作为第1个以MPM为临床适应证的药物由美国FDA批准作为晚期MPM的一线治疗药物。培美曲塞治疗MPM可以提高患者生存期，改善患者预后[10]。顺铂及培美曲塞的联合化疗为目前MPM的标准一线化疗[11]，可延长患者生存期，改善预后[12]。Vogelzang等[13]的研究结果显示，接受顺铂联合培美曲塞组患者中位总生存期为12.1个月，较顺铂联合安慰剂组的9.3个月显著延长。此外还发现，叶酸及维生素B12可降低培美曲塞治疗的毒副反应发生率。因顺铂毒副反应较中，为寻求替代，许多研究者开始进行卡铂联合培美曲塞化疗的研究。2项大型Ⅱ期临床试验[14-15]的回顾性分析显示：年龄≤70岁的患者较年龄>70岁的患者更能从卡铂联合培美曲塞化疗方案中获益，故作者认为，卡铂联合培美曲塞方案可作为不能耐受顺铂毒副反应且年龄≤70岁的MPM患者的一线治疗方案。雷替曲塞属于喹唑啉叶酸盐类似物，是一种胸腺合成酶抑制剂。一项关于雷替曲塞联合顺铂与培美曲塞联合顺铂的疗效与经济性的研究分析显示，2组治疗反应率、总生存期及无进展生存期无明显差异，但前者更为经济实惠，或许在不久的将来可成为MPM一线化疗的最佳方案[16]。除了上述方案外，吉西他滨、长春瑞滨也被用于MPM的治疗，其有效性已被证实[17-18]。另外，因缺少Ⅲ期临床研究证据，目前不推荐将顺铂联合蒽环类药物作为一线化疗方案[19]。总之，培美曲塞联合顺铂为标准一线化疗方案，下述药物也可用于MPM的一线化疗：1)培美曲塞联合卡铂；2)吉西他滨联合顺铂，可用于培美曲塞禁忌患者；3)单药一线药物包括培美曲塞和长春瑞滨，临床上应用较少。

3.2二线化疗几乎所有接受过一线化疗的MPM患者均会复发，但多项研究均显示目前针对MPM无标准二线治疗方案。在二线治疗研究中，一项Ⅲ期临床试验[20]结果显示，单药培美曲塞较最佳支持治疗组疾病控制率显著提高，但生活质量及总生存期未见明显改善。2013年的一项研究[21]显示培美曲塞可有效控制疾病进展；而目前一项多中心临床研究[22]的亚组分析结果显示，接受以培美曲塞为基础的二线化疗的MPM患者较未包含培美曲塞化疗的MPM患者有更长的无进展生存期、总生存期及更高的疾病控制率,培美曲塞治疗MPM可以改善患者预后。因此，对于培美曲塞初治患者，培美曲塞(单药或联合铂类)仍可作为标准的二线化疗方案[10]。而对于一线含培美曲塞化疗失败的MPM患者则或许可从长春瑞滨中获益[23]。对于曾接受过一线含培美曲塞且能延长无进展生存期的患者，再次予以含培美曲塞方案化疗或许是一种好的选择。

3.3新辅助化疗新辅助化疗的目的是降低肿瘤分期，使手术治疗成为可能，并提高治愈性手术切除率，降低复发率，多为放疗或手术前的全身化疗。亦有研究者将手术治疗之前的化疗称为诱导化疗。理论上而言，新辅助化疗能使更多中、晚期MPM患者获益，但目前尚缺乏大样本、多中心、随机、对照试验证据的支持。当前多数此类研究中，多采取培美曲塞联合顺铂作为新辅助化疗的方案。

3.4腔内化疗全身化疗时分布于胸腔肿瘤组织的药物较少，且无论单药或联合用药，全身化疗有效率仅11%～14%。胸腔内化疗是临床常用的一种控制胸腔积液的手段。胸腔内灌注化疗可以提高局部药物浓度，减轻全身毒副反应，效果较理想，临床上较常用的局部化疗药物有顺铂、丝裂霉素C、阿霉素、阿糖胞苷等，其中顺铂最为常用；亦有研究[24]显示苦参注射液可抑制细胞增殖，抑制肿瘤血管生成，促进细胞凋亡，且具有抗肿瘤、增敏减毒、增强机体免疫功能的作用。有报道[12,25]认为，苦参注射液局部灌注用药对控制恶性胸腔积液近期疗效显著。顺铂胸腔灌注化疗对肿瘤细胞具有直接杀伤作用，但随着疾病的发展，MPM的胸膜腔常趋向闭塞，这又给胸腔灌注药物带来了困难。

