老年人抗生素相关性菌群失调分析

葛文翠，刘 丽 （南华大学附属长沙医院，湖南长沙410005）



老年人抗生素相关性菌群失调分析

葛文翠，刘 丽 （南华大学附属长沙医院，湖南长沙410005）

【摘 要】长期以来，由病原菌引起的各种感染性疾病严重危害着人类的健康和生命．20世纪40年代，青霉素作为最早被发现的抗生素，成功解决了临床上金黄色葡萄球菌感染的难题，是人类治疗感染性疾病历史上一个重大的里程碑．随后各类抗生素也相继问世，它们成功终结了诸如败血症、肺炎、结核病等疾病对人类的致命威胁．基于抗生素在临床治疗疾病上产生的奇迹以及低毒性的优点，使得它在临床上被广泛应用．但由于病原体检查的滞后性，临床医师选择抗生素时存在一定的盲目性，且随着品种的不断增多，抗生素使用过程中存在不合理使用甚至滥用现象，由此可引发多个系统的不良反应与严重后果．抗生素相关性菌群失调是其中常见的不良反应之一，且在老年患者中尤其明显，有日益增高的趋势．因此，本研究综述了老年人抗生素相关性菌群失调，包括病因、发病机制和高危因素、诊断、治疗及预防等几个方面，认为通过采取干预措施可有效降低其发病率．

【关键词】老年人；抗生素；菌群失调；综述

0　引言

抗生素相关性菌群失调是指使用抗生素后发生的肠道菌群紊乱，主要包括肠道球/杆菌比例失调、抗生素相关性腹泻（antibiotic associated diarrhea，AAD）、二重感染等．由于老年人的特殊性，使得抗生素相关性菌群失调在老年人中尤其明显，如不及时治疗，可发生电解质紊乱、二重感染等，甚至导致全身炎症反应综合症、多器官功能衰竭，是潜在威胁患者生命的疾病［1］．下面就肠道微生态、抗生素相关性菌群失调发生的病因、发病机制和高危因素、诊断、预防及治疗等几个方面具体阐述．

1　肠道微生态

健康人群的胃肠道寄居着数量和种类繁多的微生物，约为1014个、有上千种，其中以细菌的数量最为庞大［2］．按细菌与宿主的关系，将其分为三类［3］：①原籍菌，在肠道占绝对种群优势，可与肠道黏膜上皮细胞紧密接触并形成菌膜来抵抗病原菌的入侵，对宿主有益．主要为专性厌氧菌，如双歧杆菌、类杆菌、优杆菌和消化球菌；②条件致病菌，为肠道非优势菌群，特定条件下具有侵袭性，对人体有害．主要为兼性厌氧菌，如肠球菌、肠杆菌；③病原菌，多为过路菌，生态平衡时，这些菌数量少，不会致病，如果数量超出正常水平，则可引起人体发病，如变形杆菌、假单胞菌等．健康人的肠道菌群按一定的比例组合，各菌群间互相制约、互相依存，在质和量上形成一种生态平衡．老年人肠道微生态的特点：肠道菌群随年龄的变化而变化．老龄化过程中，肠道菌群的结构变化总趋势是：乳酸杆菌、双歧杆菌等有益菌数量减少，肠杆菌科细菌和肠球菌则增加［4］，使肠道菌群的稳定性下降．而应用抗生素后，将加剧老年人肠道菌群多样性下降和活动度降低等情况，使有益菌的数量减少、活动度下降，从而导致条件致病菌等过度繁殖．伴随肠道菌群改变的还有，老年人胃肠道代谢吸收减慢、黏膜修复机制受损、免疫系统功能衰减等．加上老年人基础疾病多等特点，成为了菌群失调发生的高危人群．文献［5］报道，老年人AAD的患病率可高达40%．

