新型支架在大动脉炎累及冠状动脉中的应用

王恺皞 蒋雄京



·综述·

新型支架在大动脉炎累及冠状动脉中的应用

王恺皞 蒋雄京

大动脉炎； 冠状动脉； 介入治疗； 新型支架

大动脉炎是指主动脉及其主要分支的慢性进行性非特异性炎症，亦可累及肺动脉以及更远的外周动脉，病因未明。

1 大动脉炎累及冠状动脉临床特点以及介入治疗

大动脉炎主要引起管腔狭窄或闭塞，少数导致动脉扩张、假性动脉瘤或夹层动脉瘤，临床症状复杂多样。文献报道，大动脉炎冠状动脉受累的比例差异较大为10%～30%，大部分为冠状动脉开口及近段病变，受累患者中仅5%～20%有相应症状[1-2]。患者可出现严重心肌缺血，有典型心绞痛发作，发作时心电图均为ST段水平或下斜压低，可同时伴心肌酶升高。如累及冠状动脉导致左主干或前降支严重狭窄或闭塞，药物保守治疗预后往往较差，多数患者死于心脏事件[3]。近年来，介入治疗大动脉炎的治疗开辟了一条新途径。介入治疗创伤小，恢复快，是治疗多发性大动脉炎血管狭窄或闭塞的安全有效方法，常用方法有球囊扩张成形术与支架置入术[4-5]。

裸金属支架是目前大动脉炎介入治疗中主要使用的支架。然而大动脉炎不同于动脉粥样硬化,为血管炎性病变,支架作为异物置入后可刺激血管内皮增生,诱发炎症活动,使管腔在短期内再次狭窄，术后再狭窄发生率较高。冠状动脉置入裸金属支架后，术后出现再狭窄的风险远高于外科手术治疗。Maksimowicz-Mckinnon等[6]的一项回顾性研究分析显示,介入治疗与外科手术的再狭窄发生率分别为78%和36%。根据目前发表的介入治疗方面样本量最大的队列研究显示,与单纯球囊扩张治疗相比，支架置入术患者2年初次通畅率更低，闭塞率更高，再次干预率更高[7]。随着技术的发展，新型支架如药物洗脱支架(drug eluting stent, DES)和生物可降解支架逐渐被应用于大动脉炎累及冠状动脉治疗。

2 药物洗脱支架

DES也可称之为药物释放支架，通过包被于金属支架表面的聚合物携带药物，当支架置入血管内病变部位后，药物自聚合物中通过洗脱方式有控制地释放至心血管壁组织而发挥生物学效应，常用药物如西罗莫司(雷帕霉素)、紫杉醇等。2003年4月和2004年3月，第一代DES西罗莫司洗脱支架 (sirolimus-eluting stent，SES；Cypher)和紫杉醇洗脱支架(paclitaxel-eluting stent，PES；Taxus)相继获得美国食品药品监督管理局(FDA)认证，正式进入临床应用。西罗莫司可以阻断T淋巴细胞活化后的增殖反应，抑制细胞从G1期进入S期；同时可以阻断白细胞介素-2与其受体的结合，使Tc、Td细胞不能成为具有免疫应答作用的致敏性T淋巴细胞，发挥其免疫作用。除了可以抑制T淋巴细胞，西罗莫司还可以抑制抗原呈递树突细胞的刺激活性。紫杉醇是一种衍生的二萜类化合物，是一种抗肿瘤药物，主要通过与微管蛋白结合，促进微管形成，使大量微管非正常地聚合，从而改变细胞骨架的平衡状态，产生结构的畸变，导致其失去正常的功能，造成细胞分裂受阻于M期，从而可以用来抑制血管平滑肌细胞的增殖，减少再狭窄的发生。

2008年2月及2008年7月, 第二代DES佐他莫司洗脱支架和依维莫司洗脱支架相继获得美国FDA批准使用。佐他莫司和依维莫司是一种西罗莫司衍生物，作用机制与其类似。第二代DES在第一代的基础上进行改进，支架平台采用钴铬合金材料，在保证支架支撑力及弹性的同时，使支架结构更为纤细，有利于内皮化，减少支架内血栓风险，聚合物多采用具有高生物相容性的磷酸胆碱、氟聚合物等，减少了炎症反应。

DES具有靶向性好、药物在局部组织中浓度高、不良反应少的特点。大量临床随机试验证实，对于动脉粥样硬化引起的冠状动脉狭窄，DES比裸金属支架更能够降低支架内再狭窄发生率[8-9]。

