中医药治疗非酒精性脂肪性肝病的转化医学实践

柳 涛，张 莉，季 光



·综 述·

中医药治疗非酒精性脂肪性肝病的转化医学实践

柳 涛，张 莉，季 光

近年来，转化医学的理念逐渐融入我国科技战略决策和重大科技项目，中医药在转化研究方面取得了长足进步，但总体仍处于较低水平。本研究小组围绕中医药防治非酒精性脂肪性肝病进行了长达十余年的基础和临床研究，在转化医学理念的启发下，形成了一些初步的成果。本研究小组的实践和发展历程，或许对开展中医药转化研究有所启示。

转化研究；中医药；非酒精性脂肪性肝病

［Abstract］Recent1y the concept of trans1ationa1 medicine is gradua11y merging into our nationa1 techno1ogy strategic decision making and key science and techno1ogy project.Research in this fie1d of traditiona1 Chinese medicine（TCM）has a1so obtained great enhancement and made remarkab1e progress，however，most of these research is sti11 in the initia1 stage.Our research team has focus on the basic and c1inica1 research about prevention and treatment of non-a1coho1ic fatty 1iver disease（NAFLD）more than ten years.Inspired by trans1ationa1 medicine's ideas，we have reached some achievements concerning the etio1ogy and pathogenesis，syndrome c1assification，therapy schemes with different stages with NAFLD.Our research experience and deve1opment process in prevention and treatment of NAFLD are expected to provide some conso1idated references for trans1ationa1 research of TCM.

［Key words］Trans1ationa1 research；Traditiona1 Chinese medicine（TCM）；Non-a1coho1ic fatty 1iver disease（NAFLD）

转化医学也称转化研究，是近年发展起来的新兴医学研究模式，迄今还没有公认的定义。其倡导以患者为中心，从临床工作中发现问题、提出问题；由基础研究人员进行深入研究，分析问题；再将基础科研成果快速转向临床应用，解决问题［1］，在基础研究与临床应用之间建立转化通道，实现两者间的双向快速转化［2］。近5年来，转化医学在中国完成了从理念到实践落地的转变，转化医学的理念逐渐融入我国科技战略决策和重大科技项目，引领基础与临床医学的创新研究和发展进入一个新的高度［3］。本研究小组围绕中医药防治非酒精性脂肪性肝病（non-a1coho1ic fatty 1iver disease，NAFLD）进行了长达十余年的临床和基础研究，在转化医学理念的启发下，近几年形成了一些初步的成果，也促使本研究小组进一步对中医药的转化研究进行回顾和反思。

1　中医药转化研究的现状

事实上，医学的转化研究是与医学的产生和发展相伴而行的，中医药学更是如此。早在汉代，华佗就从植物麻黄中提炼出了麻沸散，并应用于临床。近年来，中医药学在转化医学研究方面取得了长足进步和显著成效，血瘀证、络病学、青蒿素等的研究是其中杰出的代表。但整体来说，中医药领域转化效率低下，还存在以下主要问题：一方面，辨证论治的个体化特征，使从事药理学的基础研究人员很难得到一个相对固定的方剂；以古代名方为基础的药理研究，又不能很好地确立相应的现代医学疾病；强调系统和整体的深邃中医理论，使基础研究人员难以很好地把握；证候的规范化和中药的标准化基础性难题还悬而未决；证候模型的解决仍遥不可期，更增加了基础研究转化为临床应用的难度。另一方面，以临床医生为主的中医临床从业者普遍缺乏足够的现代科学研究基础；转化研究的意识和方法都还比较欠缺；缺乏合适的基础研究合作者，尤其是相对经验丰富的医生；传统的中医教育对创新、协作的鼓励不足；临床事务过于繁忙，也限制了临床医生储备相关知识和进行相关探索。

中医的基础研究太过集中在阐明药物作用机制来证实其科学性，因而较难实现向临床应用的转化；大多数中医临床研究专注于证实疗效与安全性，除了资助不足，设计与实施均存在或多或少的问题，而且也甚少涉及效应机制的阐释，因而很少为基础研究提供方向。临床电子病历系统的广泛使用，曾带来曙光，但大量的数据由于缺乏前期科学合理设计，很难进行有价值的分析。医院科研工作的非专职性、从属性、依赖性和特殊性，导致科研工作面临认识和投入不足、人才缺乏和激励机制不够完善等诸多问题［4］。转化研究的观念还没有很好地建立，缺乏相应的意识和人才，也缺少相应的平台，这些问题使得中医药在转化医学方面进展缓慢，标志性的成果不多，中医药学的转化研究任重道远。

