高同型半胱氨酸的致病机制及治疗探析

石宇杰 孙琪 牛丽丽 李俊峡

·专家讲座·

高同型半胱氨酸的致病机制及治疗探析

石宇杰 孙琪 牛丽丽 李俊峡

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是体内蛋氨酸循环的正常代谢产物，高半胱氨酸血症(homocysteinemia)是指外周血中经过还原作用后可生成Hcy 的物质的总体含量升高。根据 Hcy升高的程度， Kang 等[1]为地将高同型半胱氨酸血症划分为轻度(16～30 μmol/L)、中度(31～100 μmol/L)、重度(> 100 μmol/L)。近年来大量研究表明高同型半胱氨酸血症与很多种疾病相关，现将同型半胱氨酸血症的研究进展综述如下。

一、同型半胱氨酸的代谢

Hcy是一种含硫氨基酸，属于蛋氨酸和半胱氨酸代谢循环中的重要中间产物，其在人体内的代谢途径主要有以下几种[2-5]。

1. 再甲基化途径：Hcy在蛋氨酸合成酶的催化作用下，以维生素B12为辅助因子，以 N5-甲基四氢叶酸为甲基供体，再甲基化形成蛋氨酸，约 50%的Hcy经此途径合成甲硫氨酸。此过程的关键酶是维生素B12为辅酶的亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)，该酶使N5，N10-亚甲基四氢叶酸还原为N5-甲基四氢叶酸。

2.甲基化的替代途径：在肝脏和肾脏细胞内，以甜菜碱为甲基供体，在甜菜碱-高同型半胱氨酸甲基转移酶的作用下，甲基化生成蛋氨酸和二甲基甘氨酸。

3. 转硫化途径：在胱硫醚-β-合成酶(CBS)的作用下，维生素B6作为其辅助因子，Hcy与丝氨酸缩合形成γ-胱硫醚，在γ-胱硫酸酶的进一步作用下，胱硫醚裂解为半胱氨酸和α-酮丁酸。

4. Hcy直接释放到细胞外液：这是细胞内Hcy的代谢途径之一，此过程与细胞内蛋氨酸的浓度有关，当蛋氨酸的浓度低时，蛋氨酸合成酶影响Hcy的排出，当蛋氨酸的浓度高时胱硫醚-β-合成酶影响Hcy的释放。

5.替他途径：Hcy在Fe3+或Ca2+等重金属离子的催化下，自身氧化形成。

二、影响同型半胱氨酸的因素

1. 遗传因素：基因缺陷可以使患者Hcy明显升高，可以达到正常值的11倍左右。MTHFR基因突变最常见为C677T点突变，这个基因在另一关键位点A1298C出现突变时，也会影响机体的叶酸代谢循环能力，因为这个位点的突变也会使产生的亚甲基四氢叶酸还原酶的生物活性降低，阻碍蛋氨酸的再生成，从而造成了Hcy在体内的蓄积。

2. 膳食营养因素：当Hcy代谢关键的辅助因子—叶酸、吡哆醇(B6)、钴胺素(B12)、 维生素 B2缺乏时，可导致MTHFR及CBS活性的降低，从而引起高Hcy血症。吸烟、酗酒、大量饮用咖啡等均可导致Hcy升高。

3. 疾病与药物：慢性肾功能不全、甲状腺功能减退、贫血、某些风湿性疾病、 恶性肿瘤等以及应用免疫抑制剂，抗癫痫药，降脂药物苯扎贝特、 考来烯胺、烟酸等都可引起高Hcy血症[6]。