2　病因及发病机制

2．1抗生素的种类和使用方法 几乎所有的抗生素均可导致肠道菌群失调，抗生素对肠道菌群影响与否及影响的程度，取决于以下因素：①抗生素的抗菌谱越广，受杀灭或抑制的正常菌群也就越多，导致正常菌群肠道定植抗力下降，原来呈弱势的致病菌成为优势菌，造成菌群失调．文献［6］报道，广谱抗生素引起AAD的概率是窄谱抗生素的10～70倍．引起肠道菌群失调的常见抗生素有：头孢菌素类（以第三、四代头孢菌素为主）、广谱青霉素类及其酶抑制剂复合制剂、碳青酶烯类、克林霉素等．②随着抗生素肠腔内抗菌浓度的升高，它对肠道菌群的影响也就越大．如β⁃内酰胺类抗生素及克林霉素都是通过胆道排泄，肠腔内药物浓度高，对肠道菌群影响显著［7－8］．③不同的给药途径对肠道菌群的影响也不同，口服比静脉使用更容易发生菌群失调［9］，如氨基糖苷类口服给药时可引起肠道菌群改变，但静脉给药时，主要通过尿液排出体外，故对肠道菌群影响小［3］．④长期使用广谱抗生素时，敏感细菌被消灭，而不敏感的细菌或真菌大量繁殖，造成菌群失调．尤其抗生素应用时间≥7 d者，AAD的发病率明显增加，可上升至28．9%，而使用时间在7 d以内的，AAD的发病率则明显下降［10］．⑤由于抗生素抑制或杀灭细菌的原理各不相同，联合应用抗生素易破坏肠道菌群的动态平衡，敏感菌受到抑制，耐药菌或真菌乘机过度增殖，造成菌群失调，同时产生毒素引起肠道的炎症性病理变化而诱发AAD［11］．

2．2病原菌 最常见的致病菌是艰难梭菌（clostridi⁃um difficile，CD），文献［12］报道，15%～39%的AAD由CD引起，几乎所有的伪膜性肠炎（pseudo membra⁃nous colitis，PMC）与CD有关．随着抗生素的广泛应用（特别是喹诺酮类、头孢菌素、克林霉素或广谱青霉素等抗生素），肠道环境遭到破坏，使得产毒型CD在肠道大量繁殖并释放毒素，从而引起CD感染，严重者发展为PMC．一些研究［13］也报道金黄色葡萄球菌、产肠毒素产气荚膜梭菌、产酸克雷伯菌和念珠菌属等病原体可能也会导致抗生素相关性菌群失调，值得临床关注．

2．3其他高危因素 老年人在使用抗生素治疗感染性疾病时，还有一些因素能破坏肠道菌群的平衡，引起菌群失调的发生．①药物因素：使用抑酸剂、抗肠蠕动药、免疫抑制剂、细胞毒性药物、激素及抗肿瘤等；②宿主因素：女性，不合理的饮食（如无纤维食物或禁食），并存疾病，免疫低下，既往有抗生素相关性菌群失调的病史；③医疗干预措施：施行手术，留置鼻胃管，灌肠，行内镜检查等．

3　诊断

抗生素相关性菌群失调的诊断主要依靠相关抗生素应用史、典型症状及粪便中细菌数量和种类的检测．

3．1临床表现 抗生素所致的肠道菌群失调主要表现为腹泻．患者在接受抗生素治疗期间或接受抗生素治疗后一段时间内均可出现腹泻，以稀水样便为主，亦可有糊状便、黏液便、脓血便，有时尚有膜状物，可伴有不同程度的发热、腹痛、腹胀、恶心、呕吐，严重者可引起中毒性休克、中毒性巨结肠、肠麻痹甚至肠穿孔．

3．2实验室检查 菌群分析是肠道菌群失调的主要检查方法，包括定性分析和定量分析两种．①定性分析：以直接涂片法为主，该法通过显微镜观察革兰染色粪便涂片的菌群像，来估计总细菌数和观察各类细菌组成比例，可以对肠道菌群失调作出初步判断．该法简便快速，易于被临床广泛应用，缺点为不能分辨出是何菌种．②定量分析以细菌培养为主（包括对需氧菌与厌氧菌的培养），是将新鲜粪便直接接种于多种不同的培养基上，对肠道细菌进行培养并计数和判断菌群比例．该法精细、可靠，但条件要求高，只能培养部分肠道细菌，不可能对肠道各种细菌进行培养计数．③分子生物学方法：是利用分子生物学技术分析肠道菌群的变化．目前用于研究的新技术有：16s rRNA基因的聚合酶链反应、变形梯度凝胶电泳、脉冲场凝胶电泳、荧光原位杂交技术、生物芯片技术等，这类方法技术先进、精确可靠，但目前还不能广泛应用于临床．④病原菌检测：若存在严重的二重感染，就要特别注意检测病原菌．其中，CD是引起AAD最常见的致病菌，所以CD是病原菌检测的重点．但大便厌氧培养对CD检出率仅约68．2%，因此仅靠培养方法来诊断菌群失调很困难．目前检测大便CD毒素A、B是快速诊断艰难梭菌感染的主要手段，该法特异性很好，但敏感性较低，有10%～20%的假阴性［10］，因此对测定结果要加以分析，综合评价．若临床疑诊菌群失调由除CD外的其他细菌引起时，可以通过粪便直接涂片或对病原体进行培养来诊断．当这些病原体在直接涂片或平板培养基生长占优势，再结合临床指征就能做出明确诊断．

