剂量密集化疗方案在乳腺癌中的应用

刘馨蔚　综述,谷元廷　审校



剂量密集化疗方案在乳腺癌中的应用

刘馨蔚综述,谷元廷审校

(郑州大学第一附属医院乳腺外科，河南 郑州 450052)

[关键词]乳腺癌；剂量；化疗

自20世纪70年代以来，关于乳腺癌化疗的研究报道逐渐增多[1]，各国学者们不断探索，通过不同药物间的组合、改变给药顺序、增加药物剂量、延长或缩短给药时间等方式，力求使更多患者从化疗中获益。剂量密集方案是指单次用药剂量不变的情况下，缩短每次化疗之间的时间间隔，以期获得更好的治疗效果。本文就剂量密集方案在乳腺癌治疗方面的进展综述如下。

1剂量密集方案的理论基础

研究[2]证实，肿瘤的生长符合Gompertzian曲线模型，即肿瘤生长早期呈指数生长，随着肿瘤体积的增大，肿瘤体积倍增时间不断延长。20世纪70年代有学者基于Gompertzian曲线，结合对数杀伤理论，提出了剂量密集假说[3]。该假说认为:化疗后，肿瘤体积的缩小程度与肿瘤再生长的速度成正比。当肿瘤体积较小时，化疗对肿瘤的对数杀伤作用较强；但如果肿瘤细胞未被完全杀灭，化疗间歇期残余的肿瘤组织体积倍增时间更短，即残余肿瘤细胞增殖速度较化疗前更快。如果在肿瘤细胞再生长的早期给予化疗药物，可以取得更大的杀伤作用，并且使肿瘤细胞更频繁暴露在细胞毒药物中，降低抗药性基因产生的机会，促进细胞凋亡和抗血管生成，从而最大程度杀灭肿瘤细胞。此外，有文献[4]报道，剂量密集方案中使用的粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor，G-CSF)能使乳腺癌干细胞活化，提升其对化疗药物的敏感性，并促使其重新分布。乳腺癌细胞自身表达趋化因子受体CXCR4，雌激素可以刺激其配体CXCL12的高表达，G-CSF通过趋化因子的趋化作用动员骨髓中的中性粒细胞系，促进该系细胞成熟并增强其杀伤作用，改善患者免疫状态。因此，含有G-CSF的密集方案能在一定程度上减少CXCR4介导的微小浸润[5]。

2剂量密集方案在术后辅助化疗中的应用

近年来剂量密集方案逐渐成为乳腺癌术后辅助化疗方面的研究热点，大规模临床试验数据证实密集方案安全、有效[6-8]。其中最为著名的CALGB9741试验[9]改变了人们对于传统化疗间歇3周的观点。该试验入组了2 005例淋巴结阳性的Ⅱ~Ⅲa期乳腺癌患者，比较了剂量密集方案(间隔2周)与传统化疗方案(间隔3周)的疗效，同时比较序贯方案与联合方案的疗效。试验随机分为4组：传统阿霉素、紫杉醇和环磷酰胺序贯组、密集阿霉素、紫杉醇和环磷酰胺序贯组、传统阿霉素、紫杉醇和环磷酰胺联合组、密集阿霉素、紫杉醇和环磷酰胺联合组，其中密集方案组接受G-CSF支持治疗。结果表明：1)剂量密集方案组的无病生存期(RR=0.74，P=0.010)和总生存期(RR=0.69，P=0.013)均优于传统化疗组,而序贯方案与联合方案的无病生存期和总生存期相近(P=0.650)；2)密集方案可使复发风险降低26%，使死亡风险降低31%；3)化疗相关的心脏、血液毒性未见增加；且由于G-CSF的支持，密集组中性粒细胞减少的发生率反较传统组低(6%vs33%)。由此可见,联合或序贯方案的疗效是一样的，而无论是联合给药还是序贯给药,含紫杉醇的剂量密集方案的疗效均显著优于传统化疗方案，且密集化疗的毒副反应是可以接受的。该研究证实了剂量密集方案在乳腺癌辅助化疗中的作用，动摇了乳腺癌患者术后辅助化疗3周方案的观点。有关比较多柔比星和环磷酰胺序贯不同剂量密集紫杉醇方案的ECOG1199试验[10]的结果显示，4 950例阳性或高危的淋巴结阴性早期乳腺癌患者，中位随访时间为63.8个月。研究结果还显示:2种方案的无病生存期比较差异无统计学意义(P=0.54)，但密集紫杉醇方案显示出改善无病生存期的趋势(风险比为1.20,P=0.060)。该试验证实了剂量密集紫杉醇的疗效。含紫杉醇的剂量密集化疗不仅改善了患者的生存，而且缩短了治疗周期，提高了患者的生活质量[11]。在最新的美国NCCN指南中已明确推荐密集多柔比星和环磷酰胺序贯密集紫杉醇周疗或双周疗为浸润性乳腺癌辅助或新辅助化疗的优选方案。然而也有部分研究得出阴性结论。CALGB8541试验[12]比较了环磷酰胺+阿霉素+5-Fu方案的3种剂量密度和强度，结果并未发现剂量密度对总生存期产生影响。ECOG1199试验中密集多西他赛较常规3周多西他赛也未体现出更好的疗效。不含紫杉类方案的密集剂量似乎不能够提高疗效，是否只有含紫杉醇的剂量密集方案才能够改善乳腺癌患者生存，还是也有其他方案，尚需进一步研究。

