miRNAs在心血管疾病中的研究进展

李志勇 张卫

·综述·

miRNAs在心血管疾病中的研究进展

李志勇1张卫2

miRNAs即microRNA(微小RNA)的简称，是一类在真核生物中进化高度保守，长度约为21～25 nt的不编码蛋白质的内源性单链小分子RNA，通过特异性地结合mRNA介导mRNA的降解或翻译抑制，参与调控基因遗传、生长发育、应激反应、新陈代谢、细胞增殖、分化、凋亡、肿瘤形成及疾病发生发展等多种生物学过程。miRNAs与心血管系统的病理生理密切相关，不仅参与心血管生长发育，而且与动脉粥样硬化、心肌梗死、高血压、心肌肥厚及心律失常等疾病密切相关。本文将对miRNAs的生物合成和作用机制以及miRNAs在心血管系统发育及疾病病理过程中的最新研究进展进行总结，并探讨其相关的分子调控机制。

一、miRNAs的概述

1.miRNAs的定义和概况：miRNAs是一类在真核生物中进化高度保守，长度约为21～25 nt的不编码蛋白质的内源性单链小分子RNA，通过特异性地结合mRNA的3′非编码区(3′untranslated regions，3′UTR)介导mRNA的降解或翻译抑制，参与调控基因遗传、生长发育、应激反应、新陈代谢、细胞增殖、分化、凋亡、肿瘤形成及疾病发生发展等多种生物学过程。

自1993年的lin-4及2000年的let7被发现以来，miRNAs迅速成为生命科学界的研究热点和焦点，相继在植物、果蝇、Hela细胞、人类和病毒等多种模式生物和细胞中发现了这类非编码小RNA，并将这类具有时空表达特异性的非编码小分子RNA命名为 miRNAs。目前被发现和命名的miRNAs已经突破了2000个[1]。miRNAs具有广泛的基因调控功能，据推测，人类约有60%的基因受miRNAs调控，而编码miRNAs的基因仅占人类已知基因的1%[2]。近年来研究表明，miRNAs与心血管系统的病理生理密切相关，不仅参与心血管生长发育，而且与动脉粥样硬化、心肌梗死、高血压及心肌肥厚等疾病密切相关。

2.miRNAs的生物合成:在细胞核内，miRNAs的编码基因在RNA聚合酶Ⅱ作用下转录产生原始miRNAs(pri-miRNAs)，pri-miRNAs在双链RNA特异性的核酸酶Drosha酶的作用下被剪切成前体miRNAs(pre-miRNAs)，pre-miRNAs是一种长约70～90 nt的具有发夹状茎环结构的双链RNA。随后pre-miRNAs被转运至细胞质，在双链RNA特异性核酸酶Dicer酶的作用下被切割成21～25 nt的双链miRNAs。进而，双链miRNAs中的一条被降解，另一条则成为具有5′端磷酸基和3′端羟基的成熟miRNAs。成熟的miRNAs与RNA诱导的基因沉默复合物(RNA-induced silencing complex，RISC)[3]结合，并指导RISC与靶基因结合，继而发挥转录或翻译水平的基因调控作用。

3.miRNAs的作用机制:miRNAs与RISC结合形成复合物后，通过特异性地结合靶基因mRNA的3′UTR介导对靶基因表达的负性调控，根据结合的程度分成两种调控方式：当miRNAs序列与3′UTR不完全配对时，miRNAs会在蛋白质水平抑制靶基因的表达，但不影响mRNA的稳定性；而当miRNAs序列与3′UTR完全配对时，miRNAs则降解靶基因mRNA，在mRNA水平介导基因沉默。动物miRNAs介导的基因沉默是以翻译抑制的方式为主，从而下调靶基因的表达。此外，miRNAs还能作用于靶mRNA的编码区，引起翻译抑制。

miRNAs-mRNA 结合的互补性决定了miRNAs调控基因表达的不同方式，这一特点又决定了1个miRNAs可同时调控多个靶基因，1个靶基因亦可同时被多个miRNAs调控，由此构成了miRNAs调控各种生物学过程的复杂网络，这种强大的基因调控功能决定了其对人类健康和疾病具有重大的影响。