3．3内镜检查 结肠镜具有简便快捷的特点，肠道菌群失调早期可无典型表现，肠黏膜可正常，或轻度充血、水肿．严重者可见到黏膜脆性增强及明显溃疡形成，黏膜表面覆有黄白或黄绿色伪膜［14］．若肠镜下发现伪膜可确立PMC的诊断，因此结肠镜检查被列为诊断PMC的首选方法，但重症患者应该注意检验指征和进镜深度．

综上所述，患者若出现下列情况之一可诊断为抗生素相关性菌群失调：第一，使用抗生素过程中出现腹泻，24 h急性腹泻次数≥3次，可伴有大便性状改变，如水样便、血便、黏液脓血便或见斑块条索状假膜．第二，患者出现腹泻症状时或治疗第7天进行粪便培养，粪便培养检出艰难梭状芽孢杆菌或其他致病菌．第三，治疗前和治疗第7天进行大便涂片检查，粪便采用革兰染色方法检测球/杆菌比例（成人参考值为1︰3）诊断菌群失调．第四，如情况许可行结肠镜检查见肠壁充血、水肿、出血，或见到灰黄（白）色斑块假膜［15］．

4　预防及治疗

4．1合理应用抗生素 抗生素相关性菌群失调的预防主要在于合理使用抗生素，严格掌握抗生素应用的适应证，尽量选择小剂量、窄谱、非口服抗生素，避免联合及长期使用抗生素；若用药时间过长时应进行肠道菌群监测，动态观察肠道菌群数量的变化，从而及时调整抗生素，必要时采取干预措施（如在使用抗生素的同时使用微生态制剂等）来维持肠道菌群平衡．一旦发现菌群失调的症状、体征，应立即停药．对于症状较轻的单纯性腹泻患者，最保守的治疗措施是停用抗生素或换成低风险抗生素，如氨基糖苷类、磺胺类、大环内酯类、万古霉素或四环素等；重症患者可根据菌群分析、抗菌药物敏感试验或其他检查结果选择合适的抗生素［16］．如难辨梭状芽胞杆菌可用万古霉素或甲硝唑．

4．2微生态治疗 微生态制剂是根据微生态学原理，利用对宿主有益的正常微生物及其代谢产物和生长促进物质所制成的制剂，包括益生菌、益生元和合生元三大类．①益生菌制剂主要是人体的有益菌，可改善宿主肠道菌群生态平衡，包括活菌、死菌、组分或产物．目前对于益生菌治疗及预防抗生素相关性菌群失调研究较多，常用的活菌制剂有嗜酸乳杆菌、保加利亚乳杆菌、乳酸乳杆菌、芽胞乳杆菌、分叉乳杆菌、粪链球菌、大肠埃希菌、类杆菌和枯草杆菌等［17］．随着医学科技的不断进步，有一定数量的文献肯定了益生菌在预防及治疗抗生素相关性菌群失调方面的积极作用：据文献［18］报道，干酪乳杆菌对于预防老年患者AAD发生最有效，且目前尚无患者发生菌血症或其他严重不良反应的报道；又如董伟毅等［19］对美常安治疗AAD的临床疗效进行了研究，提示益生菌治疗AAD有较好的效果．②益生元制剂进入肠道后，外源或固有的各菌群通过益生元的促进作用在肠道内生长定值从而纠正抗生素引起的菌群失调．这类物质通常是寡糖类，如乳果糖、果寡糖、葡萄糖、半乳糖、大豆糖等［20］．③合生元制剂是益生菌与益生元组合制剂，既可发挥益生菌的生理活性，又可选择性地增加该种菌的数量，使益生菌的作用效果更加显著而持久来调节肠道菌群平衡［21］，如乳酸杆菌制剂．④粪菌移植（fecal bacteria transplantation，FMT）是将健康人粪便中的功能菌群，移植到患者胃肠道内，重建具有正常功能的肠道菌群，实现肠道及肠道外疾病的诊疗．一项粪菌移植治疗复发性艰难梭菌感染的研究证实：初次治愈率达91%，复发性艰难梭菌感染治愈率98%［22］．这种采用肠道微生物直接治疗疾病的方法逐渐被人们认同．然而，微生态疗法还存在一些不足：微生态制剂发挥作用所需剂量无法明确；大部分益生菌制剂不能与抗生素合用，若与之合用可能产生耐药性；免疫缺陷或抑制的患者使用益生菌的安全性尚无确切结论；FMT机制尚不明确，有传播疾病的可能．所以，如何将微生态疗法成功介入老年人抗生素相关性菌群失衡的防治将成为今后研究重点．