3剂量密集方案在新辅助化疗中的应用

在治疗高危乳腺癌方面，剂量密集新辅助化疗方案比常规方案更能提高病理完全缓解率，病理完全缓解率的提高意味着患者无病生存期和总生存期的改善。Fornier等[13]报道将化疗间期缩短可以使疗效进一步提高，使得原本处于平台状态的新辅助化疗有所突破。一项Ⅲ期临床研究[14]验证了剂量密集方案在新辅助治疗中的作用。密集组术前接受剂量密集表阿霉素序贯紫杉醇方案化疗，常规组术前接受常规表阿霉素序贯紫杉醇方案化疗。结果显示，密集组病理完全缓解率为18%，高于常规组的10%(P=0.008)。密集组5 a无病生存率和总生存率均高于常规组(70%vs59%，83%vs77%，P=0.041)。由于G-CSF的使用，2组间中性粒细胞减少率无明显差异，但是剂量密集方案显示了相对严重的非血液毒性。剂量密集的新辅助化疗方案较传统方案在改善患者无病生存率与总生存率方面更有优势,毒副反应也在可接受的范围内。有研究[15]报道了紫杉醇联合卡铂剂量密集方案在乳腺癌患者新辅助化疗中的应用情况，结果显示：1)总有效率达80%，保乳率为37%；2)人表皮生长因子受体2(Her-2)过表达型、三阴性和Luminal B中的Her-2阴性型病理完全缓解率较高，分别达到了77%、57%和58%；3)多因素分析发现雌激素受体和Her-2可以作为预测病理完全缓解率的分子标志。剂量密集方案在更短的时间内获得了较高的的病理完全缓解率，不仅使更多的患者获得了保乳的机会，也改善了长期预后。有研究[14]比较了剂量密集的阿霉素联合多西紫杉醇方案和常规化疗间隔的阿霉素和环磷酰胺序贯多西紫杉醇方案，结果并未发现密集方案优于传统方案，这可能与环磷酰胺的加入，使得后者总化疗剂量高于前者有关。

4剂量密集方案在转移性乳腺癌中的应用

化疗是治疗转移性乳腺癌的主要手段，剂量密集化疗方案在治疗转移性乳腺癌方面较传统方案也显示了其优越性。CALGB9840试验[16]比较了紫杉醇周疗和3周疗方案在转移性乳腺癌中的疗效，有效率(40%vs28%，P=0.017)以及总生存期(24个月vs16个月)、中位疾病无进展时间(9个月vs5个月，P=0.008)的差异均有统计学意义；毒副反应方面，患者对紫杉醇周疗的耐受性好，血液毒性轻，神经毒性较高。国内也有文献[17]报道，用吉西他滨联合紫杉醇剂量密集方案治疗转移性乳腺癌，总有效率为59.1%，主要毒副反应为骨髓抑制和周围神经毒性，经对症治疗后均可缓解。

5结语

剂量密集方案在乳腺癌的治疗方面给了我们更多的思路，相较于传统方案，其显示除了改善预后的优势，同时缩短了治疗周期，提高了患者的生活质量，获得了更好的依从性[8]。但是剂量密集方案更适合的药物和受益的目标人群需要更多的探索和研究。

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(收稿日期：2015-10-21)

[中图分类号]R737.9;R730.53

[文献标识码]A

[文章编号]1673-5412(2016)01-0088-03

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2016.01.029

作者简介：刘馨蔚(1991-)，女，硕士在读，主要从事乳腺肿瘤的基础与临床研究。E-mail：619445598@qq.com通信作者：谷元廷(1965-)，男，博士，教授，主任医师，主要从事乳腺疾病的诊治和临床研究。E-mail：guyuanting2009@163.com