抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎1例

张 媛，王惠娟，燕犁天，周轶聪，王晓青，乔 琦，张丽苗



抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎1例

张 媛，王惠娟，燕犁天，周轶聪，王晓青，乔 琦，张丽苗

探讨抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methy1-D-aspartate receptor，NMDAR）脑炎的临床特点、诊治及预后。根据1例抗NMDAR脑炎患者的诊治过程，结合文献进行分析。抗NMDAR脑炎多以精神症状首发，严重者抽搐、意识障碍甚至危及生命；抗NMDAR抗体阳性是确诊的金指标。抗NMDAR脑炎临床表现复杂，病情严重；抗NMDAR抗体检测有助于早期诊断，早期明确诊断和病因治疗可明显改善预后。

N-甲基-D-天冬氨酸；受体；脑炎

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methy1-D-aspartate receptor，NMDAR）脑炎是一种近年来被深入研究的自身免疫性脑炎。Da1mau等［1］报道了12例有精神异常、记忆障碍、癫痫、运动障碍、自主神经功能障碍、意识障碍、低通气伴有畸胎瘤的女性患者，并在其血清/脑脊液中发现抗NMDAR抗体，经肿瘤切除、免疫治疗后康复，并首次提出了抗NMDAR脑炎的诊断。随着对抗NMDAR脑炎的深入研究，发现其也可发生于不伴肿瘤的患者［2］。现将河北医科大学第二医院收治的1例未发现肿瘤的抗NMDAR脑炎女性患者的病例报道如下，并结合文献进行分析讨论。

1　资料与方法

1.1病例资料 患者，女性，45岁，主因“感冒后反应迟钝、精神异常、间断抽搐1个月”于2015年1月30日入院。患者于1个月前（2014年12月）咽痛、低热，体温37.5～38.0℃，1周后家人发现其反应迟钝，记忆力下降，逐渐加重，并出现惊恐、大喊大叫、词不达意等精神症状；就诊于当地“精神病诊所”，给予抗精神病药物治疗，无明显好转；次日出现抽搐发作，表现为四肢强直-阵挛，双眼上吊，口、舌咬伤，症状持续约30 min，转往当地医院。患者查头颅CT、MRI均未见异常；脑电图示头前部及枕部大量2～3 Hz中幅慢波；脑脊液压力204 mmH2O，细胞数正常，蛋白2.6 g/L；后复查腰穿，脑脊液压力正常，蛋白降至0.54 g/L；反复3次血常规正常。患者按“病毒性脑炎、继发性癫痫、器质性精神病”给予抗病毒、抗癫痫及镇静等治疗，病情无好转，并出现不自主吐舌、张嘴、四肢不自主抽动、双上肢摸索，违拗，大汗、大小便失禁、体温持续升高（38.0℃以上），治疗1个月病情无好转自动出院；出院3 d后体温升至39.0℃，为进一步诊治转入河北医科大学第二医院。

患者6年前（2009年）口服药物（具体不详）过敏，留有左季肋部药疹。

1.2方法

1.2.1检查 体温37.5℃，脉搏84/min，呼吸21/ min，血压142/83 mmHg，心、肺、腹未见异常；意识模糊，与外界无法交流，查体时出现违拗现象（嘱其睁眼，反而紧闭眼睑、不语），双瞳孔正大等圆、直径3 mm，对光反射灵敏；伸舌示齿欠合作，四肢可见不自主抽动，四肢肌张力增高，双侧腱反射对称（+++），病理征未引出，颈抵抗（+）。