4．3中药治疗 一些文献报道，中药可调节和改善人体免疫功能，抑制肠道机会菌过度繁殖，促进肠道原籍菌生长代谢，对抗生素相关性菌群失调预防和治疗起到一定作用．目前，经过动物实验及临床观察证明以下中药具有调节肠道菌群的作用，如人参、党参、灵芝、阿胶、五味子、猪苓、枸杞子、刺五加、虫草、败酱草、黄芪、女贞子等［23］．其次，在中药或微生态制剂治疗的基础上，采用针灸推拿及灌肠治疗抗生素相关性菌群失调是中医最具特色的疗法之一［24］．但使用中医疗法预防和治疗抗生素相关性菌群失调的效果还须进一步探讨和总结．

4．4支持对症治疗 维持基本生命体征的平稳、及时静脉补液，纠正电解质酸碱失衡．对腹泻较重者可给予止泻药物如思密达等，如有低血压，可在补充血容量基础上使用血管活性药物，根据病情可输入血浆、人血白蛋白．用药时应避免使用抑制肠蠕动的药物，如复方苯乙哌啶、洛哌丁胺、阿托品、山莨菪碱及阿片类镇痛剂等［25］．

4．5其他预防措施 对于菌群失调高危患者，应积极治疗原发病、减少住院时间、减少医学干预措施、严格控制院内感染、避免医源性及交叉感染、避免不合理饮食等．同时提高医生对抗生素相关性菌群失调的认识和警惕性，避免误诊、漏诊．

5　结语

抗生素所致的肠道菌群失调，是抗生素使用过程中的附带产物，在老年人中尤其明显，是无法避免的，但可通过有效干预措施，避免或降低其发病率．因此，对于老年人使用抗生素治疗感染性疾病过程中，我们需严格掌握抗生素的适应证，合理使用抗生素，对菌群失调的高危患者进行肠道菌群的动态监测，并采取合理的预防和治疗措施，做到及时发现，及早处理，就能减少副反应对人体的伤害，提高整体疗效．

【参考文献】

［1］闫 翔，李 钰，刘 芳，等．微生态制剂预防老年抗生素相关性腹泻的临床研究［J］．中国微生态学杂志，2013，25（8）：936－938．

［2］Tomasello G，Bellavia M，Palumbo VD，et al．From gut microflora imbalance to mycobacteria infection：is there a relationship with chronic intestinal inflammatory diseases？［J］．Ann Ital Chir，2011，82（5）：361－368．

［3］金晓菲，詹森林，陆 坚．抗菌药物对人类肠道菌群的影响［J］．国外医药抗生素分册，2014，35（2）：69－72．

［4］江美玲，许岸高．肠道微生态和老龄化［J］．医学综述，2012，18（17）：2761－2764．

［5］陈 萍，刘 丁，王 豪，等．重危患者抗生素相关性腹泻流行病学及临床分析［J］．中国抗生素杂志，2011，36（10）：790－792．

［6］陈其奎．消化疾病诊断学［M］．北京：人民卫生出版社，2006：389－392．

［7］Hippe B，Zwielehner J，Liszt K，et al．Quantification of butyryl CoA：acetate CoA⁃transferase genes reveals diffrent butyrate produc⁃tion capacity in individuals according to diet and age［J］．FEMS Microbiol Lett，2011，316（2）：130－135．

［8］Mann NS，Limoges⁃Gonzales M．The prevalence of small intestinal bacterial vergrowth in irritable bowel syndrome［J］．Hepatogastroen⁃terology，2009，56（91－92）：718－721．

［9］Johnston BC，Goldenberg JZ，Vandvik PO，et al．Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic－associated diarrhea［J］．Cochrane Database Syst Rev，2011（11）：CD004827．