2.1 DES在大动脉炎累及冠状动脉治疗的应用现状

大动脉炎侵犯血管的主要病理机制是各种免疫细胞的浸润，患者血管自身免疫炎症反应是造成动脉狭窄的主要原因，所以DES本身所含有的免疫抑制药理论上可以降低支架内再狭窄的发生[10]。尽管通过大量临床随机对照试验已经证实，与裸金属支架相比，DES能够显著降低术后再狭窄发生率[11-12]。然而对于大动脉炎的治疗，目前仅有少量个案报道以及回顾性研究，缺乏大规模临床随机对照试验，但是有多个病例报道显示大动脉炎患者冠状动脉置入DES后短期效果和临床结局都是令人满意的。自2005年Kang等[13]与Furukawa等[10]分别报道了PES和SES在大动脉炎累及冠状动脉的应用，初步显示了DES在大动脉炎治疗方面的有效性。此后不断有个案报道应用DES治疗大动脉炎累及冠状动脉，显示了DES在大动脉炎累及冠状动脉的有效性及安全性[14-15]。其中Lee等[16]在1例患者身上同时置入了裸金属支架、SES和PES进行对比研究。患者右冠状动脉置入传统裸金属支架的同时，在左冠状动脉置入PES。在术后的6个月随访中，患者因裸金属支架出现明显狭窄，在狭窄处再次置入SES，而PES通畅良好。继续随访14个月提示患者两侧支架均通畅良好。这些研究提示了DES在减少大动脉炎术后支架内再狭窄方面的优越性。

除了冠状动脉，DES在其他血管治疗方面同样显示了优越性。2012年Spacek等[17]首次报道使用PES治疗大动脉炎累及颈动脉患者。2013年Agarwal等[18]报告了1例大动脉炎引起的左肾动脉狭窄患者的介入治疗，患者在置入第二代DES后经过9个月的随访未见明显的支架内狭窄。

2.2 DES置入术后再狭窄的防治

根据目前现有证据显示，对比裸金属支架，DES置入术后支架内再狭窄风险较低[16]。然而，目前报道的大多数大动脉炎患者，DES置入术后的随访时间较短，目前随访最长的时间不超过5年[16]。DES的长期治疗效果不明，远期再狭窄问题令人担忧。多个病例报道DES置入术后出现支架内再狭窄情况[19-21]，也提示DES治疗此类患者的局限性。阜外医院对2004年至2014年共48例大动脉炎累及冠状动脉置入DES后的患者进行长期随访研究显示，DES置入后，支架术后1年残余管腔面积为术后管腔面积的80.6%，2年为54.5%，3年为32.2%，4年为19.2%。置入术后前2年，支架再狭窄发生速度较快[22]。

2.2.1 寻找有效的监测指标 积极的监测有利于预防支架内再狭窄的发生。对于DES，有效的监测仍然是不可缺少的。大动脉炎是一种炎性疾病，支架内再狭窄与炎症反应密切相关[23]。目前认为红细胞沉降率、C反应蛋白与大动脉炎炎症活动关系最为密切[24-25]。介入术后患者这些炎症指标升高提示再狭窄风险增加。但并非所有大动脉炎患者，其炎症指标均明显升高，因此急需寻找其他有效的监测指标。其他的相关指标有：基质金属蛋白酶、妊娠相关蛋白-A、纤溶酶原激活物抑制剂-1以及其他遗传标志物(Toll样受体-2、周期蛋白E)[24]。

既往研究显示，动脉硬化程度可以反映大动脉炎疾病进展情况[26]。通过测量臂-踝脉搏波速(brachial-ankle pulse wave velocity, baPWV)可以无创地判断患者动脉硬化程度。 Wang等[22]通过对多例DES置入术后的大动脉炎患者进行分析显示，baPWV与大动脉炎术后支架内再狭窄密切相关，可以作为判断大动脉炎患者DES术后的检测指标，患者baPWV增加，提示再狭窄的可能性较大。

2.2.2 DES置入后激素的使用 激素是大动脉炎的基础治疗，一般在置入支架后要根据患者病情变化，对患者进行长期激素治疗，预防支架内再狭窄。尽管DES能够减少大动脉炎术后再狭窄风险，术后规范化的激素治疗仍是不可缺少的。多个个案报道显示，患者在置入DES后未使用激素治疗出现反复支架内再狭窄。Katayama等[27]报道1例大动脉炎患者冠状动脉置入DES后未使用激素治疗，导致反复的支架内再狭窄，最终接受冠状动脉旁路移植术。Yokota等[28]报道1例大动脉炎静止期患者冠状动脉置入SES后，患者反复出现支架再狭窄，最终使用激素治疗，此后患者支架未再出现狭窄。阜外医院对48例置入DES的大动脉炎累及冠状动脉患者进行分析显示，术后使用激素治疗，支架内再狭窄率较低[22]。