血（4次）、尿、便常规及凝血功能检查均未见异常，术前四项（乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、艾滋病、梅毒相关病原学检查）、肿瘤筛查、自身抗体、甲状腺功能、肝肾功能、降钙素原、病毒系列、真菌D-葡聚糖、血培养均未见异常。血清抗NMDAR抗体（N-methy1-D-aspartate receptor antibody，NMDARAb）阴性（-）。脑脊液：压力165 mmH2O，脑脊液常规及生化未见异常；细胞学为异常脑脊液细胞，以淋巴细胞反应为主；抗NMDAR-Ab阳性（+）。肺CT示坠积性炎性改变。头颅MRI未见异常。视频脑电图示中度异常。心电图示窦性心动过速（106/min）。1.2.2 诊疗经过 患者病例特点：①中年女性，急性起病，慢性病程；②以感冒后出现精神症状、抽搐为主症；③既往出现药疹等过敏反应；④心率快，意识模糊，对刺激反应减弱，违拗，肢体不自主抖动，四肢肌张力增高，双侧腱反射对称（+++），颈抵抗（+）。定位诊断：①边缘系统，患者出现反应迟钝、精神行为异常、记忆障碍及自主神经功能障碍，伴癫痫发作；②锥体外系，患者出现口周及肢体不自主运动及肌张力增高。定性诊断：①中毒性脑病，患者既往无铅、汞重金属接触史，也无一氧化碳中毒史，暂不考虑。②桥本脑病，患者抗甲状腺抗体为阴性，暂不考虑。③病毒感染，患者发病1个月，单纯给予抗病毒治疗，未见好转，血常规、降钙素原、病毒系列等未见异常，暂不考虑。④恶性综合征，恶性综合征主要表现为持续高热、肌肉强直、意识障碍、自主神经紊乱。该患者曾给予抗精神病药（富马酸喹硫平片），治疗过程中出现高热、肌强直、震颤等，暂不能除外应用抗精神病药物继发恶性综合征可能，需进一步检查以明确诊断。⑤自身免疫性脑炎，常以精神症状首发，伴抽搐、意识障碍，多累及边缘系统及椎体外系，暂不能除外，可进一步行抗体检测；并给予静脉滴注丙种球蛋白0.4 g/（kg·d）×5 d，同时检查血及脑脊液抗NMDAR-Ab。患者应用丙种球蛋白1 d后精神状态较前好转，皮疹较前消退，能入睡；应用丙种球蛋白2 d患者可简单交流，肢体抽动较前减轻，体温较前下降、至38.0℃；第5天患者睡眠增多，可唤醒，醒后可正常交流，无肢体抽动，皮疹消退，体温正常，大小便正常。至此，抗体检测报脑脊液抗NMDAR-Ab（+），且应用丙球治疗有效，明确诊断为抗NMDAR脑炎；停用丙种球蛋白2 d后患者睡眠恢复正常，无不适出院。

1.2.3随访 患者出院后仍有间断幻听、幻视，如看到被子里有孩子，并与其交谈；于出院12 d再次静脉滴注丙种球蛋白0.4 g/（kg·d）×10 d，上述症状消失；随访6个月无不适，也未发现肿瘤。

2　讨论

2.1临床表现 抗NMDAR脑炎的临床特点是一个连续的多阶段过程［3］，但各个阶段没有严格界限，48%～86%的患者会出现非特异性的前驱症状，如头痛、发热、恶心、呕吐及上呼吸道感染的症状。前驱期数日至2周后出现精神症状，主要表现为焦虑、烦躁、害怕、妄想、易激惹、失眠、幻听、幻视。随着疾病的进展，患者会出现意识障碍，对刺激反应减弱，不说话或喃喃自语没有意义的语言；可出现运动障碍，主要表现为锥体外系症状，如口-舌-面部的不自主运动、手足徐动、肌张力障碍等；病程中常伴有癫痫发作，可出现在任何阶段，表现为强直-阵挛发作，早期即可出现单纯运动性或复杂部分性发作，严重者可出现癫痫持续状态，还可出现自主神经功能障碍（血压异常、高热、流涎、心动过速或心动过缓甚至心搏骤停、中枢性低通气、尿便失禁、性功能障碍）。经历前几个阶段后逐渐进入恢复期，持续时间较长，部分患者会留有后遗症。本例患者前驱期表现为咽痛、低热，1周以后出现精神症状，随后出现癫痫发作、意识障碍，随着病情进展出现口-舌-面部不自主运动、四肢抽动锥体外系症状以及高热、大小便失禁自主神经功能障碍，与文献报道一致。

