Richter综合征1例并相关文献复习
2016-01-24纠永慧
纠永慧,孙 玲
Richter综合征1例并相关文献复习
纠永慧,孙玲
(郑州大学第一附属医院血液内科,河南 郑州 450052)
[关键词]Richter综合征;淋巴瘤;白血病
1病例资料
患者,男,61岁,以“发现多部位淋巴结进行性肿大2个月”为主诉于2014年11月1日入我院。患者于2个月前无意间扪及双侧腋窝及双侧颈部数枚肿大淋巴结,黄豆大小,无触痛,边界清,活动度小,无融合。后发现淋巴结较前明显增大,至当地医院查血常规:白细胞137.6 ×109·L-1、红细胞3.67 ×1012·L-1、血红蛋白117 g·L-1、血小板94×109·L-1;彩超:双侧颈部、双侧腋窝、双侧腹股沟多发淋巴结增大。既往乙型病毒性肝炎10 a余,口服拉米夫定片1片qd 10 a;余无特殊。阳性体征:双侧颈部、双侧腋窝、双侧腹股沟可触及数枚肿大的淋巴结,最大者约鸽蛋大小,无触痛,边界清,活动度欠佳,无融合;脾脏肋下4 cm,无触痛,边界清,无结节。入院查血常规:白细胞124.7×109·L-1、血红蛋白108 g·L-1、血小板108×109·L-1、淋巴细胞比值91.8%、淋巴细胞114×109·L-1,外周血分类:淋巴细胞91%,未分类原始加幼稚细胞2%;骨髓图片:骨髓增生明显活跃,粒细胞明显增生,占98%,以成熟小淋巴细胞为主,占89.2%,幼淋巴细胞占8.0%,偶见原淋巴细胞(0.8%),骨髓免疫分型:淋巴细胞CD19(+)、CD23(+)、cCD79a(+),部分CD5(+),CD2(-)、CD3(-)、CD4(-)、CD8(-)、CD10(-)、CD20(-)、CD22(-)、cCD3c(-)、MPO(-),提示为异常B淋巴细胞; FISH检查:P53基因缺失阳性,t(11;14)基因缺失为阴性;染色体无分裂相。β2微球蛋白3.75 mg·L-1、乳酸脱氢酶643 u·L-1,乙肝五项检查:HBsAg、HBeAb、HBcAb阳性,其余阴性,上腹部CT示:肝硬化,脾大,门脉高压。诊断为:1)慢性淋巴细胞白血病(Chronic Lymphocytic Leukemia;CLL);2)乙肝肝硬化。于2014年11月予以氟达拉滨联合环磷酰胺方案化疗。复查血常规:白细胞12.7×109·L-1、血红蛋白69 g·L-1、血小板85×109·L-1、淋巴细胞比值90.7%、淋巴细胞11.5×109·L-1;骨髓图片:骨髓增生活跃,成熟淋巴细胞19.2% 异型淋巴细胞68%;患者多部位淋巴结较前明显缩小。后相继给予氟达拉滨联合环磷酰胺方案2周期。2015年2月患者持续发热,淋巴结进行性增大,行左颈部淋巴结活检示:淋巴结弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL),活化B细胞来源;免疫组化:CD3(+)、CD20(弱+)、CD43(+)、CD79a(+)、CD10(-)、Bcl-2(+)、Bcl-6(-)、CD5(-)、Cyclin D1(-)、Ki-67(80%+);EBER原位杂交:阴性。骨髓活检:符合B淋巴细胞DLBCL累及骨髓。复查骨髓免疫分型:成熟淋巴细胞占全部细胞的72.25%,B淋巴细胞占淋巴细胞的95.41%,其中36.24% 的B淋巴细胞为CD19(+)、CD5(+),CD20表达强度弱于CD19,CD23(+),FMC7(-),符合CLL/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)特征。B淋巴细胞Kappa轻链呈单克隆表达,CD45表达强度明显减弱,部分细胞FSC值较高,提示有大体积B淋巴细胞。符合:DLBCL,诊断为:Richter综合征(Richter syndrome,RS)。后相继行依托泊苷、泼尼松、长春新碱、表柔比星方案化疗2周期,改良吉西他滨、奥沙利铂方案化疗1周期,患者出现Ⅳ度骨髓抑制和心功能不全,拒绝继续治疗,于2015年4月24日自动出院。
2讨论
