间充质干细胞治疗呼吸系统疾病的研究进展

200092 上海交通大学医学院附属新华医院呼吸内科



·综述·

间充质干细胞治疗呼吸系统疾病的研究进展

顾问郭雪君徐卫国

200092 上海交通大学医学院附属新华医院呼吸内科

【关键词】间充质干细胞；治疗；呼吸系统疾病；分子机制

在呼吸系统疾病中，支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、急性呼吸窘迫综合征和特发性肺纤维化等，通常均以炎症细胞浸润、细胞因子释放、上皮细胞受损以及气道重塑和肺组织纤维化等为特征。虽然在急性期，肺组织具有一定自我修复能力，但随着病程的反复迁延，相当一部分患者最终都会发生气道重构、肺组织结构破坏或纤维化，导致肺功能损害。

常规的药物治疗对气道和肺上皮细胞破坏性修复和肺纤维化逆转并无显著作用。目前发现间充质干细胞(mesenchymal stem cell, MSC)具有抗炎、改善肺气肿，抗细胞凋亡，具有一定的上皮修复作用。MSC的潜在治疗作用正在不断地被探索和发现，而干细胞临床安全性和有效性试验也正在进行中。因此，本文就MSC在呼吸系统疾病中的作用及可能的机制作一综述，为干细胞临床治疗提供依据。

一、干细胞的特征

干细胞是一类具有较强分化功能的细胞，可以分化成内皮细胞、上皮细胞、脂肪细胞和软骨细胞等各种类型的细胞[1]。干细胞按分化潜能分为全能干细胞、多能干细胞和单能干细胞，按发育阶段分为胚胎干细胞和成体干细胞。成体干细胞来源广泛，存在于骨髓、肝、脾、肺、神经、表皮、肌肉、肾脏、脐血、脂肪等多种组织和器官的间质。骨髓是成体干细胞的一个主要来源，骨髓中主要含有两类细胞，造血干细胞(hematopoietic stem cells, HSC)和 MSC。

MSC是研究得最为广泛的一类干细胞，但其生物学功能尚不完全明确。目前已知的生物学特性包括：①自我更新：间充质干细胞具有高度增殖和自我更新的能力; ②多向分化潜能：骨髓来源的间充质干细胞是一类具有贴壁功能的，形态呈长梭形的，成纤维细胞样集落生长的一类细胞，间充质干细胞具有多向分化潜能，可以分化成脂肪细胞、骨细胞、心肌细胞、神经元和星形胶质细胞[2]，其分化与局部微环境密切相关; ③低免疫原性：MSC有特殊的细胞表型。它表达表面抗原CD105，CD73和CD90，缺乏造血细胞的表面抗原CD45，CD34，CD14，CD11b，CD79，CD19和HLA-DR，低表达Ⅰ类人白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)分子，不表达Ⅱ类HLA分子，因此这使得T 细胞活化的第二信号丧失，不能诱导同种异体免疫反应。可见MSC具有低免疫原性，逃避宿主攻击，具有一定的免疫调节的作用，为临床安全应用干细胞治疗提供可能[3]。

由于MSC的自我更新和多向分化功能，使其具备了组织修复和细胞再生的能力。而MSC的低免疫原性，使其逃避了免疫反应，是发挥治疗作用的重要基础。MSC在疾病中的治疗作用，涉及心、脑、肝、骨骼等全身各个重要脏器，在动物实验阶段已取得一定成果[4-5]。肺组织具有结构特殊性，毛细血管床丰富，高容量、低阻力，MSC输入后易在肺内发生滞留，因此也为MSC治疗呼吸系统疾病提供有利条件[6]。在呼吸系统疾病中，MSC的治疗作用已经在急性肺损伤、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺癌、肺炎和特发性肺纤维化的疾病动物模型中得到了证明。临床安全性及有效性实验也正在进行中。

