二十甲营养不良研究进展

陈朝丰综述，胡小平审校（1.汕头大学医学院 广东 汕头 515041；.北京大学深圳医院皮肤科 广东 深圳 518036）

二十甲营养不良研究进展

陈朝丰1，2综述，胡小平2审校
（1.汕头大学医学院 广东 汕头 515041；2.北京大学深圳医院皮肤科 广东 深圳 518036）

二十甲营养不良是指甲的特发性疾病或者与其相关的疾病在甲的表现。本病临床特点是营养不良的甲板变脆变薄及纵嵴出现。最常见的病理特征为上皮细胞出现海绵状水肿及炎症细胞外渗，也可出现扁平苔癣样或银屑病样改变。二十甲营养不良病因尚不明确，目前有多种方法可对本病进行干预，但尚未发现确切的治疗方案。本文主要就二十甲营养不良的流行病学、发病机制、临床表现、诊断治疗等相关进展等作一综述，旨在使广大医疗工作者对本病引起重视。

二十甲营养不良；甲病变；发病机制

二十甲营养不良（Twenty-nial dystrophy，TND）近年来备受关注，本病于1977年最先由Hazelrigg［1］报道，起初认为该病只在儿童中发病，后研究发现，二十甲营养不良可累及青少年及成年人［2］。临床上，典型的二十甲营养不良表现为甲板纵嵴与纵沟交替出现，点状凹陷，甲板无光泽，尤如被砂皮纸搽过，颜色灰黄或灰白色，甲质碎，易出现裂隙。病理活检可表现为非特异性湿疹样变、扁平苔藓样变及银屑病样变等多种模式。目前，该病的病因及发病机制尚不明确，有研究者推测，二十甲营养不良的发病可能与遗传及免疫异常等多种因素有关。甲营养不良不仅影响甲的健康及美观，而且对患者的心理及社交活动造成重大影响。

1　流行病学

目前，二十甲营养不良尚无确切的流行病学报道，大部分资料都是小样本的临床观察。通常认为TND可发生在任何年龄，儿童发病率较高。Lee YB等［3］对88例二十甲营养不良患者进行分析，发现男女发病比例为1∶1.67。在另一项研究中，Grover C等［4］对32例TND进行观察，发现男性发病率（52.5%）稍高于女性。也有文献报道本病无明显的性别差异［5］。但当二十甲营养不良伴发斑秃时，男性发病率高于女性患者［6］。Lee YB还发现男性患者的高发年龄为30岁，女性为40岁［3］，而儿童起病高峰通常在3～12岁［7］。二十甲营养不良发病隐匿，逐渐加重。成人与青少年儿童的病程有明显的差异，成年人的病程较青少年儿童长，而且成年患者病情的严重程度与病程密切相关，病程愈长，病情愈重，而在儿童患者中，TND通常有自愈倾向［3］。

2　病因及发病机制

二十甲营养不良可作为甲的特发性疾病或者是其他疾病在甲的表现。本病病因及发病机制不清，有研究者推测疾病的发生与遗传和免疫等因素密切相关。

2.1遗传相关因素

2.1.1常染色体显性遗传：多位学者研究发现，家族多发性二十甲营养不良的发病与常染色体显性遗传相关。Balci S等［8］对一对同患二十甲营养不良的母女进行基因检测，发现常染色体存在平衡易位，表现为46， XX，t（6q13；10p13）。作者认为这个突变位点可能与二十甲营养不良发病密切相关。Arias AM等［9］也对一个患严重二十甲营养不良的家族进行遗传学研究，发现该家族连续5代有直接血缘关系的37人中有21人患有严重的二十甲营养不良，该病在这个家族中的遗传模式也表现为常染色体显性遗传。Pavone L等［10］在西西里岛上的一个家庭中也发现类似的情况。学者推测家族性二十甲营养不良可能是常染色体突变引发的显性遗传疾病。