DES可以通过多种免疫作用抑制血管平滑肌细胞、T淋巴细胞，抑制内膜增殖从而降低再狭窄的发生。然而大动脉炎是一种炎性疾病，内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞、淋巴细胞分泌各种细胞因子在血管狭窄过程中也发挥了重要作用。因而很多学者认为单纯DES可能无法充分预防大动脉炎患者支架再狭窄的发生，联合激素治疗可能会减少DES再狭窄的发生[28]。

2.2.3 DES置入后免疫抑制药的使用 免疫抑制药是大动脉炎治疗的重要组成部分，29%～73%大动脉炎患者需联合应用免疫抑制药和糖皮质激素来诱导和维持炎症的缓解[29]。免疫抑制药是否能够减轻大动脉炎患者介入术后的支架内再狭窄发生率，目前没有统一观点。Park等[30]对42例大动脉炎患者的回顾性分析显示，对比单纯使用激素治疗，术后使用激素结合免疫抑制药物可以有效降低支架内再狭窄的风险(HR0.41，P=0.044)。然而，DES本身含有的药物即具有局部免疫抑制的功能，DES置入后，患者是否需要使用免疫抑制药预防术后再狭窄发生，目前缺乏相关研究报道。

3 生物可降解支架

尽管DES在降低术后再狭窄方面优于裸金属支架，然而晚期支架内血栓形成是DES的重要问题，DES的多聚物涂层作为过敏原可引起的过敏反应致使血管内膜愈合延迟、晚期支架贴壁不良等病理改变。此外，DES在大动脉炎的治疗方面仍然存在再狭窄问题，部分患者在置入DES后，尽管通过激素、免疫抑制药抗炎以及规律抗血小板药物治疗，仍然出现术后再狭窄情况[20]。为了解决这个问题，随着技术的进步，生物可降解支架逐渐进入人们的视野。

生物可降解支架由生物可降解或可吸收的材料制成，具有良好的生物相容性和生物降解性，在可降解支架置入狭窄部位后，前期可以有效扩张狭窄的血管，后期支架降解后，其分解产物可被身体吸收、利用或者排出体外，不影响血管的远期功能。目前，常用的支架为可降解金属镁合金支架、Igaki-Tamai支架、生物可降解依维莫司洗脱支架(bialbsorble everolimus-eluting coronary stent system，BVS)及DESolve支架。其中BVS和DESolve支架已经获得了欧洲共同体质量认证安全标志。

目前，关于生物可降解支架在大动脉炎方面的应用，仅有极少的个案报道。2015年Camuglia等[31]对1例21岁的大动脉炎患者左冠状动脉主干置入BVS，手术过程顺利。生物可降解支架在大动脉炎方面的有效性有待证实。

DES治疗大动脉炎累及冠状动脉的研究尚处于探索阶段，应用时间还很短。此领域仍存在许多争议，对大动脉炎的长期临床疗效仍然模糊。一些临床关注的焦点问题如：不同工艺制作的DES的临床表现有何差异，DES置入术后如何继续用药等问题尚未明确。

生物可降解支架是支架研发中的里程碑，其提供短暂的支撑而后逐渐降解消失，从而获得血管壁生理及舒缩功能的恢复。尽管目前缺乏在大动脉炎治疗方面的有关证据，然而随着对可降解支架临床研究的不断深入，其较DES的优越性将逐步得到广泛认可。生物可降解支架的时代已经悄然而至，相信今后将有更多大动脉炎患者使用生物可降解支架。在进一步的临床实践中会对生物可降解支架应用的安全性和有效性做更加深入的研究与评价。

DES的应用是介入历史上绚丽的一笔，从第一代DES发展到第二代DES以及正处于探索阶段的生物可降解支架。大动脉炎是一种炎性疾病，患者受累血管不同，临床表现以及诊断预后差异较大。随着分子生物、基因技术的发展以及纳米材料、高分子材料的开发，支架种类将会越来越多。针对不同的大动脉炎患者选择不同的支架或许成为发展趋势，患者个体化介入治疗的时代终会到来。

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100037 北京，中国医学科学院 阜外医院心内科

R543.3

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