RS是指CLL/SLL患者发生向更高恶性程度的淋巴瘤转化的过程。其中绝大多数是向弥漫大B细胞淋巴瘤转化。本病国内发病率低,尚无大宗病例报道。国外几项回顾性研究显示CLL转为RS的概率为1%~11%[1-5];Molica[6]报道大部分CLL患者多于确诊5~10 a后发展成为RS,且一般在晚期转化;也有研究[7-9]表明其发展为RS的中位时间为1.8~5 a。
RS的DLBCL细胞来源分为2类:与CLL克隆相关的为80%,不相关为20%[10-11]。RS发病机制不清,可能与染色体异常,抑癌基因缺失,微卫星不稳定,EB病毒感染等有关。RS起病隐匿,临床表现无特异性,早期不易发现。CLL患者Rai分期Ⅲ~Ⅳ期,淋巴结>3 cm是发展为RS惟一的高风险临床特征[7,9,12-14]。且需病理组织活检确诊,RS大多侵犯淋巴结,也可累结外组织,因此淋巴结活检是诊断RS的金标准,不易活检部位可穿刺针穿刺。PET-CT中SUV值>5也可考虑RS。RS确诊后,需行骨髓穿刺活检以分期,FISH法检测外周血或骨髓组织确定有无del(17p13.1),该基因与后期治疗有关。
目前RS尚无统一治疗方案。最新研究发现RS患者中存在BRAFV600E基因突变,在RS患者中的表达率(7%)与在CLL患者中的表达率(1.5%)虽无统计学意义,但可能是一种真实的现象,需进一步大样本研究去证实,已有特异性抗体检测该基因的蛋白,及该基因突变的抑制剂,且抑制剂在黑色素瘤患者中的应用延长了患者的生存期,也有报道[15]表明其在毛细胞白血病患者中的应用优于传统的治疗方案,可能使一部分患者得到靶向治疗。传统的治疗方案包括CLL非同源的转为DLBCL患者,推荐应用利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松标准化疗方案,达CR者,可定期随访观察;未达CR者应用利妥昔单抗、异环磷酰胺和依托泊苷或利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷、顺铂方案抢救性治疗,随后行造血干细胞移植;同源者,常给予利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松方案,随后移植。CLL的治疗与RS关系不明确,Parikh等[7]对1 641例新诊断CLL患者的研究表明,其治疗前转为RS的比例为每年0.5%,治疗后为1%;接受烷化剂联合核苷酸类似物化疗者转为RS的比例较治疗前增加了3倍,而单一应用其中1类药物者转为RS的风险未增加。其他研究[16]中氟达拉滨及瘤可宁单一或联合应用10 a转化率无统计学差异。
RS患者的预后较差,Tsimberidou等[17]观察了148例RS患者,发现生存期从几星期到15 a不等。RS评分是目前惟一评价RS预后的指标,包括体能状况>l、乳酸脱氢酶升高1.5倍、血小板≤100×109·L-1、肿瘤直径≥5 cm及治疗的周期数,其中0~l为低危,2为低中危,3为中高危,4~5为高危。
本例患者在确诊CLL 3个月后出现持续发热、淋巴结进行性增大、脾大、β2-微球蛋白高、乳酸脱氢酶高,且P53(+),这些提示RS的可能,接着被确诊为RS,与文献相比转为RS的时间较短。本例患者骨髓CD5(+),表明DLBCL细胞可能与CLL细胞克隆相关,该患者病情进展快,化疗效差,后出现心脏功能衰竭,化疗不耐受,于确诊RS 3月后自动出院,预后较差,与文献报道相符。该病起病隐匿,本病例中患者第2次骨髓图片中出现异型淋巴细胞,可能此时已有DLBCL细胞累及骨髓,但患者临床表现不明显,无发热,且淋巴结较初诊时明显缩小,此时如进行骨髓活检及免疫组化,并行骨髓免疫分型可能早期诊断RS。
综上所述,RS应早发现早治疗,必要时可行造血干细胞移植,争取改善患者的生活质量,提高患者的生存期,由于其发病机制不清,目前尚无规范化治疗方案。但RS患者中存在BRAFV600E基因突变可能使一部分患者得到靶向治疗。
参考文献:
[1]Fan L,Wang L,Zhang R,et al.Richter transformation in 16 of 149 Chinese patients with chronic lymphocytic leukemia[J].Leuk Lymphoma,2012,53(9):1749-1756.