2.1.2常染色体隐性遗传：有学者提出二十甲营养不良是与Wnt信号通路相关的常染色体隐性遗传疾病。Wilson NJ［11］对3例来自不同家庭的二十甲营养不良患者进行研究，发现这3例患者都是出生后开始出现甲板增厚或萎缩，而且逐渐加重，家庭中其他成员无类似发病情况。作者对这3名患者的家庭成员进行DNA测序，发现每个成员都存在FZD6基因突变，患病成员的FZD6基因突变表现为纯合子，家庭中无患病的父母及兄弟姐妹则表现为杂合子，该病在这3个家庭中的遗传模式为常染色体隐性遗传。同样，Naz G等［12］也对2个患有甲营养不良的巴基斯坦家庭进行全基因组关联分析，发现FZD6基因外显子存在突变，所有得病患者突变基因为纯合子，碱基G突变成T，导致正常的密码子GAA（编码谷氨酸密码子）转变为TAA（终止密码），从而基因转录过早终止，使截短蛋白缺乏羧基端。Frojmark AS等［13］也对一个患有二十甲营养不良的家庭进行基因检测，也发现了FZD6基因出现突变，作者对编码FZD6蛋白的基因序列进行多重比较，发现在不同脊柱动物中，位于584的谷氨酸残基具有高度同源性，证明FZD6基因在脊柱动物中的重要性。在动物实验中，Chang YC等［14］从分子水平证明了FZD6基因缺陷对甲生长的影响。作者通过比较FZD6基因在野生型小鼠和基因缺陷型小鼠中的表达，发现在这两种小鼠中，由FZD6基因编码的角蛋白及其相关蛋白、转谷酰胺酶及其底物存在差异表达。在FZD6基因缺陷的小鼠，与甲生长相关的硬角质蛋白Krt86、Krt81、Krt34、Krt31和表皮角质蛋白Krt6A、Krt6B以及转谷酰胺酶明显减少，作者推测这可能是导致甲营养不良发生的原因。

2.1.3其他遗传因素：二十甲营养不良的遗传性还表现为同卵双胞胎中同时发病，Karakayali G［15］和Commens CA［16］等人报道了同卵双胞胎同患难治性二十甲营养不良，出生后起病，渐加重。

2.2免疫相关因素：二十甲营养不良可作为甲的特发性疾病或与其相关的疾病在甲的表现。其中常见的相关疾病有：斑秃［17］、扁平苔藓［18］、银屑病［7］、白癜风［19］、色素失禁［1］、寻常型鱼鳞病［20］、免疫球蛋白（IgA）异常［21］、血液系统的异常［22］、血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、匙状甲［23］等。其中最常见的是斑秃、扁平苔藓及银屑病，所以有学者推测二十甲营养不良可能是由免疫系统异常所诱发的疾病［5］。

3　临床表现和鉴别诊断

Baran对文献进行总结，将临床表现不同的二十甲营养不良分为四个类型：甲板增厚型、甲板纵嵴无光泽型、甲板脆薄有光泽型、混合型。但这个分类系统存在一定的缺陷，临床工作中，有很多病例不能合适的归分到以上这个分类系统［24］。Lee YB对88例二十甲营养不良进行归纳总结，并对Baran分类系统进行改良，将该病分为五种临床类型，分别为萎缩型、增厚型、点状凹陷型、浅表脆裂型和深在脆裂型，进一步统计发现，点状凹陷型最常见，而且病程最短［3］。

还有学者对特发性二十甲营养不良和家族性二十甲营养不良的临床表现进行总结，发现二者的临床表现也存在差异。特发性二十甲营养不良起病较晚，典型临床表现为病甲甲板缺乏光泽，出现纵嵴和点状凹陷，表面粗糙如同砂皮纸，甲质易碎裂，所有病甲损害程度相似。而家族性严重性二十甲营养不良表现为病甲损害不均一，可出现甲板变薄或增厚、点状凹陷、纵嵴、匙状甲、灰白色和失去光泽等多种临床表现，而且家族性严重二十甲营养不良大多在出生或儿童时发病［9］；但在少数情况下，家族性二十甲营养不良也可在成年时起病。