二、干细胞治疗的分子机制

1. 细胞分化: 干细胞具有较强的分化能力，可以分化成特定的细胞系，呈现特定细胞表型。以往研究认为，细胞分化是干细胞发挥治疗作用的主要途径。干细胞的分化途径有内源性分化和外源性分化两条途径：①内源性干细胞分化：自体MSC在组织原位或者通过血液循环到达靶器官进行分化、发挥修复作用。在肺组织原位的肺上皮基底干细胞，可以分化成上皮细胞替代衰老和损伤的细胞进行修复[7-8]；②外源性干细胞分化：外源输入的MSC可以迁移到肺组织，在损伤部位聚集，分化成特定的细胞[9]。MSC可以分化成肺上皮细胞，革兰氏阴性杆菌细胞壁成分脂多糖LPS可以诱导MSC在肺内富集，在损伤部位转化成上皮细胞或者内皮细胞[10-11]。MSC也可以是血管的前体细胞型，对肺组织的微血管重构及抗氧化应激都有一定作用[12]。

2. 旁分泌: 干细胞分化有一定时限性，因此不能完全解释干细胞在体内的持续治疗作用。随着研究的进一步深入，更多的研究结果表明干细胞可以通过旁分泌机制发挥作用，并且在急性呼吸窘迫综合征、肺炎、哮喘和慢性阻塞性肺病等疾病模型中都得到验证。

旁分泌是指细胞分泌调节因子，弥散至细胞间隙或组织液，对邻近的靶细胞进行调节的一种作用方式。研究发现，MSC通过旁分泌发挥免疫调节作用。MSC在局部分泌血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，起到肺组织修复和血管重建的作用[13]；MSC分泌Bcl-2蛋白，发挥抗凋亡作用[14]；MSC分泌INF-γ、IL-10、HGF等细胞因子，发挥抗炎的作用[15]；MSC分泌纤维黏连蛋白(fibronectin)、骨膜蛋白(peristin)等，影响肺泡上皮细胞和气道上皮细胞的迁移，发挥修复作用[16]。在这些研究中，发挥治疗作用的是MSC分泌的一系列细胞因子。因此，使用MSC培养液同样可起到组织修复和血管重建的作用[17]。由此可见，MSC对近旁组织修复的重要机制是旁分泌作用。

3. 载体作用: MSC具有低免疫原性，可以逃避宿主攻击，因而逐渐开始被作为一种载体，携带其他目基因或介质进行输注治疗。将携带角化生长因子(keratinocyte growth factor, KGF)基因的质粒转入MSC后进行体内输注，可以明显抑制肺部炎症，改善微循环。MSC作为载体发挥的作用，优于慢病毒载体等其他载体的作用[18]。而MSC的免疫逃避和对肿瘤组织的趋向性，更是发挥抗肿瘤作用必不可少的[19-20]。

根据出错因子—未发现报警或征兆，对出错因子按照认知特点(感知错误、认知失效、疏忽、记忆失误、知觉混淆)进行分析，将其归类到认知层中的疏忽层，由设计人员针对该层以及警报界面的特点提出了7个评价因素(元素色彩的适宜性a、字符的规范性b、图标意义的明确性c、缩写词使用的合理性d、标签使用的适宜性e、显示方式的适当性f、边框箭头的适当性g)，从而建立了基于出错因子的交互界面的评价模型，如图3所示。

4. 细胞间相互作用: 早期也有学者提出干细胞治疗的机制是通过细胞间相互作用。早在2002年，Nature上有数篇文章发表，认为干细胞发挥修复作用是由于与宿主细胞发生基因融合，而并非是由于干细胞本身的分化所致。Wang等[21- 22]分别在肝脏细胞的修复研究中得到了相似的研究结果。Ferrand等[23]研究发现干细胞被赋予胃肠上皮细胞的特性是由于发生了基因融合。Silk等[24]发现造血干细胞可以与肠上皮细胞发生融合，解释了在非造血干细胞检测到干细胞基因表型的原因。可见细胞发生基因融合，使得干细胞表现出特定细胞的形态特征和基因表型，也可能是干细胞治疗的分子机制之一，但随后的很多年，没有相类似的机制研究的报道。

