导管接触性溶栓治疗急性下肢深静脉血栓形成的研究进展

李晓阳 王国亮 王李华

导管接触性溶栓治疗急性下肢深静脉血栓形成的研究进展

李晓阳 王国亮 王李华

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）属临床常见病，包括下肢深静脉血栓（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）[1-2]。据统计，VTE发生率仅位于急性冠状动脉综合征和脑卒中之后,是第三大常见的血管疾病[3-4]。DVT急性期并发症有PE及股青肿或股白肿,是导致DVT患者死亡或截肢的主要原因，慢性期将遗留血栓形成后综合征（postthrombosis syndrome，PTS）使患肢处于失功状态，严重影响患者的工作及生活质量[5]。

近年来导管接触性溶栓（catheter directed thrombolysis，CDT）在DVT治疗中得到了快速发展及应用。与传统治疗方法相比，CDT不仅可以在急性期快速清除血栓，而且能有效保护静脉瓣膜功能，减少PTS的发生[6-7]。本文就目前CDT治疗DVT研究现状及进展综述如下。

1 CDT概述

CDT是指在DSA透视下将溶栓导管经深静脉直接插入髂股腘静脉血栓中的一种介入性溶栓方法，能够在增加血栓清除率的同时减少出血风险，快速开放阻塞的静脉，提高深静脉的远期通畅率[8-9]。Okrent等[10]在1991年第一次报道成功运用CDT治疗1例重度髂股静脉血栓形成的患者。随着介入器材和介入方法的不断改进及循证医学资料的逐渐积累，CDT逐步成为治疗急性中央型或混合型DVT的首选[11]。2012年，Enden等[12]报道了一组多中心前瞻性RCT研究，随访6个月发现CDT治疗组静脉通畅率（65.9%）高于对照组（47.4%），随访2年显示CDT治疗组PTS发生率（41.1%）低于对照组（55.6%）。2014年，瑞士一组前瞻性研究[7]报道了运用CDT治疗87例髂股DVT患者，结果显示随访1年静脉通畅率高达87%，PTS发生率低至12%。鉴于以上结果，2016年美国胸内科医师学会在其抗血栓治疗指南[6]中，将以下情况作为CDT治疗适应证：急性髂股DVT、良好的身体功能状态、预期寿命≥1年及低出血风险。

目前，CDT所引起的并发症受到了越来越多的重视，Bashir等[13]回顾性分析了90 618例DVT患者，其中3 649（4.1%）例运用了CDT治疗，结果显示CDT组与单独抗凝组病死率无明显差别（1.2%vs 0.9%），但明显增加了颅内出血风险（0.9%vs 0.3%）、血肿发生率（2.4%vs 0.4%）、PE发生率（17.9%vs 11.4%）、下腔静脉滤器植入率（34.8%vs 15.6%）及住院时间（7.2d vs 5.0d）。CDT的其他常见并发症还包括穿刺部位出血、胃肠道出血、感染及败血症等[14]。

2 CDT应用

2.1 溶栓药物的选择及使用 目前，临床常用溶栓药物主要有尿激酶、组织型纤溶酶原激活剂（tissue plasminogen activator，t-PA）、链激酶、替耐替普酶、瑞替普酶等。尿激酶与t-PA因为具有溶栓疗效可靠、出血发生率较低等优点成为临床治疗DVT的首选，但因后者费用较高，目前我国临床上尿激酶的使用更为普及[15]。

关于CDT的溶栓药物剂量及使用疗程，目前国际上没有一个公认的统一标准，具体应根据患者的凝血功能和再次造影的结果进行使用及调整[11]。我国2011年中华医学会放射学分会介入学组专家共识[16]推荐：尿激酶常用剂量（20～100）万U/d，而国外有指南推荐连续灌注治疗的参考剂量为[17]：尿激酶（12～18）万U/h，t-PA 0.5～1.0mg/h。针对国内外溶栓药物剂量的明显差异，Du等[15]指出这种差异可能是由体重及基因等人种差异引起的，具体溶栓药物剂量使用应因人而异，不可盲目参照国外标准。