4. 年龄与性别：有研究发现，Hcy成年男性高于女性，且随年龄增加而增高， 女性绝经后Hcy增高明显。其机制可能与雌激素调节有关[6]。

三、同型半胱氨酸与疾病的关系

1. 冠状动脉硬化性心脏病：近期研究已确认，高半胱氨酸血症为冠心病的独立危险因素。研究表明[7]Hcy可损伤内皮细胞，使其修复延迟“激活炎性因子”。同时通过氧化应激作用促进动脉粥样硬化的发生和发展。陆兆华等[8]研究表明冠心病患者血清中Hcy水平随着病情逐渐加重而升高。李秀昌等[9]研究表明，高同型半胱氨酸血症是冠心病的独立危险因素，血浆 Hcy水平不仅与CHF的发生有关，也与其严重程度密切相关，即使在较低水平时，随着血同型半胱氨酸水平升高，患冠心病的风险也增加。

2. 脑血管疾病：2011年美国心脏协会和脑卒中协会共同发布的《脑卒中一级预防指南》指出，血浆 Hcy 升高，患动脉粥样硬化性血管疾病(包括中风)的风险增加2～ 3 倍[10]。脑梗死患者血hcy水平较健康人明显升高，复发脑梗死患者血Hcy水平进一步升高。有研究表明，合并高Hcy的初发缺血性卒中患者较无高Hcy 患者的卒中再发率高16.06%[11]。

3.血管性痴呆：很多相关的研究表明患老年性痴呆的患者的血液中Hcy 的水 平比同年龄对照组明显升高。刘小书[12]对260例老年痴呆患者 和70例健康老年人的血浆Hcy做了对照性研究分析，分析结果发现老年痴呆患者Hcy含量明显高于正常健康老年人，并且随着痴呆程度的加重Hcy的浓度增高越明显，Hcy水平与老年痴呆呈正相关。在钱琪[13]的研究中，选择轻度认知障碍患者4 例(观察组)，正常组4 例(对照组)，检测所有观察对象的血浆Hcy结果表明，观察组血浆Hcy水平较对照组明显升高，2组比较差异有统计学意义(P< 0.05)。

4. 2 型糖尿病及其相关并发症:很多2型糖尿病患者均合并有高Hcy血症，而高Hcy血症反过来引起和加重胰岛素抵抗，影响2型糖尿病的发生发展。可见Hcy和2型糖尿病两者可相互影响。Noll等[14]对大鼠的研究中发现，在2型糖尿病发病前期及发病早期，大鼠体内出现胰岛素缺乏，胱硫醚β合成(cystathionine-synthase，CBS)的活性增高，体内Hcy水平是降低的。该研究还得出由于胰岛素缺乏或抵抗而不是高血糖的因素导致的CBS的活性增高从而降低了Hcy水平的结论。越来越多的研究表明，糖尿病及糖尿病大血管病变、微血管病变和周围神经病变患者血浆Hcy水平较健康者明显升高。

5.妊娠期高血压症：MTHFR基因突变通常为C677T及A1298C点突变，可能是妊高症发病的一个遗传危险因素，Hcy 能够产生大量自由基和过氧化氢损伤血管内皮细胞结构和功能，促进动脉血管平滑肌细胞的增生，导致大动脉弹性僵硬度增加，从而引发妊娠期高血压[15]。 因此，妊娠中期血浆Hcy水平可以作为评价早期诊断妊高症的指标。Hcy作为血栓形成倾向的标志，可以在早孕期(10～14 周)作为妊娠期高血压疾病的预测指标[16]。

四、同型半胱氨酸致病的可能机制

1.诱发氧化应激反应：Hcy可通过多种途径刺激血管内皮细胞发生氧化应激反应，减少NO生成。高Hcy可通过抑制L-精氨酸的细胞转运引起内皮细胞功能障碍，Jin 等[17]以高水平Hcy处理牛主动脉内皮细胞24 h后，发现内皮细胞CAT-1的表达明显减少，L-精氨酸的细胞转运受阻，NO的生成也明显减少。Zhou等[18]以Hcy处理猪冠状动脉内皮细胞，24 h后测定内皮细胞中超氧化物阴离子水平，发现较对照组显著增加，而 NOS的mRNA和蛋白水平大幅减少，内皮细胞依赖性舒张反应显著减弱。因此研究者推测，Hcy可通过诱发氧化应激减少 NO的生成，从而损伤血管内皮细胞。