[2]Mauro FR,Foa R,Giannarelli D,et al.Clinical characteristics and outcome of young chronic lymphocytic leukemia patients: a single institution study of 204 cases[J].Blood,1999,94(2):448-454.
[3]Rossi D,Cerri M,Capello D,et al.Biological and clinical risk factors of chronic lymphocytic leukaemia transformation to Richter syndrome[J].Br J Haematol,2008,142(2):202-215.
[4]Rossi D,Spina V,Cerri M,et al.Stereotyped B-cell receptor is an independent risk factor of chronic lymphocytic leukemia transformation to Richter syndrome[J].Clin Cancer Res,2009,15(13):4415-4422.
[5]Tsimberidou AM,O'Brien S,Khouri I,et al.Clinical outcomes and prognostic factors in patients with Richter's syndrome treated with chemotherapy or chemoimmunotherapy with or without stem-cell transplantation[J].J Clin Oncol,2006,24(15):2343-2351.
[6]Molica S.A systematic review on Richter syndrome: what is the published evidence[J].Leuk Lymphoma,2010,51(3):415-421.
[7]Parikh SA,Rabe KG,Call TG,et al.Diffuse large B-cell lymphoma (Richter syndrome) in patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL): a cohort study of newly diagnosed patients[J].Br J Haematol,2013,162(6):774-82.
[8]Lortholary P,Boiron M,Ripault P,et al.Chronic lymphoid leukemia secondarily associated with a malignant reticulopathy: richter's syndrome[J].Nouv Rev Fr Hematol,1964,4:621-644.
[9]Choi WW,Weisenburger DD,Greiner TC,et al.A new immunostain algorithm classifies diffuse large B-cell lymphoma into molecular subtypes with high accuracy[J].Clin Cancer Res,2009,15(17):5494-5502.
[10] Rossi D,Spina V,Deambrogi C,et al.The genetics of Richter syndrome reveals disease heterogeneity and predicts survival after transformation[J].Blood,2011,117(12):3391-3401.
[11]Mao Z,Quintanilla-Martinez L,Raffeld M,et al.IgVH mutational status and clonality analysis of Richter's transformation: diffuse large B-cell lymphoma and Hodgkin lymphoma in association with B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL) represent 2 different pathways of disease evolution[J].Am J Surg Pathol,2007,31(10):1605-1614.
[12]Maddocks-Christianson K,Slager SL,Zent CS,et al.Risk factors for development of a second lymphoid malignancy in patients with chronic lymphocytic leukaemia[J].Br J Haematol,2007,139(3):398-404.
[13]Thornton PD,Bellas C,Santon A,et al.Richter's transformation of chronic lymphocytic leukemia.The possible role of fludarabine and the Epstein-Barr virus in its pathogenesis[J].Leuk Res,2005,29(4):389-395.
[14]Rossi D,Cerri M,Capello D,et al.Biological and clinical risk factors of chronic lymphocytic leukaemia transformation to Richter syndrome[J].Br J Haematol,2008,142(2):202-215.
[15]Sellar RS,Fend F,Akarca AU,et al.BRAF(V600E) mutations are found in Richter syndrome and may allow targeted therapy in a subset of patients[J].Br J Haematol,2015,170(2):282-285.
[16]Solh M,Rai KR,Peterson BL,et al.The impact of initial fludarabine therapy on transformation to Richter syndrome or prolymphocytic leukemia in patients with chronic lymphocytic leukemia: analysis of an intergroup trial (CALGB 9011) [J].Leuk Lymphoma,2013,54(2):252-254.
[17]Tsimberidou AM,O'Brien S,Khouri I,et al.Clinical outcomes and prognostic factors in patients with Richter's syndrome treated with chemotherapy or chemoimmunotherapy with or without stem-cell transplantation[J].J Clin Oncol,2006,24(15):2343-2351.
(收稿日期:2015-12-20)
[中图分类号]R733.1
[文献标识码]D
[文章编号]1673-5412(2016)01-0078-03
DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2016.01.025
作者简介:纠永慧(1989-),女,硕士在读,主要从事血液病的基础与临床研究。E-mail:1342690731@qq.com通信作者:孙玲(1957-),女,博士,主任医师,主要从事血液病的基础与临床研究。E-mail:sunling6686@126.com