此外，对于溶栓灌注液中0.9%氯化钠溶液量的选择目前也无明确统一标准，国内武贝等[18]报道在CDT治疗65例DVT患者中，使用的液体灌注量平均为20ml/h。国外指南[17]推荐灌注液体量参考值：25～100ml/h，认为此时溶栓药物能够充分扩散至血栓中，但同时也指出具体使用应个体化。

为了提高CDT的溶栓疗效，正确认识影响尿激酶溶栓疗效的因素十分关键，有学者[19]认为主要有以下4个方面：给药时间、给药剂量、给药速度和血栓中的水分含量。赵苏鸣等[20]提出血栓中所含的水分是溶栓药物产生疗效的重要条件，其水分的多少直接影响溶栓效果。此外，谭晋韵等[14]认为在尿激酶剂量不增加的前提下，适当增加液体灌注量，可以提高溶栓疗效。但目前暂未见关于溶栓灌注液液体量不同的RCT研究。

2.2 CDT的给药方式 目前CDT的给药方式主要有连续泵入、脉冲注射、间断注射、先脉冲注射再连续泵入等方式[18]。但何种给药方式更优尚存争议，徐琳等[21]研究显示间断冲击溶栓组效率明显优于连续泵入溶栓组，且两组并发症无明显差异，提出间断冲击溶栓可作为CDT可靠的给药方式。而武贝等[18]认为先脉冲注射再连续泵入方法利用机械-药物耦联的冲刷作用崩解新鲜血栓能加快血栓流出道的开通，增加血栓与药物的接触面积，从而提高溶栓药物疗效并缩短溶栓时间，建议该方法作为CDT治疗急性DVT首选的灌注方式。考虑到以上研究均未对影响溶栓效果的因素严格控制，具体何种给药方式更优尚有待进一步研究。

2.3 CDT置管入路的选择 目前临床上最常用的CDT入路为顺行入路，包括经腘静脉、大隐静脉、小隐静脉、胫后静脉和足背静脉入路。（1）患侧腘静脉，适用于腘静脉以上的主干静脉血栓，此入路临床开展早且最为常用[22]。Haig等[9]报道通过腘静脉入口具有较高的安全性和有效性。（2）患侧大隐静脉，适用于治疗急性髂股静脉血栓形成，该入路穿刺插管成功率高，且置管期间无严格的制动要求，缺点是有引发浅静脉炎可能，目前将此入路用于CDT治疗DVT的方法已在国内外广泛开展[22-25]。（3）患侧小隐静脉，适用于蔓延至腘静脉及以下深静脉的血栓，该法对患者体位无特殊要求，治疗的顺应性较高，但伴有较高的并发症发生率[25]。（4）胫后静脉：适用于血栓范围累及腘静脉[26]。（5）足背静脉：适用于混合型及周围型血栓，临床实际报道应用较少[26]。上述顺行入路具有操作简便、置管成功率高、路径短、局部给药充分、溶栓药物浓度高等优点，能最大限度减轻或避免损伤静脉瓣，避免造成医源性的瓣膜功能不全[26]。

逆行入路置管临床目前应用相对较少，主要包括经对侧股总静脉、颈内静脉和肘静脉入路置管，因导管通过股腘静脉时会导致静脉瓣膜的损伤，故多用于髂静脉血栓[26]。总之，CDT置管入路的选择需根据患肢的血栓分布情况而定，同时还应综合考虑患者的年龄、治疗顺应性、身体耐受能力及手术室条件等因素[22]。

2.4 下腔静脉滤器的应用 目前，下腔静脉滤器（inferior vena cava filter，IVCF）在DVT治疗中置入的绝对适应证已取得共识[6]。但针对CDT治疗时是否需要置入IVCF预防PE尚存争议[6，22，27]。我国2012年指南[11]认为在下肢DVT患者行CDT治疗中可考虑行IVCF置入，但2014年欧洲介入放射学会（society of interventional radiology，SIR）指南[1]指出CDT与单纯抗凝相比，不增加有症状PE的发生率，并不推荐CDT治疗常规置入IVCF。国内肖乐等[28]研究也表明对于无漂浮血栓和下腔静脉血栓的DVT患者，在CDT治疗中没有预防性植入滤器也是安全的，并不增加PE的发生率。