二、miRNAs与心血管疾病

miRNAs的调控范围涉及基因遗传、生长发育、应激反应、新陈代谢、细胞增殖、分化、凋亡、肿瘤形成及疾病发生发展等生物学过程。经过多年的研究表明，miRNAs不仅与动脉粥样硬化、冠心病、高血压及心肌肥厚等心血管疾病的病理生理学密切相关，而且为多种心血管疾病的诊断、治疗以及相关机制的研究开辟了新方向。

1.miRNAs与动脉粥样硬化： miRNAs异常与动脉粥样硬化和冠心病动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是一种慢性、炎性免疫性心血管疾病。有关AS及冠心病的发病机制有多种学说，目前较广泛认可的是“内皮损伤反应学说”，认为在血脂异常、血流动力学变化和炎症因子等因素的参与下，动脉内膜受到损伤，出现内皮功能障碍，巨噬细胞在内膜下吞噬脂质形成脂质条纹，最终形成动脉粥样斑块，导致AS和冠心病的发生和发展。

内膜损伤导致的内皮功能障碍是AS和冠心病的始动因素之一。内皮功能障碍时可使大量促进炎症反应的细胞因子和炎性介质释放增加。既往已有实验证明miR-126的靶基因是血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)，敲除miR-126后VCAM-1的表达量可出现增加；同时，miR-126能够抑制血管TNF-α(肿瘤坏死因子-α)诱导的VCAM-1表达上调，提示miR-126的表达上调对减少内皮功能障碍和抑制内皮细胞的炎症反应有重要意义[4]。Tang等[5]则发现miR-19b的表达与TNF-α[希腊文a]引起的内皮细胞的凋亡显著相关，而且证实miR-19a可沉默其靶基因肌动蛋白丝相关蛋白1(Afap1)和细胞凋亡蛋白酶7(caspase7)，从而起到抗凋亡作用。Dicer酶是一种核糖核酸内切酶，可特异识别双链RNA并将其切割为19-21bp的双链RNAs，是miRNA合成过程中不可或缺的关键酶，Dicer酶的表达不足可引起大多数miRNA表达的下降，上调Dicer酶可促使miR-103表达增加，进而沉默其靶基因Krüppel-like factor (KLF4)的表达，从而引起内皮功能紊乱，从而促使AS的发展[6]。由此可见，miRNAs通过调控内皮功能介导AS的病理生理过程，而且miRNAs作为内皮功能的新型调控靶点对AS的治疗提出了新的思路。

高脂血症和巨噬细胞的炎性反应是诱发AS的主要因素。过去几年的研究表明，miRNA已成为脂质代谢的重要调控因子，调控着大部分与高密度脂蛋白(HDL)代谢相关的基因,包括ATP转运蛋白(ABCA1及ABCG1)、清道夫受体SRB1等，从而调节HDL的产生、运输、代谢及与之密切相关的胆固醇代谢，提示miRNAs与高脂血症及AS密切相关[7]。Loyer等[8]通过大规模的脐静脉内皮细胞(HUVECs)的miRNA分析后得出miR-92a动脉粥样硬化高度相关，并命名为动脉粥样硬化相关miRNA(atheromiR)，该研究指出在氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)诱导的动脉粥样硬化模型中miR-92a显著上调，抑制其表达可对抗内皮细胞激活和动脉粥样硬化的发展。而Zhang等[9]研究表明，在AS早期，ox-LDL可促进内源性miR-155表达增加，介导巨噬细胞活化及脂质摄取和泡沫细胞形成，而在AS中晚期，外源性miR-155和ox-LDL能协同诱导巨噬细胞凋亡进而导致AS的形成。Simionescu等[10]则通过临床实验证实了miRNAs(包括miR-125a-5p、miR-146a、 miR-10a、miR-21、miR-33a)在高脂血症患者血清中的高表达，并且与血清中血脂及C反应蛋白(CRP)、IL-1等炎症因子呈显著正相关。以上研究表明，miRNAs与高脂血症密切相关，并且通过高脂血症介导AS及其并发的心血管疾病中发挥重要作用，而且miRNAs抑制剂可作为高脂血症及AS等心血管疾病的潜在治疗药物，对心血管相关基础病治疗有很高的指导意义。

