急性肺栓塞溶栓治疗的指征、方法及监测

2016-01-24金博文吴炳祥

中国循证心血管医学杂志 2016年9期

金博文，吴炳祥

· 综述 ·

急性肺栓塞溶栓治疗的指征、方法及监测

金博文1，吴炳祥1

急性肺栓塞（APE）是指由内源性或外源性栓子导致的肺动脉堵塞，进而引起血流动力学等一系列病理生理改变的疾病。因肺血栓栓塞（PTE）是最常见的APE类型，因此通常所称的APE即指PTE。其发病率高、复发率高及致残率高，预后不佳。如及时有效的治疗，可显著改善预后，使死亡率由25%～30%降至2%～8%［1］。因此，临床上提高APE的诊断意识，同时给予及时、规范的治疗尤为重要。

在APE患者的治疗过程中，抗凝治疗及溶栓治疗为最常应用的治疗手段，其目的均在于预防早期死亡和深静脉血栓（VTE）复发。其中，抗凝治疗几乎适用于所有APE患者，但对于溶栓治疗的指征则始终存在争议，因此本文将结合国内外最新研究进展对APE患者溶栓治疗的指征、方法及监测等方面进行讨论。

1　APE患者溶栓治疗的指征

1.1既往溶栓治疗指征依据国内外相关指南，均建议先对APE患者进行基于死亡率的危险分层。既往国外指南认为［2］：①高危患者住院或30 d死亡率＞15%，其指征为存在休克或低血压。此类患者应采取溶栓治疗。②中危患者住院或30 d死亡率为3%～15%，在排除高危患者的基础上伴有右心室功能障碍和（或）心肌损伤。此类患者应给予抗凝治疗，是否溶栓治疗则存在争议。③低危患者住院或30 d死亡率＜1%，是指不存在低血压或休克，同时没有右室功能障碍及心肌损伤。此类患者可早期出院，单纯抗凝治疗。而我国2010年专家共识亦给出相似建议［3］。

由此可见对于高危APE患者需行溶栓治疗，其目的为迅速溶解血栓，恢复肺动脉灌注，挽救患者生命。低危APE患者则无需溶栓治疗，以规避出血风险，而对于中危APE患者，是否需溶栓治疗则存在争议。支持者认为早期迅速溶解血栓，可尽早开通阻塞血管，降低肺血管阻力，恢复内皮功能，减轻右室后负荷，避免病情恶化。同时还可溶解深静脉血栓，避免损伤静脉内皮功能。另外有部分研究表示对于中危患者早期溶栓治疗有助于预防慢性血栓栓塞性肺高压（CTEPH）形成。但还有部分学者认为溶栓治疗增加了患者不必要的出血风险。

1.2溶栓治疗指征的新观点鉴于对溶栓指征的争议，国内外学者就中危APE患者的溶栓治疗进行了大量研究。于2014年发表的PEITHO研究在13个国家76个中心纳入1005例中危患者，同时其右室功能障碍及心脏生物学标志物同为阳性（即新指南提出的中高危患者），随机分组后分别接受替奈普酶+普通肝素或安慰剂+普通肝素治疗，并进行为期30 d的随访。研究结果提示：治疗7 d后，溶栓治疗较安慰剂治疗可显著降低血流动力学失代偿的发生率（1.6% vs. 5.0%，OR= 0.30，95%CI ：0.14～0.68，P=0.002）。但全因死亡率无明显改善（1.2% vs. 1.8%，OR=0.65，95%CI：0.23～1.85，P=0.42）。30 d随访其全因死亡率仍无明显差异。同时，溶栓治疗将显著增加出血（包括颅外大出血、颅内大出血及非大出血）和卒中风险（包括缺血性及出血性卒中）。但主要不良事件的发生率在30 d时并无明显差异（10.9% vs. 11.8%，OR=0.91，95%CI：0.62～1.34，P=0.63）［4］。2014年发表于JAMA杂志的一项荟萃分析纳入了2014年之前完成的共16项临床试验，共涉及2115例受试者。其中八个试验（共涉及1775例患者）明确表明纳入了具有中等风险的肺栓塞受试者。其主要终点为全因死亡，次要终点为肺栓塞（PE）复发。主要安全性终点为大出血，次要安全性终点为颅内出血。该作者认为：①与抗凝治疗相比，溶栓治疗可降低全因死亡率。②溶栓治疗具有更高的严重出血风险及更大的颅内出血风险。③但严重出血风险在≤65岁的患者中无显著增加。④与抗凝治疗相比，溶栓治疗可减低PE的复发率。⑤在中危PE患者中，溶栓治疗获得较低的死亡率及更多的严重出血事件［5］。