［10］尹美玲，马筱玲，周文静．抗生素相关性腹泻的研究进展［J］．临床检验杂志，2012，30（6）：456－458．

［11］江 煜．影响新生儿抗生素相关性腹泻因素临床分析［J］．中华医院感染学杂志，2012，22（22）：5047－5048，5051．

［12］McFarland LV．Evidence⁃based review of probiotics for antibiotic⁃as⁃sociated diarrhea and Clostridium difficile infections［J］．Anaerobe，2009，15（6）：274－280．

［13］李 真．艰难梭菌感染治疗进展［J］．中华医院感染学杂志，2012，22（15）：3436－3437．

［14］李 蕾，张艳红，刘春龙，等．伪膜性肠炎的内镜检查与临床资料分析［J］．实用医药杂志，2013，30（5）：400－401．

［15］冒朋飞，金建荣．难辨梭状芽孢杆菌感染的研究进展［J］．医学综述，2015，21（1）：79－81．

［16］金淑芳．抗生素相关性腹泻的发病机制及诊治原则［J］．医学理论与实践，2013，26（23）：3112－3115．

［17］赵祝芬，钱传云．ICU患者肠道菌群失调的研究进展［J］．云南医药，2012，33（5）：479－482．

［18］McFarland LV．Systematic review and meta⁃analysis of Saccharomy⁃ces boulardii in adult patients［J］．World J Gastroenterol，2010，16（18）：2202－2222．

［19］董伟毅，俞 萍，周 颖，等．美常安治疗抗生素相关性腹泻的临床观察［J］．中国医药指南，2013，11（23）：634－635．

［20］陆 武，沈红芬，刘 军．抗菌药物致肠道菌群失调的机制及防治［J］．药学服务与研究，2009，9（3）：222－224．

［21］于 莲，马丽娜，杜 妍，等．微生态制剂研究进展［J］．中国微生态学杂志，2012，24（1）：84－86．

［22］郭文涛，董丽娜，王俊平，等．粪菌移植的临床应用新进展［J］．世界华人消化杂志，2014，22（30）：4593－4598．

［23］Musgrave CR，Bookstaver PB，Suttonn SS，et al．Use of alternative or adjuvant pharmacologic treatment strategies in the prvention and treatment of Clostridium difficile infection［J］．Int J Infect Dis，2011，15（7）：e438－448．

［24］朱 芳，朱 莹．抗生素相关菌群失调性腹泻的中医药研究进展［J］．湖南中医杂志，2015，31（1）：166－168．

［25］夏静鸿，刘 双，李 红．难辨梭状芽孢杆菌相关性腹泻及其防治［J］．药物不良反应杂志，2010，12（3）：183－187．

Imbalance of intestinal flora induced by antibiotic in the elderly

GE Wen⁃Cui，LIU Li
Changsha Hospital Affiliated to University of South China，Chang⁃sha 410005，China

【Abstract】All kinds of infectious diseases caused by pathogenic bacteria have long been a serious hazard to human health and life．In the forties of the 20th century，penicillin as the earliest discovered antibiotic，has successfully solved the problem of clinical Staphy⁃lococcus aureus infection，which is a major milestone in the histo⁃ry of the treatment of infectious diseases．Then all kinds of antibiotics have been published，they have successfully terminated the disease such as sepsis，pneumonia，tuberculosis and other diseases of the deadly threat to human．The advantages of antibiotics in the clinical treatment of the disease，as well as the advantages of low toxicity，which make them widely used in clinical practice．However，due to the lag of pathogen examination，there is a certain blindness in the selection of antibiotics，and with the increasing varieties，there are irrational use and abuse phenomenon in the process of using antibiotics，which can lead to a number of adverse reactions and serious consequences of the system．The imbalance of antibiotic associated bacteria is one of the most com⁃mon adverse reactions，especially in the elderly patients，which has an increasing trend．Therefore，this review summarizes the elderly people with antibiotic associated bacterial flora imbalance，including the etiology，pathogenesis and risk factors，diagnosis，treatment and prevention，and other aspects，at the same time，it is believed that the incidence of the disease can be effectively reduced by taking effective measures

【Keywords】elderly people；antibiotics；intestinal flora imbal⁃ance；review

【中图分类号】R181．32

【文献标识码】A

文章编号：2095⁃6894（2016）03⁃55⁃04

收稿日期：2016－02－03；接受日期：2016－02－20

作者简介：葛文翠．硕士在读．研究方向：胃肠病学．E⁃mail：gwc20161 ＠126．com

通讯作者：刘 丽．E⁃mail：931218687＠qq．com