2.miRNAs与急性心肌梗死：急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是指在冠状动脉病变的基础上出现冠状动脉急性、持续性血流急剧减少或中断导致相应心肌缺血缺氧，最终导致心肌的缺血性坏死。miRNAs的表达具有细胞和组织特异性，目前证实了在心肌细胞中表达丰富的miRNAs有miR-1、miR-133、miR-499、miR-206、miR-208[11]。miRNAs作为AS的重要调控因子，在AMI的发病机制、诊断、治疗等方面均具有重大意义。

肖祥等[12]在一项临床实验中入选急性ST段抬高心肌梗死患者为实验组21例，经冠状动脉造影确诊为非急性心肌梗死的冠心病患者为对照组21例，采用qPCR技术检测miRNA-1表达水平，证实循环miRNA-1和心肌梗死后心肌缺血程度存在显著相关性，推测miR-1有望成为心肌梗死和临床风险评估的新型分子标志物。贾敏等[13]也通过临床实验证实AMI患者血浆miRNA-423-5p水平与心肌梗死后心室重构密切相关，并对AMI患者的近期预后具有预测意义。Ye等[14]在体外细胞培养及动物活体实验两个水平同时发现，心肌缺血处理后，miR-1、miR-21和miR-24、miR-320表达上调，并且在缺血心肌导入这些miRNAs的模拟物可减轻缺血再灌注损伤，还证实这种心肌保护作用是通过调控热休克蛋白转录因子-1(HSF-1)、热休克蛋白70(Hsp70)、内皮一氧化氮合成酶(eNOS)等靶基因表达实现的。而miR-320表达下调，心脏过表达miR-320的小鼠与野生型小鼠相比，细胞凋亡范围和心肌梗死面积都增大，拮抗miR-320表达可以缩小梗死面积。

已有大量研究指出miRNAs与AMI的发生发展密切相关，为心肌梗死的诊断和寻找新的心肌梗死生物标志物提供了全新的思路。Liebetrau 等[15]动态监测AMI模型血清中miRNAs水平，希望找到AMI后血清miRNAs实时变化规律，探索miRNAs对AMI早期诊断的价值，研究发现miR-1、miR-133a和miR-208a的含量在AMI 后4h内逐渐增加至峰值，其中miR-1和miR-133a在心肌梗死早期变化尤为明显。Xiao 等[16]在小鼠中开胸结扎左冠状动脉前降支建立AMI模型，结果显示血清miR-208a 和miR-499 水平24h内逐渐升高。Liu等[17]在临床试验中也发现AMI 患者血清miR-133、miR-1291、miR-663b水平均显著增加。以上研究表明，miRNAs作为心肌梗死诊断的新型标志物，在心肌梗死诊疗中具有巨大的潜力和研究价值。

然而，miRNAs作为心肌梗死的生物标志物固然可以提高诊断急慢性心肌梗死的准确率，但以目前的常规方法检测miRNAs需要数小时，与传统的心梗诊断标志物相比，其检测时效性限制了其在临床中应用范围和价值。于是Chen等[18]开发了一种名为配对-嵌入-电催化方法(capture-inter calation-electro catalysis，3C strategy)用于心肌梗死相关miRNAs的快速检测，该方法需应用一条用于配对DNA(capture DNA)、一种电化学活性嵌入剂以及一种非固化酶，整个检测过程只需35min，这一研究无疑大大提高了miRNAs在临床诊断中的应用价值。