尽管如此，多数专家认为，在CDT治疗过程中，导管导丝的物理性刺激、高压造影对血栓稳定性的改变、血栓的崩解等，均可能导致血栓脱落而发生致死性PE[22]。多项研究[29-30]报道在导管溶栓治疗结束后取出的滤器中发现了被拦截的血栓，进一步说明了在CDT治疗中置入IVCF的必要性。但IVCF进一步的置入指征仍有待于循证医学证据的支持。

2.5 髂静脉狭窄的处理 目前髂静脉狭窄病变在DVT发病和复发中的作用越来越引起重视，髂静脉狭窄导致低静脉再通率、高血栓复发率和高PTS发生率[16]。研究表明，在DVT患者中髂静脉病变的发生率高达71.7%～100%，血栓发生风险随着髂静脉狭窄程度增高而明显增高，当髂静脉狭窄＞50%时，血栓的发生率将增加2倍以上[22，31]。Meng等[32]在对CDT治疗后髂静脉处理组与未处理组的随访中发现，随访1年处理组的静脉通畅率为87.5%，是未处理组的3倍。我国2012年指南明确肯定了在DVT发病中髂静脉狭窄或闭塞的重要作用，同时指出手术取栓或导管溶栓后同时矫正髂静脉狭窄或闭塞可以提高静脉通畅率，降低PTS发生率，改善治疗效果，推荐成功施行导管溶栓后如髂静脉狭窄＞50%，首选球囊扩张（PTA）和（或）支架置入术，必要时采用外科手术解除髂静脉阻塞[11]。

尽管目前处理髂静脉病变在提高静脉通畅率和降低PTS发生率方面有显著效果已被广泛认可，但其对深静脉瓣膜功能的中远期影响目前尚处于初步探索中，缺乏前瞻性大宗病例的研究试验的支持[22]。

2.6 CDT与经皮机械血栓消融术（percutaneous pharmacomechanical thrombectomy，PMT）的联合应用 近年来，PMT的应用成为治疗DVT的研究热点。PMT是指使用经皮穿刺技术将特殊的血栓消融导管插入血管腔内通过物理性机械溶栓直接祛除血栓，这些导管通常是具有浸渍、切碎、溶解和去除血栓等功能的自动机械装置[33]。相比较CDT，PMT能迅速清除血栓，快速开放阻塞静脉，减少静脉造影次数和溶栓药物剂量，缩短溶栓时间及住院时间等优点[34]。目前常见的PMT器械主要有超声消融式（Acolysis，EKOS）、流体动力式（Angio－Jet，Oasis）和旋转涡轮式（Amplatz，trellis-8）等装置[35]。多项回顾性研究[36-38]表明单独使用PMT并不能完全清除血栓，结合使用CDT能增加血栓清除率，减少PTS的发生率。Dietzek等[36]收集分析了使用Trellis装置治疗2 024例DVT患者，其中60%的患者PMT后辅助加以CDT治疗，静脉通畅率＞50%达95.5%，且并不增加并发症的发生率，降低了PTS的发生率。但在Hager等[39]回顾性分析79例DVT患者中，单独PMT组相比PMT联合CDT或单独CDT组，显著缩短了治疗时间（7d VS 16d），且随访2年两组静脉通畅率差异无统计学意义，认为单独运用PMT治疗DVT更值得推荐。

尽管PMT具有诸多优点，各国学者也进行了大量研究，但仍是一个未完全成熟的技术，缺乏大宗病例的研究报道和远期的随访结果，且其价格昂贵，大大限制了其在临床上的推广应用[35]。但在特殊情况下，如对于部分溶栓禁忌证患者，PMT可作为CDT的一种有效替代治疗手段[34]。

总之，PMT联合CDT能更高效地清除血栓，且减少了溶栓药物剂量、出血风险、溶栓时间及住院时间，适合那些不宜长时间溶栓的患者。PMT被认为充分体现了医学与工程技术学的紧密结合，可能成为未来DVT治疗的主要研究方向[34]。

3 小结

目前CDT提高血栓清除率和降低PTS发生率的疗效已经被人们普遍认可，但是仍存在以下问题[6，13]：（1）患者获益与风险比尚不确定；（2）溶栓药物的使用及给药方式无明确规范；（3）CDT中滤器的使用是否合理；（4）PMT是否比CDT更安全有效。因此，我们有必要继续进行CDT治疗的各项研究和长期随访，在治疗中严格把握适应证，进一步探寻、规范CDT的治疗方法，使其在DVT治疗中得到更好的应用。

[1] Vedantham S,Sista A K,Klein S J,et al.Quality improvement guidelines for the treatment of lower-extremity deep vein thrombosis with use ofendovascular thrombus removal[J].J Vasc Interv Radiol,2014,25(9):1317-25.