近年来，干细胞直接作用于靶细胞的机制研究，仍是一大热点。MSC作为一种抗原提呈细胞，通过细胞与细胞间的缝隙连接，将线粒体等细胞器转移至靶细胞发挥调节作用[25-26]。将多能干细胞(induced pluripotent stem cells, IPS)诱导的MSC细胞的线粒体转移至烟熏受损的气道上皮细胞，可以明显修复细胞[27]。

MSC增加调节性T细胞(regulatory T cells, Tregs)的比例，升高体内Th1型细胞、降低Th2型细胞的比例，抑制气道炎症[28]。MSC直接作用于巨噬细胞，促进巨噬细胞分泌细胞因子IL-10，或通过调节巨噬细胞促进其他效应细胞产生IL-10，发挥抗炎作用[29]。MSC可以激活单核巨噬细胞系统，这在急性心肌梗死的心肌细胞修复中已有发现[30]。所以细胞间相互作用，可能是干细胞治疗的一种直接的、高效的作用机制。

三、干细胞治疗在呼吸系统疾病中的应用

1. 急性肺损伤: 急性肺损伤(acute lung injury, ALI)是一类累及肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞的疾病，血管通透异常增加，肺泡腔蛋白沉积，反复炎症及肺纤维化发生。MSC肺内输入可以减轻博来霉素所致的肺部炎症和胶原沉积，减轻肺纤维化[31]。在急性肺损伤大鼠模型中，分别使用经气道注射和尾静脉注射两种方法输入MSC后都可以减轻肺部炎症，改善肺功能，可能的机制是通过旁分泌KGF实现的[32-34]。Martinez-Gonzalez等[35]研究发现，MSC过表达IL-33的拮抗剂白介素-1受体样1(IL-1 recpeptor-like-1)可以减轻肺部炎症，减少蛋白外渗，减少中性粒细胞和炎症因子TNF-α，IL-6和巨噬细胞炎症蛋白-2(macrophage inflammation protein 2, MIP-2)的产生。

2. 支气管哮喘: MSC对哮喘(asthma)的治疗作用，主要是通过免疫调节和抗炎来实现的。哮喘动物模型中的实验结果表明，MSC肺内注入可以通过调节Th1细胞、Th2细胞和Tregs细胞的比例来减轻哮喘的气道炎症。MSC可产生TGF-β以及富集Tregs，减少Th2型细胞因子的产生[36]；MSC可产生IFN-γ减轻Th2型气道炎症反应[28, 37]；在CD4+T细胞分化过程中，MSC可以抑制Th1和Th17细胞的产生，增加CD4+CD25+FOXP3+调节性T细胞的比例[38-39]。

上述这些研究都侧重于哮喘的气道炎症和免疫调节方面，而另一些研究也涉及了对哮喘的气道高反应以及肺功能的改善情况。在中性粒细胞哮喘动物模型中研究发现，MSC通过抑制Th17信号通路降低气道高反应性[40]。在Mathias等[29]的研究中，MSC可以抑制气道炎症和气道高反应性，主要通过直接作用于巨噬细胞促其分泌IL-10。但在巨噬细胞去除后，MSC的治疗作用几乎消失，表明巨噬细胞可能是干细胞治疗哮喘的效应细胞之一。