2　本研究小组的中医药防治NAFLD转化医学实践

自2001年开设脂肪肝专病门诊起，本研究小组由一个研究者和一间共用诊室起步，专注于中医药防治NAFLD的临床和基础研究，经过长达十多年坚持，不断发展壮大，特别是近几年来，在转化医学理念的启发下，形成了一些初步的成果。

2.1NAFLD中医病机的转化研究 中医药防治NAFLD被广泛接受。辨证论治是中医认识疾病和治疗疾病的基本原则，是中医最具特色的学术精髓。但在中医古代文献中，没有脂肪肝的记载，现多据其症状归属于肝癖、积聚、胁痛等范畴。然而，良性的脂肪变性和非酒精性脂肪性肝炎患者通常是无症状的，这就给主要依赖临床症状进行辨证的中医辨证论治带来了困难。这一临床难题，促使本研究小组从文献研究着手，寻求可能解决的途径。

《素问·至真要大论》认为“审察病机，无失气宜”是临床疗效“桴鼓相应”的关键。明·张景岳认为“机者，要也，变也，病变所由出也”［5］，当代中医学家方药中先生明确指出所谓“辨证论治”，其实质就是“如何进行病机分析的问题”［6］。因此，认识NAFLD的病机是中医药防治该病的基础。通过文献研究，基于传统理论提出“脾阳不足，脾主散精功能失调是NAFLD形成的病机，‘温药和之'是治疗法则”［7］。

随后，以方剂作为测量工具进行了多项基础研究，通过疗效来验证病机和治法，研究结果不仅反馈解读了经典理论“痰饮病温药和之”［8］，还为大规模临床研究提供依据。

本研究小组采用病证结合的研究模式，建立多中心、大样本临床调查的NAFLD证候表观数据库，应用多元统计分析方法，在临床实践和理论认识的基础上，提出“脾虚是NAFLD的基本病机，湿热或湿热夹瘀是NAFLD早期常见表型；脾虚表型随病情进展逐步突出；脾阳虚是疾病慢性化和复杂化的‘拐点'，多数重度患者存在明显的脾阳虚表型”的NAFLD病机新模式［9-11］，为中医药分阶段治疗NAFLD的临床实践提供了证据基础，这一创新病机模式和证候分类可视化技术也被编入了相关教材。

2.2胆宁片治疗NAFLD（湿热型）的转化研究 胆宁片是龙华医院胆道外科朱培庭教授研制的治疗慢性胆囊炎、胆结石的中药新药，胆囊炎、胆结石患者常合并NAFLD，临床应用中偶然发现其具有改善NAFLD的作用。这一发现，为基础研究提供了线索［12］。采用多中心、随机、阳性药对照研究，盲法评价，发现胆宁片（102例）和优思弗（33例）均能有效改善湿热型NAFLD患者体质指数、肝区不适、乏力、食欲减退、肝功能、血脂、影像学表现，其中对体质指数、主要症状的改善胆宁片优于优思弗，并取得了组织学的证据［13］，为胆宁片的二次开发（治疗NAFLD）提供了关键性证据。目前，NAFLD已成为胆宁片的主要用途之一。

此外，研究还发现胆宁片可以剂量依赖性地通过抑制肝组织氧化应激改善抗体诱导的大鼠胆汁淤积的作用新机制［14］。

2.3降脂颗粒治疗NAFLD（湿热夹瘀型）的转化研究 临床观察发现很多NAFLD患者属于湿热阻滞并有血行不畅的特点（湿热夹瘀型），对此本研究小组通过反复实践，创制了降脂颗粒，并进行了较为系统的基础研究。