[2] 中华医学会呼吸病学分会.肺血栓栓塞症的诊断与治疗指南(草案)[J].中华结核和呼吸杂志,2001,24(5):259-264.

[3] Heit J A.Epidemiology of venous thromboembolism[J].Nat Rev Cardiol,2015,12(8):464-74.

[4] Cushman M.Epidemiology and risk factors for venous thrombosis [J].Semin Hematol,2007,44(2):62-69.

[5] Grommes J,von TK,WolfMD,et al.Catheter-directed thrombolysis in deep vein thrombosis:Which procedural measurement predicts outcome?[J].Phlebology,2014,29(1 suppl):135-139.

[6] Kearon C,AklE A,Ornelas J,et al.Antithrombotic Therapy for VTE Disease:CHEST Guideline and Expert Panel Report[J].Chest, 2016,149(2):315-52.

[7] Engelberger R P,FahrniJ,Willenberg T,et al.Fixed low-dose ultrasound-assisted catheter-directed thrombolysis followed by routine stenting of residual stenosis foracute ilio-femoral deep-vein thrombosis[J].Thromb Haemost,2014,111(6):1153-60.

[8] Patra S,Srinivas B C,Nagesh C M,et al.Endovascular management ofproximallower limb deep venous thrombosis-Aprospective study with six-month follow-up[J].Phlebology,2015,30(7): 441-448.

[9] Haig Y,Enden T,Slagsvold C E,et al.Determinants of early and long-term efficacy of catheter-directed thrombolysis in proximal deep vein thrombosis[J].J Vasc Interv Radiol,2013,24(1):17-24, 26.

[10] Okrent D,Messersmith R,Buckman J.Transcatheter fibrinolytic therapy and angioplasty for left iliofemoralvenous thrombosis[J]. J Vasc Interv Radiol,1991,2(2):195-200.

[11] 李晓强,王深明.深静脉血栓形成的诊断和治疗指南(第二版)[J].中国血管外科杂志(电子版),2013(1):23-26.

[12] Enden T,Haig Y,Klow N E,et al.Long-term outcome after additionalcatheter-directed thrombolysis versus standard treatment for acute iliofemoraldeep vein thrombosis(the CaVenT study):a randomised controlled trial[J].Lancet,2012,379(9810):31-38.

[13] Bashir R,Zack C J,Zhao H,et al.Comparative outcomes of catheter-directed thrombolysis plus anticoagulation vs anticoagulation alone to treat lower-extremity proximal deep vein thrombosis[J].JAMAIntern Med,2014,174(9):1494-501.

[14] 谭晋韵,余波,张延龄.导管接触性溶栓治疗急性下肢深静脉血栓的进展[J].国际外科学杂志,2007,34(12):847-849.

[15] Du X L,Kong L S,Meng Q Y,et al.Safety and Efficacy of Low Dosage of Urokinase for Catheter-directed Thrombolysis of Deep Venous Thrombosis[J].Chin Med J(Engl),2015,128(13): 1787-1792.

[16] 顾建平,徐克,滕皋军.下肢深静脉血栓形成介入治疗规范的专家共识[J].介入放射学杂志,2011(7):505-510.

[17] Vedantham S,Thorpe P E,Cardella J F,et al.Quality improvement guidelines for the treatment of lower extremity deep vein thrombosis with use of endovascular thrombus removal[J].J Vasc Interv Radiol,2009,20(7 Suppl):S227-239.

[18] 武贝,顾建平,楼文胜,等.评价不同灌注模式溶栓治疗急性髂股静脉血栓的疗效[J].中国介入影像与治疗学,2011,8(3):227-230.

[19] 林立.急性中央型下肢深静脉血栓的导管接触性溶栓实验研究[D].福州：福建医科大学,2009.