3. 慢性阻塞性肺疾病: 慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是呼吸系统疾病中高致死并且严重影响人类生存质量的一大疾病。由于目前仍缺乏有效的治疗方法，干细胞治疗COPD也逐渐成为一大热点。MSC治疗在COPD疾病动物模型中已经获得了明确的有效性。MSC的作用主要集中在几个方面：①MSC可以减轻气道炎症，抑制炎症因子IL-1β，TNF-α和IL-8等分泌，减轻炎症所致的氧化应激，抗凋亡[14-15]；②MSC可以促进生长因子，如KGF、干细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)和上皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)等分泌，促进组织修复作用，增加肺灌注[13, 15, 41]；③MSC可改善肺血管重构，改善肺功能。Chow等[12]研究发现，MSC通过Wnt/beta-catenin信号通路改变肺血管重构，改善肺功能。在大部分COPD动物模型中验证，MSC具有抗炎、抗氧化应激、改变肺血管重构、修复肺组织和改善肺功能等多方面的作用。以往研究认为MSC治疗COPD主要是通过旁分泌发挥作用，但是近年来也有研究认为MSC直接作用于效应细胞，即肺泡巨噬细胞发挥作用。Gu等[42]研究发现，MSC通过MAPK信号通路抑制肺泡巨噬细胞的COX-2分泌，发挥抗炎改善肺气肿的作用。

4. 肺癌: 干细胞具有特殊的免疫耐受和免疫逃避功能，因此也被逐渐应用于肿瘤治疗中。早年，MSC就被发现可以在肿瘤组织周围定位，但具体的机制和作用并不明确。随后的研究发现，MSC表面有趋化因子受体，而肿瘤细胞释放趋化因子，使MSC在肿瘤组织周围聚集[43]。最新的研究发现了这类趋化因子，即巨噬细胞迁移抑制因子(macrophage migration inhibitory factor, MIF)和趋化因子CXCR4[44]。MSC特殊的肿瘤组织定位作用，是发挥其他功能的基础。首先，它可以作为一种载体发挥抗肿瘤作用。高表达细胞因子IL-12的干细胞经小鼠体内输注后，可以增加肿瘤特异性的T细胞反应和抗肿瘤作用[45]。另外，MSC可以捕获免疫细胞，使细胞停留在G0/G1期，抑制细胞分裂，减少了T细胞毒反应和B细胞免疫反应，激活调节性T细胞[46]。MSC还有直接的抗肿瘤作用。在肺癌转移和乳腺癌转移的患者中，经静脉或者肿瘤局部注射MSC，可以减缓肿瘤生长和转移[47]。但是由于MSC极其复杂的免疫调节机制，所以同时也是一把双刃剑。将肿瘤细胞生长停留在G0/G1期，反而增加了细胞的增殖储备，减少在体内的凋亡。MSC分泌的一些趋化因子、生长因子等也可能增加了肿瘤细胞的增殖和转移[48]。MSC培养液可促进SGC-7901和HGC-27细胞系发生细胞增殖和淋巴管生成，促进肿瘤生长和转移[49]。而MSC自身是否会分化为肿瘤细胞也是个悬而未决的问题。因此，MSC治疗肺部肿瘤的有效性还有待进一步研究。

5. 其他: MSC对其他一些呼吸系统疾病也有治疗作用。特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是一种不明原因的肺间质纤维化性疾病，以弥漫性肺纤维化性肺泡炎为表现。IPF患者的MSC高表达间质细胞来源因子-1(stromal cell-derived factor-1, SDF-1)和趋化因子受体CXCR4，这可能和MSC迁移到损伤部位修复有关[50]。Bitencourt等[51]的研究证实MSC具有抗炎、减少中性粒细胞浸润、缓解胶原沉积和肺纤维化、修复上皮的作用。

MSC治疗对细菌性肺炎(pneumonia)与脓毒败血症(sepsis)也有一定作用。研究表明MSC的抗菌蛋白lipocalin2表达增加因而具有抗菌活性，改善小鼠的肺炎，并增加生存率。给败血症小鼠静脉注射人MSC，血单个核细胞和巨噬细胞的吞噬活性增强，生存率增加。同一模型的另一项研究表明，经气道注射的人MSC治疗的小鼠，其细菌清除以及生存明显延长，MSC治疗组的肺泡灌洗液抗菌活性也明显优于对照组，可能的机制是MSC可以分泌抗革兰氏阴性菌的抗菌肽段hCAP-18/LL-37。表明MSC有抗菌作用，并且可能和它分泌一些细胞因子、蛋白等有关。