本研究小组发现并报道了NAFLD存在瘦素抵抗现象，降脂颗粒通过增强下丘脑和肝组织瘦素受体mRNA的表达，提高下丘脑和肝组织蛋白质酪氨酸激酶2/信号传导子与激活子3的磷酸化水平，从而降低NAFLD大鼠血清高瘦素水平，改善瘦素抵抗，增强瘦素的敏感性；发现其主要药效成分小檗碱通过上调猪胰岛素水平改善胰岛素抵抗治疗NAFLD的作用新机制；苦丁茶乙醇提取物中含有肝脏X受体的拮抗剂，是其调控脂代谢紊乱的药效靶点［15-23］，为中医药治疗代谢性疾病提供了新的证据和可能的治疗选择。

本研究小组采用随机区组设计将144例分为治疗组和对照组各72例，在行为干预的基础上，治疗组加服降脂颗粒，连续治疗24周后，证实降脂颗粒联合行为干预能有效改善患者肝脏脂肪浸润（散射子定量超声评价），并缓解临床症状［24］。降脂颗粒获得了国家食品药品监督管理局新药临床研究批件（批件号2008L11181），Ⅱ期临床试验采用多中心、随机、安慰剂对照、优效性试验设计，证实降脂颗粒组的主要疗效指标肝/脾CT值平均值较基线升高（0.26±0.23）HU，显著优于降脂颗粒模拟剂组的（0.07±0.22）HU（P＜0.01）［25］。

为进一步提升临床疗效，本研究小组开展了降脂颗粒组分配伍的相关研究，优化组分配伍，探索更具科技含量的中药新药［26-27］。

2.4苓桂术甘汤治疗NAFLD（脾阳虚型）的转化研究 经方是用药精当、配伍严谨、疗效卓著、经久不衰的名方，是中医临床理法方药思维模式的集中体现，是中药新药开发的重要源泉。

本研究小组从NAFLD“脾阳不足，脾不散精”的中医病机出发，基于异病同治理论，在《金匮要略》“病痰饮者，当以温药和之，……苓桂术甘汤主之”的指导下［8］，根据方-证-效相应，发现经方苓桂术甘汤升高了NAFLD大鼠血清甲状腺激素，并通过甲状腺激素受体β1、卡尼汀棕榈酰基转移酶表达增强了脂肪酸的β氧化，以及通过固醇调节元件结合蛋白-1c、长链脂酰辅酶A合成酶、载脂蛋白B100表达增强了脂肪酸的代谢和转运活性，对高脂饮食导致的大鼠NAFLD具有肯定的疗效［28］。不仅验证了中医温阳利水法治疗NAFLD的有效性，还首次发现了苓桂术甘汤在调节脂代谢方面的新用途和新机制，阐释了经典理论——“病痰饮者，当以温药和之”的部分科学内涵。基于真实世界的苓桂剂网络药理学研究，进一步证实了其临床有效性［29］。

本研究小组采用整群随机抽样构建脾阳虚研究队列，历时5年的前瞻性队列研究再次证实，随着NAFLD的进展，患者脾虚的表型逐步突出，多数重度患者存在明显的脾阳虚表型。还应用气相色谱-质谱联用技术测定了241例NAFLD脾阳虚患者的尿糖代谢产物，发现了相应的差异性代谢物［30］，利用芯片技术发现固醇调节元件结合蛋白裂解激活蛋白2101247位点可能是脾阳虚证候易感基因［31］，这些研究为判断NAFLD脾阳虚患者疾病的进展提供了潜在的生物学标志。

2012年，本研究小组基于上述研究制定的以行为干预为基础、中药分阶段治疗NAFLD的方案被上海市卫生局列入上海市卫生3年行动计划重大项目在社区推广。

2.5当飞利肝宁治疗脂肪性肝炎的转化研究 总体良性的预后是NAFLD少受重视的主要原因，然而已有研究表明，脂肪变的肝脏对肝毒性物质、缺血/缺氧损害的耐受性明显下降［32］。临床的意外发现更坚定了进行相关研究的想法，本研究小组研究发现，对正常大鼠无明显损伤的小剂量四氯化碳，在NAFLD大鼠则可产生严重的肝细胞炎症和坏死，表明脂肪变的肝脏对肝毒性物质损伤的敏感性显著增加［33］；解偶联蛋白2、细胞色素P450介导的内质网应激在NAFLD损伤敏感性形成中的重要作用和机制；当飞利肝宁可以通过内质网应激途径降低环境毒物/药物对 NAFLD的损伤敏感性［34-36］。这些研究使当飞利肝宁胶囊获得2011年国家食品药品监督管理局治疗脂肪性肝炎扩大适应证生产批件，成为第一个获准治疗脂肪性肝炎的中药新药。