2.2诊断 目前，抗NMDAR脑炎的诊断并无统一的标准，主要根据患者脑脊液和血清抗NMDAR-Ab、特征性临床表现、影像学及对免疫治疗有效进行诊断。血清和脑脊液抗NMDAR-Ab检测是本病特异性的检查［4］，由于抗NMDAR-Ab主要在蛛网膜下腔合成，因此脑脊液中检测抗NMDAR-Ab的敏感性高于血清中［5］，且脑脊液中抗NMDAR-Ab滴度高于血清中；随着症状改善，患者脑脊液和血清抗体滴度呈平行降低，而症状没有改善者将持续增高［6-7］。本例患者脑脊液中抗NMDAR-Ab为阳性，血清中为阴性，与文献报道相符。抗NMDAR脑炎患者的头颅MRI无特异性，50%～70%的患者头颅MRI可以完全正常，其余则表现为T2像或MRI液体衰减反转恢复序列像高信号，主要出现在颞叶内侧，其次为大脑皮质、小脑、脑干和基底节，并不局限于边缘系统，且与疾病的严重程度无密切关系［8］。对于MRI正常的患者，可选择性进行弥散张量成像，根据脑白质损伤的程度判断预后［9］。本例患者2次头颅MRI均正常，与文献报道一致；脑电图检查可见弥漫性慢波。研究报道，约20%患者有一种特殊脑电图表现——δ刷，表现为慢波基础上叠加快速β波，具有δ刷的患者常伴有不同程度意识障碍，病程长，预后相对较差［10］。本例患者2次脑电图均示弥漫性慢波，与文献报道一致。

2.3鉴别诊断 抗NMDAR脑炎应与以下疾病相鉴别：①单纯疱疹病毒性脑炎，这是一种由于单纯疱疹病毒感染脑实质引起，以发热、口唇疱疹、头痛、呕吐、意识障碍、偏瘫、抽搐、精神异常为主要表现的脑部感染性疾病。据文献报道，少数单纯疱疹病毒性脑炎患者以精神症状首发，较少出现幻觉，且其脑脊液中白细胞数及蛋白定量高于抗NMDAR脑炎［11］。但其影像学及脑电图与抗NMDAR脑炎相似，必要时应行脑脊液及血清特异性抗体检测。本例患者曾给予抗病毒治疗，症状未见明显好转。②精神疾病及抗精神病类药物反应，抗NMDAR脑炎患者早期精神症状明显，常被诊断为精神病被收入精神病院，且给予抗精神病药物治疗，当出现肌肉强直、自主神经功能紊乱、意识障碍、肌酶升高时可能被诊断为镇静药物恶性综合征；若为恶性综合征，随着停药、补液处理后症状可消失。本例患者曾考虑不能除外恶性综合征，直到脑脊液检出抗NMDAR-Ab才得以明确诊断。③桥本脑病，主要表现为认知功能障碍、意识障碍以及精神症状、癫痫、卒中样发作、肌阵挛和震颤，抗甲状腺抗体特别是高滴度抗甲状腺过氧化物酶抗体阳性可资鉴别。本例患者甲状腺自身抗体为阴性。

2.4治疗 抗NMDAR脑炎的治疗重点在于早期启动免疫治疗及治疗原发性肿瘤［4］。免疫治疗包括静脉滴注大剂量糖皮质激素、静脉滴注丙种球蛋白、血浆置换，为推荐的一线免疫治疗方案［12］。文献报道［13-14］，对于合并肿瘤的患者，肿瘤切除和免疫治疗相结合，治疗效果好且比单独应用免疫治疗康复要快。对于不合并肿瘤、治疗延迟或一线免疫治疗效果不明显的患者，可以考虑二线药物如利妥昔单抗或环磷酰胺，治疗效果显著［15-16］。本例患者在第1次静脉滴注丙种球蛋白后症状明显改善，出院后仅留有幻听、幻视，第2次静脉滴注丙种球蛋白后上述症状完全消失。

2.5预后 抗NMDAR脑炎患者的预后较好，约75%的患者经治疗后可痊愈或仅遗留轻度功能障碍；15%～25%的患者病情可反复发作，复发时间不等，可在数年之后，且期间常无临床症状［1］。首次发作时未接受免疫治疗的患者更易复发［17］。本例患者预后较好，随访6个月未复发，也未发现肿瘤。

目前，临床对抗NMDAR脑炎的认识水平有限，易发生漏诊及误诊，由于早期有效治疗可明显改善预后，应尽早规范抗NMDAR脑炎的诊断与治疗，降低临床误诊率，提高治疗水平。

本例诊治体会，遇有以精神症状首发的脑炎，应考虑抗NMDAR脑炎的可能，并进行血清和脑脊液抗NMDAR-Ab检测以明确诊断，及早治疗，改善预后。

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R512.3

B

2095-3097（2016）03-0188-03

10.3969/j.issn.2095-3097.2016.03.015

050000河北石家庄，河北医科大学第二医院神经内科（张 媛，王惠娟，燕犁天，周轶聪，王晓青，乔 琦，张丽苗）

王惠娟，E-mai1：hjwangdor@163.com

（2015-12-22 本文编辑：徐海琴）