[20] 赵苏鸣,朱小庆,张玉宇.下腔静脉滤器置入后中等剂量尿激酶溶栓治疗下肢深静脉血栓21例[J].南通大学学报(医学版),2006,26(4): 290-291.

[21] 徐琳,吴性江,范欣馨,等.导管介入溶栓治疗下肢深静脉血栓形成不同给药方式的疗效分析[J].外科理论与实践,2009,14(5):534-537.

[22] 李晓强,于小滨.导管接触性溶栓在急性下肢深静脉血栓形成治疗中的相关问题再探讨[J].中国血管外科杂志(电子版),2014(1):9-11.

[23] 王日伟,王豪夫,戚森,等.腔静脉滤器联合导管接触性溶栓治疗静脉血栓栓塞症临床分析[J].中国血管外科杂志(电子版),2013,5(1): 38-40.

[24] 王日伟,郑月宏,李君,等.导管接触性溶栓治疗急性髂股静脉血栓形成[J].中华普通外科杂志,2015,30(4):331-332.

[25] Duan P F,Ni C F.Randomized study of different approaches for catheter-directed thrombolysis for lower-extremity acute deep venous thrombosis[J].J Formos Med Assoc,2015,115(8):652-657.

[26] 武贝,顾建平.深静脉血栓经导管接触性溶栓的现状与进展[J].中国临床研究,2010(8):649-652.

[27] Kearon C,AklE A,Comerota AJ,et al.Antithrombotic therapy for VTE disease:Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis,9th ed:American College of Chest Physicians Evidence-Based ClinicalPractice Guidelines[J].Chest,2012,141(2 Suppl):e419S-494S.

[28] 肖乐,龚昆梅,王昆华,等.无滤器保护导管溶栓治疗早期左下肢深静脉血栓[J].中华外科杂志,2012,50(1):15-18.

[29] Li F H,Zhao Y,Wang X H,et al.Risk Factors Associated with Symptomatic Pulmonary Embolism of Catheter Directed Thrombolysis for Lower Extremity Deep Venous Thrombosis[J].Eur J Vasc Endovasc Surg,2015,50(5):658-663.

[30] 汪忠镐,李震.深静脉血栓治疗的商榷[J].中国普外基础与临床杂志, 2012,19(11):1149-1151.

[31] Kim J Y,Choi D,Guk K Y,et al.Percutaneous treatment of deep vein thrombosis in May-Thurner syndrome[J].Cardiovasc Intervent Radiol,2006,29(4):571-575.

[32] Meng Q Y,LiXQ,Jiang K,et al.Stenting of iliac vein obstruction following catheter-directed thrombolysis in lower extremity deep vein thrombosis[J].Chin Med J(Engl),2013,126(18):3519-3522.

[33] 张鹏,施海彬.经皮机械血栓清除术治疗深静脉血栓现状及进展[C].全国血管性疾病介入新技术研讨会论文集,2006.

[34] Strijkers R H,Arnoldussen C W,Wittens C H.Thrombectomy without lysis:the future?[J].Phlebology,2014,29(1 suppl):125-134.

[35] 潘晶晶,张希全.急性下肢深静脉血栓的诊断与腔内治疗进展[J].实用医药杂志,2014(6):550-552.

[36] Dietzek A M.Isolated pharmacomechanical thrombolysis of deep venous thrombosis utilizing a peripheral infusion system: Manuf[J].Int Angiol,2010,29(4):308-316.

[37] Liew A,Douketis J.Catheter-directed thrombolysis for extensive iliofemoral deep vein thrombosis:review of literature and ongoing trials[J].Expert Rev Cardiovasc Ther,2016,14(2):189-200.

[38] Nyamekye I,Merker L.Management of proximal deep vein thrombosis[J].Phlebology,2012,27(Suppl2):61-72.

[39] Hager E,Yuo T,Avgerinos E,et al.Anatomic and functionaloutcomes of pharmacomechanical and catheter-directed thrombolysis of iliofemoral deep venous thrombosis[J].J Vasc Surg Venous Lymphat Disord,2014,2(3):246-252.

2016-06-20）

（本文编辑：田云鹏）

324000 浙江中医药大学附属衢州中心医院血管外科