我国对于中危肺栓塞是否应溶栓治疗方面也做了相应研究。阜外医院的一项回顾性分析入选了239例APE患者，其中抗凝组106例（多为非大面积PE或开展溶栓术前的患者），溶栓组89例（多为大面积PE患者，亦包含部分次大面积PE患者）。结果证明，溶栓治疗较单纯抗凝治疗总有效率及显效率明显升高（分别为96.6% vs. 91.5%及42.7% vs. 0.9%），且无效率及死亡率减低（分别为0 vs. 3.8%及3.4% vs. 4.7%）［6］。2013年的一项研究连续观察了43例中危APE并接受100 mg阿替普酶（rt-PA）溶栓治疗的患者，平均随访15.6±11.4个月，APE相关病死率约为6.9%，未发现致命性大出血，未出现新发CTEPH。同时患者症状及临床检验检查指标明显改善［7］。

较新的国际指南也依据这些研究将对于APE患者的危险分层及治疗方案进行了细化更新［8］。首先，高危患者的标准无变化。其次，低危患者与中危患者的区分则以肺栓塞严重指数（PESI）和简化的PESI（sPESI）进行区分。PESI与sPSI是基于30 d死亡风险进行评分，若PESI分级Ⅲ～Ⅳ或sPESI≥1则为中危患者，若发表PESI分级Ⅰ～Ⅱ或sPESI=0则为低危患者。最后，对于中危患者进行了细化。以影像学显示右心室功能障碍及心脏实验室生物学标志物（如肌钙蛋白等）为参考，若两者均阳性，则为中高危患者，两者之一阳性或均阴性则为中低危患者。新指南提出：对于高危患者仍推荐溶栓治疗，而中高危患者则需进行密切监护，一旦出现血流动力学失代偿则应考虑溶栓治疗。

因此目前认为对于高危及中高危患者适合溶栓治疗，其中对于中高危患者的监护尤为重要。同时鉴于溶栓治疗的出血风险，溶栓治疗存在如：出血性卒中；短期内缺血性卒中；中枢神经系统损伤或肿瘤；近3周内重大外伤、手术或者头部损伤；1个月内消化道出血；妊娠，或分娩后1周；不能压迫止血部位的血管穿刺；难于控制的高血压（收缩压＞180 mmHg，1 mmHg=0.133kPa）；严重肝功能不全等禁忌症。但对于危机生命的PE患者，大多数禁忌症应为相对禁忌。

2　APE患者溶栓治疗的方法

2.1溶栓治疗时间窗因肺组织存在肺动静脉，支气管动静脉双重供血，因此APE患者发生肺梗死的几率并不高。APE患者溶栓治疗主要目的是早期开通血管，恢复肺动脉内皮功能，预防PE复发及CTEPH的发生。因此，与急性心肌梗死类似，应建议早期溶栓治疗。最好于发病48 h内即开始行溶栓治疗，以便取得最大疗效。但与急性心梗不同之处在于，对于部分患者即便于6～14 d内行溶栓治疗仍可起到一定疗效，有效缓解患者症状。

2.2溶栓治疗的药物及用法目前临床上常用的溶栓药物主要分为三代。

第一代药物包括：尿激酶及链激酶。链激酶已少用于临床治疗。尿激酶为一类单链蛋白。2014年欧洲心脏病协会推荐方法为［8］：负荷量4400 IU/kg，静脉注射10 min，随后以4400 IU/kg/h持续静脉滴注12～24 h；或者300万IU持续静脉滴注2 h。我国曾于上世纪90年代进行“APE尿激酶溶栓、栓复欣抗凝治疗多中心临床试验”，结果表明对于APE患者给予尿激酶2万IU/kg，2 h内静脉滴注安全有效。