3.miRNAs与高血压病:高血压的发病机制涉及肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活、内皮功能紊乱、血管平滑肌功能障碍等多个环节，目前已有多项研究证实miRNAs广泛参与到这些环节中，为高血压发病机制的进一步深入研究提供了新的思路，也为新型高血压靶向治疗药物的开发及高血压的治疗提供了新的希望。

RAAS是血压维持和调节的经典途径，其异常激活对高血压发生发展中发挥基础性作用。已有多项研究[19-21]发现血管紧张素Ⅱ1型受体(angⅡ type 1 receptor，AGTR1)是miR-155的靶基因。其中Yang等[19]一项研究在大鼠心肌细胞中导入miR-155的模拟物和抑制剂介导miR-155在细胞内的表达变化，发现miR-155可下调AGTR1的表达，抑制细胞内钙信号通路的激活，从而介导心肌肥厚的发生。Ni等[20]在血管内皮细胞中同样发现miR-155可介导其靶基因AGRT的表达下调，而且抑制其表达可阻止新生血管的生成，提示其异常表达与高血压及动脉粥样硬化高度相关，Martin等[21]在纤维母细胞中也得出了类似的结论。以上研究可推知miR-155可能通过抑制AGRT1进而在RAAS中发挥调控血压的重要作用。Eskildsen等[22]通过动物实验和临床实验同时证实了miR-212和miR-132与血压水平呈正相关，并且应用AGTR1阻滞剂后miR-212和miR-132表达水平与血压同步下降。miR-24通过调控皮质醇和醛固酮的生成参与高血压形成[23]。

各种因素刺激下血管平滑肌发生功能障碍，表现为血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells，VSMCs)异常增生和凋亡，引起血管的顺应性下降、阻力增加，最终导致血压升高。骨形态生成蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)信号通路是诱导和维持VSMCs呈收缩表型的重要通路，而Tribbles-like protein 3(Trb3)在其中扮演重要角色，在VSMCs应用BMP4后引起miR-96的表达下调，导致其靶基因Trb3表达上调，激活BMP信号通路导致VSMCs维持收缩表型，提示miR-96可促使血管顺应性下降和阻力增加并最终导致血压上升[24]。另一项研究[25]发现MKK4-JNK1信号通路在VSMCs中具有抗凋亡作用，过表达miR-92a可直接作用于该通路抑制H2O2诱导的VSMCs凋亡，提示miR-92a是一种心血管保护因子。此外，最新研究[26]发现，在一种特殊的平滑肌细胞模型中，miR-155下调其靶基因Cav1.2及AGTR1的mRNA水平，导致血管收缩及氧化应激，进一步证实了miR-155是一种心血管损伤因子。

4.miRNAs与心肌肥厚:心肌肥厚是高血压、冠心病、心脏瓣膜病、心肌病、先天性心脏病等心血管疾病的共同的病理生理过程，是心脏对于神经体液因素和血流动力学改变等应激反应而产生的形态与结构的代偿适应性反应。心肌肥厚代偿期有利于减轻室壁压力、维持正常心脏输出，但随着负荷持续加重进入失代偿期，将发展为心力衰竭。病理表现为心肌体积增大、质量增加，心肌细胞体积增大伴细胞凋亡增加。目前研究表明，已有多种miRNAs被证实作为独立影响因素调控(促进或抵抗)心肌肥厚的发生发展过程。

一方面，目前证实有抗心肌肥厚作用的miRNAs有miR-1、miR-133、miR-29、miR-98、miR-9、miR-223、miR-142-5p、miR-378等。其中，大量实验证实miR-1与miR-133是心脏发育的保护性因子，具有明确的抗心肌肥厚作用，但其作用机制至今仍未研究清楚，Yuan等[27]在体内外水平进一步证实了miR-1的抗心肌肥厚作用，该研究指出miR-1可通过结合周期蛋白依赖性激酶-6(cyclin-dependent kinases 6，CDK6)的3′UTR引起CDK6转录后水平下调，从而引发心肌肥厚。Wu等[28]则证实了miR-1可通过结合其靶基因Mef2a 和 Irx5发挥抗心肌肥厚作用。另外有研究[29]指出，在高甲状腺素介导的心肌肥厚模型中，miR-133水平显著下调，miR-133可通过1型血管紧张素Ⅱ受体(type 1 angiotensinⅡreceptor，AT1R)介导心肌肥厚的发生发展。