在有毒物质泛滥的今天，本研究小组的研究不仅有助于加深医患双方对NAFLD潜在危害的认识，还为中医药防治NAFLD提出了新的思考和新的治疗选择，为改善NAFLD患者的环境适应能力和用药安全提供了部分依据。

3　反思与展望

基础医学研究成果不会自动转化为医学实践，需要相关研究将这些成果转化为临床、护理和预防医学可用的、系统的医学理论、医疗产品和服务［37］。转化医学的提出，旨在打破基础研究与临床医学之间的屏障，促进基础研究与临床应用的双向转化，缩短转化时间，提高转化效率；使得转化研究由被动型、自发性转变为主动型、自觉性的过程；将转化医学所涉及的各个领域形成有机的网络，使得基础研究与临床医疗、预防、护理等应用领域之间相对无序的转化过程更加系统化、科学化［38］。

中医药学的学术发展是一种从临床经验积累到理论抽提，再回归指导临床，循环往复、不断提升的过程，这与转化医学的核心理念是不谋而合的。中医药的基础研究与临床应用脱节更加严重，基础研究和临床实践都积累了大量数据，其意义需要进一步解析并加以利用，强调多学科协助的转化医学在中医药学中同样具有重要价值和广阔前景。

总体来说，中医药学的基础和临床研究投入少、高质量的研究不多，特别是转化的观念还不强，缺乏沟通的意识和渠道，这些因素都一定程度阻碍了中医药转化研究的发展。转化医学是基础医学，特别是分子生物学迅速发展的需求和产物，中医药学根植于临床实践，习惯于从临床经验和古今医籍中寻求解决临床问题的途径。发展中医药的转化医学，不能照搬西医的思路和模式，应当学习借鉴转化医学的规则和经验，走符合中医药自身特色的转化医学之路。

本研究小组在中医药防治NAFLD领域的相关转化研究的实践或许有一定的参考价值。较早的接受转化医学的理念，并付诸实施；始终强调从临床重大需求出发，凝练科学问题，从临床中来，到临床中去，倡导由临床医生首先发起研究，为基础研究提供方向；充分利用中医特有的文献研究，为基础研究和临床研究提供思维保障，让应用现代科学手段的基础研究保持中医特色，尽可能避免基础研究陷入片面的、孤立的境地；建立了较好的交流协作机制，研究小组内的临床骨干几乎人手一项国家自然科学基金。学术之外，从事基础研究的人员也能分享到转化所带来的经济回报。基础研究的丰硕成果为研究小组带来了不少惊喜，在科技奖励与学科建设的良性发展中，本研究小组建立了规模可观的实验室和相对稳定的研究所，特别是培养了一支具有较强转化意识的研究队伍。同时，还与多家国内外高水平的研究机构建立了合作关系，不定期派遣研究人员访问学习；同多家社区医院建立了合作关系，培养具有相应素质的研究者。由于各种局限，高水平的研究，特别是高水平临床研究还很少，唯有坚持不断学习转化医学的先进经验，勤勉、扎实地推动协同创新，才有可能取得更有价值的进展。转化医学不仅是一种理念，更是一种行动。

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ExPeriences about translational medicine of traditional Chinese medicine on non-alcoholic fatty liver disease

LIU Tao1，2，ZHANG Li2，JI Guang1，2
（1.Department of Digestive Interna1，Longhua Hospita1 Affi1iated to Shanghai University of Traditiona1 Chinese Medicine，Shanghai 200032，China；2.Institute of Digestive Disease，Shanghai University of Traditiona1 Chinese Medicine，Shanghai 200032，China）

R242；R575.5

A

2095-3097（2016）03-0178-05

10.3969/j.issn.2095-3097.2016.03.013

国家自然科学基金（81202626）；上海市中医药事业发展三年行动计划（ZY3-CCCX-3-4001、ZYSNXD011-RC-XLXX-20130010）

200032上海，上海中医药大学附属龙华医院消化内科（柳 涛，季 光）；200032上海，上海中医药大学脾胃病研究所（柳涛，张 莉，季 光）

季 光，E-mai1：ji1iver@vip.sina.com

（2015-12-30 本文编辑：冯 博）