4MPM的生物免疫治疗

干扰素、肿瘤坏死因子、白介素等除能直接杀伤肿瘤细胞外，还能活化机体抗肿瘤细胞，已经成为临床上肿瘤生物治疗的新疗法[26]，为治疗恶性肿瘤患者提供了一种新的治疗模式[27]。其中干扰素和白介素是恶性间皮瘤的生物治疗中的主要试验性药物，但目前尚无支持其有效性的研究证据，目前尚不推荐用于MPM患者的治疗。

5MPM的靶向治疗

分子靶向治疗的发展为MPM的个体化治疗提供了新的方向，但就目前已发表的临床试验结果而言，甚少有效。多个临床研究[28-29]显示表皮生长因子受体抑制剂(厄罗替尼、吉非替尼)、血管内皮生长因子及相关抑制剂(沙利度胺、索非拉尼)、伊马替尼、伏立诺他等靶向药物对MPM无效，西地尼布、舒尼替尼、贝伐珠单抗、替西罗莫司等对MPM有一定效果。整体而言，靶向治疗药物的效果尚不尽人意，目前针对新的信号通路(如PI3K激酶)的药物正在研制[30]。因缺乏大样本的多中心随机对照研究证据支持，虽然靶向药物对MPM有一定效果，但目前尚未广泛应用于临床，其有效性尚待进一步证实[31]。

6MPM的中医疗法

局限性MPM以干咳少痰为主要症状，按中医辨证为阴虚毒热型，为肺系疾患为主，病属内伤咳嗽。治易养阴清热，解毒散结。予桑杏汤合泻白散加减。弥漫型证见胸肋胀满疼痛，肋下部位为主，呼吸、咳嗽、转侧时疼痛加剧，气短息促，舌苔白，脉沉弦。属悬饮范畴，辨证为饮停胸胁型，治宜攻逐痰饮，予十枣汤或葶苈大枣泻肺汤。

7MPM的其他治疗方法

通过基因转移来调控特殊基因片段的表达，干预生理过程，进而达到治疗MPM的目的，这是基因治疗方法的原理。曾有动物研究认为Bcl-2家族基因转移可以成为一种新的基因治疗方式，但目前尚无临床证据支持。基因治疗有望在未来成为治疗MPM的一种手段,为许多MPM患者带来曙光。

总之，MPM的恶性程度极高，预后差，治疗方法多样，但无论综合性的临床治疗还是单一手段治疗，均无法获得临床满意的效果。目前认为手术治疗加培美曲塞联合顺铂全身化疗加腔内灌注化疗对恶性胸膜间皮瘤患者有益。一些新的治疗方案如基因治疗、疫苗治疗、生物治疗等有望在未来成为MPM患者治愈的曙光。

参考文献：

[1]王玉艳，张弘，白桦，等．恶性胸膜间皮瘤临床特征及分子标志物与预后的关系[J]．中华结核和呼吸杂志，2013，36(3):162-168．

[2]Bridda A，Padoan I，Mencarelli R，et al.Peritoneal mesothelioma: a review[J].Med Gen Med，2007，9(2):32.

[3]Gazdar AF,Carbone M.Molecular pathogenesis of malignantmesothelioma and its relationship to simian virus 40[J].Clin LungCancer,2003,5(3):177-181.

[4]Mossman BT，Lippmann M，Hesterberg TW.Pulmonary endpoints( lung carcinomas and asbestosis) following inhalation exposure to asbestos[J].J Toxicol Environ Health B Crit Rev，2011，14(1/4):76-121．

[5]Milano MT，Zhang H.Malignant pleural mesothelioma: a population- based study of survival [J].J Thorac Oncol，2010，5(11):1841-1848．

[6]Yan TD,Boyer M,Tin MM,et al.Extrapleural pneumonectomy for malignant pleural mesothelioma:Outcomes of treatment and prognostic factors [J].J Thorac Cardiovasc Surg,2009,138(3):619-624.

[7]程胜，左鹏，谢俊刚，等.恶性胸膜间皮瘤1例并文献复习[J].临床肺科杂志，2015,20(4):763-765.

[8]Grossebner MW,Arifi AA,Goddand M,et al.Mesothelioma-VATS biopsy and lung mobilization improves diagnosis and palliation[J].Eur J Cardiothorac Surg,1999,16(6):619-623.

[9]TomkS.Emris,Krejcyk,et al.Chemotherapy for malignant pleural mesothelioma:past results and recent development [J].Br J Cancer,2003,88(2):167-174.

[10]肖军，黄耀元，金钦文，等．培美曲塞治疗恶性胸膜间皮瘤的安全性及疗效的荟萃分析[J]．中华临床医师杂志(电子版)，2011，5(6):1623-1629．

[11]Mutlu H, Gündüz S, Karaca H,et al.Second-line gemcitabine-based chemotherapy regimens improve overall 3-year survival rate in patients with malignant pleural mesothelioma: a multicenter retrospective study[J].Med Oncol，2014，31(8):74.