另一方面，目前证实有促心肌肥厚作用的miRNAs有miR-23a-miR-27a-miR-24-2家族、miR-21、miR-125、miR-155、miR-195、miR-199、miR-208a、miR-214、miR-328、miR-350等。新近研究[30]表明，miR-23a-miR-27a-miR-24-2族在肥厚的心肌和骨骼肌中高表达。而在另一项研究[31]在转基因小鼠中过表达miR-23a后心肌肥厚较对照组明显加重，沉默miR-23a表达后心肌肥厚较对照组明显改善，该研究证实miR-23a可特异性结合转录因子Foxo3a的表达，降低超氧化物歧化酶的活性，提高活性氧簇的水平，从而促进心肌肥厚的发生发展，提示miR-23a可作为心肌肥厚一个治疗靶点。此外由Roncarati等[32]发起的一项临床研究指出，41名肥厚性心肌病患者血清miR-199a-5p、miR-27a及miR-29a与心肌肥厚呈正相关，可作为肥厚性心肌病心肌重塑的潜在生物标志物。再者，早在2006年开始，已有多个体内外实验提出miR-24可促进心肌肥厚的进展，包括过表达miR-24可引起心肌细胞肥大反应，小鼠心肌肥厚模型miR-24表达上调等。Li等[33]研究也指出miR-24在小鼠主动脉缩窄模型及肥大心肌细胞中高表达，而miR-24可抑制心肌细胞内横小管-肌浆网连接蛋白junctophilin-2(JP2)的表达，导致肌浆网Ca2+释放减少，心肌收缩力下降，从而导致心肌肥厚，应用miR-24的拮抗剂后，JP2表达上调，虽不能改善心肌肥厚，但能够避免心肌肥厚进入失代偿期，对于心衰治疗的研究具有重大意义。

三、不足与展望

现阶段，对于miRNAs与心血管疾病的相关研究仍处于初级阶段。首先，人类基因组中虽然已发现了2000多个miRNAs，但是目前为止在心脏发育、功能方面得到的分析并不多，大多数都停留在miRNAs和疾病的相关性研究，对于心血管疾病所牵涉miRNAs发病机制的研究还不成熟，对其下游的作用靶点及其功能的探讨并不充分，以及对上游的基因分析，尤其是存在于内含子中的miRNAs转录机制的研究还远远不够。其次，受限于以往miRNAs的检测手段的落后，其检测效率及可靠性参差不齐，导致一些研究结论存在矛盾。

随着 miRNAs研究的不断深入、miRNAs研究技术的不断发展和成熟，人们对高等真核生物基因表达调控的理解将提高到一个新的水平。未来miRNAs有望成为一类重要的疾病诊断标志物和治疗靶点。首先，根据miRNAs与疾病的相关性及其作用机制的阐明，不仅有助于特异性地诊断该疾病，而且可作为疾病的发生、急性发作、慢性发展等过程的预测指标；其次，随着反义核苷酸抑制剂技术、海绵技术、模拟技术等miRNAs干扰技术的形成和发展，在疾病中干预miRNAs的异常表达将成为疾病治疗的重要手段。

综上所述，miRNAs在心血管疾病中的重要作用是国内外研究热点，多项研究表明miRNAs有可能成为心血管疾病相关的新生标志物和药物治疗的新方向，miRNAs在心血管疾病领域有着广阔的临床诊疗应用空间，其应用价值是不可估量的，，需要我们不断地探索和尝试。

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10.3877/cma.j.issn.2095-6568.2016.04.015

广东省医学科研项目 (A2016495)

510080 广州，广东药科大学临床医学院1；广东药科大学附属第一医院心内科2

张卫，Email: zhangweitlyy@126.com