2.促进细胞凋亡：Hcy可引起血管内皮细胞的内质网应激，进而启动细胞凋亡[19]。高水平的Hcy可引起内质网损伤和氧化还原异常，使折叠蛋白质中的二硫键断裂，形成未折叠蛋白质[20]，这种未折叠蛋白质可进入核内并作为转录因子，作用于多种基因的调控序列，影响基因的转录调控及细胞周期素A的转录，使内皮细胞增殖受抑。

Fas受体可将死亡信号从细胞膜传入细胞内，诱导细胞凋亡，故又称为死亡受体[21]。Fas是细胞膜表面的膜蛋白受体分子，是一种跨膜蛋白，属于肿瘤坏死因子受体超家族成员。内皮细胞接收到经 Fas 传递的凋亡信号后，激活其下游的细胞凋亡蛋白酶(Caspase)家族的蛋白酶前体，启动Caspase相关蛋白酶级联反应，最终导致细胞凋亡[22]。Hcy可促进Fas受体的表达，Suhara等[23]将不同浓度的Hcy作用于人脐静脉内皮细胞，发现Hcy可上调Fas mRNA的表达，在Hcy作用12 h后Fas mRNA的表达最明显，且Hcy浓度越高，这种变化越明显，即Hcy上调内皮细胞Fas mRNA表达呈剂量依赖性。因此研究者推测，Hcy可通过促进Fas受体表达导致内皮细胞凋亡受损。

3.促进炎性因子释放：高水平的Hcy可刺激血管内皮细胞炎症相关因 子的表达和分泌，最终诱发血管内皮细胞炎症的产生。Poddar 等[24]以Hcy处理人主动脉内皮细胞，1 h后，内皮细胞中单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)mRNA 的表达开 始增加，2～4 h 后达到高峰，同时该研究也发现，Hcy处理过的主动脉内皮细胞中白细胞介素-8 (interleukin-8，IL-8)的表达也增加，因此研究者推测，Hcy可通过刺激 MCP-1以及IL-8 炎症相关因子的表达和分泌来损伤内皮细胞。

五、高同型半胱氨酸的治疗

1. 基因治疗：基因突变是形成高同型半胱氨酸血症的一个很重要的机制之 一，基因治疗对于辅助因子及代谢酶缺乏所致的高hcy将可能是较为可行的方法。目前尚处在实验研究当中，能否从中找到有效预防和治疗Hcy的基因疗法还有待于进一步研究。

2. 药物治疗：(1)维生素类：当B族维生素缺乏时，维生素 B6、叶酸、维 生素 B12不足时，同型半胱氨酸代谢酶的活性降低，引起高Hcy血症。故补充B 族维生素可以降低血中Hcy的含量。有研究称[25]，叶酸和维生素 B6、维生 B12联合治疗缺血性脑血管病，有降低Hcy的效果。 (2)甜菜碱：甜菜碱的有效成份为三甲基甘氨酸，具有甲基供体功能，可参与同型半胱氨酸作为底物的甲硫氨酸再生与循环。研究表明甜菜碱对治疗胱硫醚-β-合成酶及维生素B6缺乏导致的Hcy有效，但对于肾功能衰竭的高Hyc血症患者的治疗无效[26]。 (3) N-乙酰半胱氨酸：它能起到抗氧化作用，清除氧自由基。Ventura等[27]研究显示，用N-乙酰半胱氨酸可能使游离的Hcy从尿中的排泄量增多，从而降低Hcy浓度。

综上所述，Hcy升高是心脑血管疾病、糖尿病及其并发症(糖尿病大血管病变、微血管病变和周围神经病变)、血管性痴呆、 妊娠期高血压症等疾病发生发展的危险因子。目前研究提示检测Hcy 水平可作为评价上述疾病的危险因子的指标，Hcy水平检测的检测及对高Hcy血症的控制，利于预防上述疾病的发生及控制疾病的发展。

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