支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)是一类肺泡发育不良所致的低氧损伤性疾病。给BPD小鼠肺内输入MSC可以修复肺间质和血管损伤，主要是由于MSC激活了内源的上皮干细胞从而发生分化。另一项研究给BPD大鼠注射人脐血(umbilical cord blood, UCB)分离的干细胞，肺结构和肺功能有一定程度修复，推测是干细胞通过旁分泌作用发挥修复作用。

四、干细胞治疗的临床前期试验

干细胞在呼吸系统疾病动物模型中的治疗已取得了一定的进展，干细胞治疗COPD的临床试验也正在如火如荼地开展中，COPD是目前关注的焦点。首次实施的干细胞治疗COPD的临床安全性试验在巴西开展。该实验入选COPD Ⅳ期的患者，进行全骨髓MSC输注，随访一年。结果未发现有明显副反应，患者疾病处于稳定的状态，生存质量有明显提高。随后，MSC治疗COPD的临床安全性和可行性实验相继展开。Weiss等[52]报道了在中到重度COPD患者中使用MSC治疗的随机对照实验。实验涉及了六个中心并且广泛采集了入组的62例COPD患者的心肺生理等基本情况，实验终点包括安全性评估，肺功能检测，生存质量问卷，6min步行时间和炎症指标评估。实验结果表明MSC肺内输注治疗安全可行，无输注反应及引起死亡等严重副反应。但是患者的肺功能、COPD急性发病等不良事件并无统计学意义。但是，MSC治疗的COPD患者的血C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)却有明显下降。其他一些试验，例如在俄罗斯开展的临床随机对照试验(NCT01849159)，分别在随访6个月、12个月和24个月评估肺CT检测、肺功能和CO弥散率指标，但目前该实验尚在进行中。

此外，其他一些疾病的临床试验也在进行中。关于干细胞治疗IPF的安全性和可行性的研究，正在美国进行。对25例IPF患者进行为期60周的干细胞输入治疗，评价常规生化检测，肺功能，死亡率，住院率等各项指标 (NCT02013700)。在西班牙的一项多中心非盲非随机的临床Ⅰ期实验，入选18例患者随访一年，主要研究干细胞治疗的副反应和疗效 (NCT01919827)。对急性呼吸窘迫综合征的干细胞治疗，已经有两项研究正在开展临床安全性实验。在美国旧金山，进行同种异体MSC静脉输注的安全性检测(NCT01775774)，随访一年。另一项是在中国进行的随机对照双盲安慰剂对照临床Ⅰ期实验，使用脂肪来源的干细胞进行治疗(NCT01902082)，在接受规定剂量治疗7d后检测血浆细胞因子IL-6，IL-8，TNF-α，表面蛋白D(surfactant protein, SP-D)等。这些临床试验正在进行中或结束不久，尚无文献报道结果，但是干细胞治疗将会更多地应用于临床研究。

综上所述，间充质干细胞治疗呼吸系统疾病经历了十余年的动物实验阶段，如今已经开始步入临床前期试验阶段。治疗的疾病也已经从最初的急性肺损伤，发展到现在的慢性阻塞性肺疾病和肺部肿瘤等。慢性阻塞性肺病作为威胁人类生命的重要疾病，正在接受全新的细胞治疗。

干细胞作为一种易获得、便于培养、使用方便并且到目前并无明显毒副作用的治疗手段，在呼吸系统疾病中具有重要的治疗作用以及广泛的应用前景。随着临床试验的开展和作用机制研究的不断深入，将为呼吸系统疾病治疗增加更多有效的手段。

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(本文编辑：王亚南)

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(收稿日期：2015-03-06)

中图法分类号：R563

文献标识码：A

通讯作者：徐卫国，Email: xuweiguoxinhua@126.com

基金项目：国家自然科学基金资助(81270101)

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.01.023

上海市科委基金资助(12431900700)