第二代药物包括：重组组织型纤溶酶原激活剂阿替普酶（rt-PA），单链尿激酶型纤溶酶原激活剂（scu-PA）等。因rt-PA应用的临床证据及经验最多，故目前多用于APE的溶栓治疗，其疗效肯定，安全性较好。既往国外曾有报道应用rt-PA 10 mg静脉推注后给予90 mg静脉滴注2 h［10，11］。结果证实rt-PA可更明显改善患者症状，缩短病程，同时避免发生临床恶化，但出血事件增加。也有研究显示减少rt-PA的用量可减少中危APE患者出血事件的发生率［12］。王辰等［13］对118例APE患者随机分为rt-PA 50 mg及100 mg组进行对照研究，结果证实rt-PA 50 mg治疗与100 mg相比有效性相似，但安全性更佳，尤其对体重＜65 kg的患者出血事件明显减少。因此我国相关指南建议［3］：给予rt-PA 50～100 mg持续静脉滴注2 h，对于体重＜65 kg的患者给药总剂量不应超过1.5 mg/kg。

第三代药物包括：瑞替普酶（r-PA）、替奈普酶（TNK）。因TNK国内应用较少故暂不予以讨论。瑞替普酶随暂未被我国指南推荐治疗APE，但国内仍有不少小型研究证明其应用于APE溶栓治疗安全有效［14，15］。目前其应用方法参考其在ST段抬高型心肌梗死（STEMI）溶栓治疗的中国专家共识［16］：18 mg+18 mg（共36 mg）分两次注射，每次缓慢推注2min以上，两次间隔为30 min。

3　APE患者溶栓治疗的监测

3.1对安全性的监测溶栓治疗最主要的并发症为出血事件，因此在溶栓过程中及治疗前后均需对患者进行监测，以便早期避免不良事件出现。

溶栓前需对患者进行仔细评估：①进行常规化验：心肌酶、肝肾功能、电解质、血常规、血型、凝血功能、动脉血气等；②观察患者生命体征：血压、呼吸、心率、心律等；③心电图检查；④仔细询问是否存在溶栓禁忌证。

溶栓过程中需注意：①着重观察出血情况（皮下、牙龈、鼻腔、消化道和血管穿刺部位等）；②症状及生命体征变化（血压、心率等）；③必要时监测血尿便常规等指标。同时溶栓过程中还需密切监测凝血指标，包括：纤维蛋白原（Fg）、凝血酶时间（TT）和纤维蛋白（原）降解产物（DFPs）等，以评估出血风险。血浆Fg＞1.5 g/L，TT＜正常对照的1.5倍，FDPs＜300 mg/L，提示纤溶活性不足；血浆Fg＜1.5 g/L，TT＞正常3倍，FDPs＞400 mg/L时，其临床出血并发症增加3倍。因此，多数学者认为，维持Fg在1.2～1.5 g/L，TT在正常的1.5～2.5倍，FDPs在300～400 mg/L最为适宜［17］。

溶栓后仍然需注意出血情况，同时观察患者症状及生命体征。溶栓结束后应每2～4 h测定APTT，当其水平低于基线值的2倍（或＜80 s）时，开始规范的肝素抗凝治疗［3］。

3.2对有效性的监测溶栓治疗后需对治疗的有效性进行监测及评估，以判断患者预后，指导进一步治疗［18-20］。

患者可出现症状缓解，如：血压恢复、脉压增大、心率减慢、呼吸频率减慢等。同时结合相关辅助检查，如：动脉血氧分压改善，心电图右室负荷减轻、Ⅰ导联S波变浅、右束支阻滞消失、右胸导联T波深倒，超声心动图提示右室结构和功能改善等。血浆D-二聚体的峰值变化亦可判断溶栓是否有效。此外如肺动脉CTA、肺通气灌注扫描、心导管检查、肺动脉造影或运动试验等检查不但可评估患者病情，同时还可以预判远期疗效。

［1］ Stein PD，Kayali F，Olson RE. Estimated case fatality rate of pulmonary embolism［J］. Am J Cardial，2004，93（9）：1197-9.