[12]彭春燕，彭清臻，厉银平，等.培美曲塞与顺铂化疗联合苦参治疗胸膜间皮瘤18例报道[J].现代肿瘤医学，2014,23(3):349-351.

[13]Vogelzang NJ,Rusthoven JJ,Symanowski J,et al.Phase Ⅲ study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma [J].J Clin Oncol,2003,21(14):2636-2644.

[14]Ceresoli GL,Zucali PA,Favaretto AG,et al.Phase Ⅱ study of pemetrexed plus carboplatin in malignant pleural mesothelioma [J].J Clin Oncol,2006,24(9):1443-1448.

[15]Castagneto B,Botta M,Aitini E,et al.Phase Ⅱ study of pemetrexed in combination with carboplatin in patients with malignant pleural mesothelioma (MPM)[J].Ann Oncol,2008,19(2):370-373.

[16]Woods B,Paracha N,Scott DA,et al.Raltitrexed plus cisplatin is cost-effective compared with pemetrexed plus cisplatin in patients with malignant pleural mesothelioma [J].Lung Cancer,2012,75(2):261-267.

[17]Higashiguchi M，Suzuki H，Hirashima T，et al.A Retrospective Study of Chemotherapy with and without Pemetrexed in Malignant Pleural Mesothelioma[J].Anticancer Research，2012，32 (2):609-613．

[18]Shukuya T，Takahashi T，Imai H，et al.Comparison of cisplatin plus pemetrexed and cisplatin plus gemcitabine for the treatment of malignant pleural mesothelioma in Japanese patients[J]．Respir Investig，2014，52(2):101-106．

[19]徐晓玲，姚银丽，余新民，等.恶性胸膜间皮瘤化疗进展[J].中华肿瘤预防杂志，2015,22(2)：155-160.

[20]Jassem J,Ramlau R,Santoro A,et al.Phase Ⅲ trial of pemetrexed plus best supportive care compared with best supportive care in prviously treated patients with advanced malignant pleural mesothelioma [J].J Clin Oncol,2008,26(10):1698-1704.

[21]王姗,王贵吉,裴迎新,等.培美曲塞在复发恶性胸膜间皮瘤患者中疗效分析[J].中国实用医刊,2013,40(7):85-87.

[22]Zucali PA,Simonelli M,Michetti G,et al.Secone-line chemotherapy in malignant pleural mesothelioma:results of a retrospective multicenter survey[J].Lung Cancer,2012,75(3):360-367.

[23]Bearz A，Talamini R，Rossoni G，et al．Re-challenge with pemetrexed in advanced mesothelioma: a multi-institutional experience[J].BMC Res Notes，2012，3(5):482．

[24]马悦，张启伟，王智民，等．复方苦参注射液研究进展[J]．中国实验方剂学杂志，2012，18(23):342-344．

[25]韩思奇．复方苦参配合顺铂胸腔灌注对恶性胸腔积液疗效观察[J]．医学临床研究，2013，30(6):1191- 1192．

[26]李春青，赵予军，张晨. 华蟾素联合folfox6方案对晚期消化道肿瘤患者T细胞亚群的影响分析[J]. 时珍国医国药，2014，10(6)：2470-2471.

[27]刘光艺，李洋，陈振海，等.DC-CIK细胞联合全身静脉化疗治疗晚期结直肠癌伴弥漫性肝转移临床疗效分析[J]. 重庆医科大学学报，2011，39(3)：124-125.

[28]Govindan R,Kratzke RA,Herndon JE,et al.Gefitinib in patients with malignant mesothelioma:a phase II study by the Cancer and Leukemia Group B[J].Clin Cancer Res,2005,11(6):2300-2304.

[29]Garland LL,Randkin C,Gandara DR,et al.Phase II study of erlotinib in patients with malignant pleural mesothelioma:a Southwest Oncology Group Study[J].J Clin Oncol,2007,25(17):2406-2413.

[30]Opitz I.Management of malignant pleural mesothelioma-The European experience[J]．J Thorac Dis，2014，6(Suppl 2):S238-S252．

[31]张丽彬，牛润桂.恶性胸膜间皮瘤二线化疗及靶向治疗的探讨[J].中华临床医师杂志(电子版)，2014,8(23)：4293-4297.

作者简介：桑倩(1991-)，女，硕士在读，主要从事呼吸系统肿瘤的相关研究。E-mail: sangqian0915@163.com 通信作者：张国俊(1966-)，男，教授，博士生导师，主要从事呼吸系统肿瘤的相关研究。E-mail:zgj@zzu.edu.cn

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2016.03.029

[中图分类号]R734.3

[文献标识码]A

[文章编号]1673-5412(2016)03-0274-04

(收稿日期：2015-12-07)