［2］ Torbicki A. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism： the Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology （ESC）［J］. Euro Heart J，2008，29（18）：2276-315.

［3］中华医学会心血管病学分会肺血管病学组. 急性肺血栓栓塞症诊断治疗中国专家共识［J］. 中华内科杂志，2010，49（1）：74-81.

［4］ MeyerG，VicautE，DanaysT，et al. Fibrinolysis for patients with intermediate-risk pulmonary embolism［J］. N Engl J Med，2014，370（1 5）：1402-11.

［5］ Chatterjee S，Chakraborty A，Weinberg I. Thrombolysis for pulmonary embolism and risk of all-cause mortality， major bleeding， and intracranial hemorrhage： a meta-analysis［J］. JAMA，2014，311（23）：2414-21.

［6］邹治鹏，何建国，程显声，等. 230例急性肺动脉血栓栓塞症患者对症治疗、抗凝治疗和溶栓治疗的住院转归［J］. 中国循环杂志，2006，21（3）：219-21.

［7］李泽浦，徐兵，姜蓉，等. 阿替普酶100 mg溶栓方案治疗急性肺栓塞的观察研究［J］. 中华心血管病杂志，2013，41（3）：113-4.

［8］ Members AF，Konstantinides SV，Torbicki A，et al. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism： The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology（ESC）Endorsed by the European Respiratory Society （ERS）［J］. Euro Heart J，2014，35（43）：2733-79.

［9］程显声，何建国，高明哲，等. 急性肺血栓栓塞症溶栓及抗凝治疗多中心临床分析［J］. 中华内科杂志， 2002，41（1）：6-10.

［10］ Dalla-Volta S，Palla A，Santolicandro A，et al. PAIMS 2： Alteplase combined with heparin versus heparin in the treatment of acute pulmonary embolism. Plasminogen activator Italian multicenter study 2［J］. J Am Coll Cardiol，1992，20（3）：520-6.

［11］ Konstantinides S，Geibel A，Heusel G. Heparin plus alteplase compared with heparin alone in patients with submassive pulmonary embolism.［J］. New Engl J Med，2002，347（15）：16-7.

［12］ Sharifi M，Bay C，Skrocki L，et al. Moderate Pulmonary Embolism Treated With Thrombolysis （from the "MOPETT" Trial）［J］. Am J Cardiol，2012，111（2）：273-7.

［13］ Wang C，Zhai Z. Efficacy and safety of low dose recombinant tissuetype plasminogen activator for the treatment of acute pulmonary thromboembolism： a randomized， multicenter， controlled trial［J］. Chest，2010，137（2）：254-62.

［14］张明亮，张萍萍，汪凡，等. 瑞替普酶与尿激酶在急性肺栓塞溶栓治疗中的比较研究［J］. 中华临床医师杂志：电子版，2010，4（1）：76-8.

［15］张佳，王静，马利军. 瑞替普酶与尿激酶溶栓治疗中危肺栓塞的临床疗效［J］. 临床肺科杂志， 2015，20（6）：1050-3.

［16］瑞替普酶在STEMI溶栓的治疗中国专家共识专家组. 瑞替普酶在STEMI溶栓治疗的中国专家共识［J］. 中国心血管病研究杂志，2011，9（10）：721-7.

［17］王鸿利，王学锋. 抗栓治疗和溶栓治疗的实验室监测［J］. 中华医学杂志，2004，84（4）：350-2.

［18］孙吉峰，徐兆训，高成，等. 置管溶栓与系统溶栓治疗下肢深静脉血栓形成的临床分析［J］. 中国医药，2014，9（6）：839-43.

［19］李旭，邢壮杰，赵晖，等. 介入溶栓治疗下肢深静脉血栓形成疗效分析［J］. 中国医药，2013，8（5）：633-4.

［20］朱少问，郑小兵. 个体化治疗下肢深静脉血栓的临床效果分析［J］.中国医药，2014，9（2）：214-6.

本文编辑：田洪榛，田国祥

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R563.5

1674-4055（2016）09-1147-02

1150086 哈尔滨，哈尔滨医科大学附属第二医院心内科