二十甲营养不良需要与脆甲症、老年性甲、斑秃、银屑病和扁平苔癣进行鉴别诊断。脆甲症表现为纵向浅表性甲脆裂但无甲纵嵴，甲板光滑不粗糙，光泽度良好［26］。老年性甲表现为轻微纵嵴和甲弯曲，但症状并未累及全部指（趾）甲［27］。斑秃甲损害主要表现为浅小的点状凹陷，需与有光泽的二十甲营养不良鉴别［28］。扁平苔癣可出现甲板变薄、粗糙及纵向裂隙，但二十甲营养不良不出现翼状胬肉［29］。

4　病理学诊断

甲板的生成主要是来源于甲母质，二十甲营养不良可能的致病因素是甲母质的生长异常，因此诊断二十甲营养不良主要依靠典型的临床表现和病理活检。甲病理活检理想的手术方法是纵向取甲组织，后进行连续纵向切片和HE染色，必要时可行特殊染色。二十甲营养不良的病理学特征可表现为非特异性湿疹样变、扁平苔癣样和银屑病样改变［25］。

关于甲病理学改变的机制尚未明确，有学者提出甲母质的非特异性湿疹样改变可能与基因易感性有关；也有人认为这是发生在甲母质的自身免疫性疾病。但通常当近端甲母质炎症重于远端时，甲板受损程度更严重。

5　治疗

查阅文献发现，二十甲营养不良无统一有效的治疗方案。虽然文献已报道了多种治疗方法，但均缺乏循证医学依据。Sakata S等［30］对12名确诊为二十甲营养不良患儿进行随访跟踪，所有患者均未进行任何治疗，发现有6名患者症状完全缓解，作者认为儿童二十甲营养不良有自限性。Tosti A［7］也提出相同的观点。因此当儿童患二十甲营养不良时，应向患儿父母及患儿认真解释本病，避免过度就医。

5.1局部治疗

5.1.1皮损内注射皮质类固醇激素：对无合并其他疾病的二十甲营养不良患者，可单纯进行甲母质区注射皮质类固醇激素［32］。

5.1.2局部外用药物：Soda R［33］等人使用他扎罗汀凝胶治疗二十甲营养不良，病甲予外用药物，每晚1次，连用3个月，成功治愈1名二十甲营养不良伴发秃斑的患者。有研究发现，外用化疗药物5-氟尿嘧啶也可用治疗该病，但该化疗药物对甲周有强烈的刺激性，极易出现其他并发症，治疗时需谨慎［34］。Khandpur S等［19］运用曲安奈德（10mg/ml）封包近端甲皱襞和侧位甲皱襞，每周2次，8个月后，取得满意疗效。

5.2系统治疗：Tosti等［35］对15例患二十甲营养不良伴发扁平苔藓的儿童行肌注曲安奈德治疗，每月0.5～1mg/kg，评估其临床疗效，发现系统使用皮质类固醇激素对治疗二十甲营养不良伴发扁平苔藓有显著疗效，但有2名患儿在随访期间复发。

系统治疗的另一类药物是维A酸类药物，有报道阿维A和依曲替酯可治疗二十甲营养不良［36］。Tosti等［37］报道了1例二十甲营养不良伴发银屑病患者，通过每日口服阿维A（0.3mg/kg/d），3个月后甲损害的症状得到明显改善，甲板粗糙、纵嵴、甲下角化过度和点状凹陷都接近痊愈。使用较高浓度的阿维A（0.5mg/kg/d）治疗该疾病同样可取得好的治疗效果［36］，但高浓度阿维A对机体的副作用较大。

环孢霉素A也可用于治疗二十甲营养不良。Pierard GE等［38］使用3mg/kg/d的环孢霉素成功治愈5名二十甲营养不良伴发银屑病患者，每名患者治疗前后均使用光学轮廓测定对病甲的“粗糙度”进行评估，治疗2～3个月后，病甲的症状得到改善，但甲的好转的速度比皮肤缓慢。

Sowden JM等［39］发现口服维生素也可治疗该病，作者通过每日口服20mg维生素成功治愈2名二十甲营养不良伴发原发性胆汁性肝硬化患者。在其他系统治疗的报道中，还包括口服强的松［40］和抗疟药等［41］。

5.3光化学治疗：Halkier-Sorensen L等［42］通用局部PUVA治疗二十甲营养不良也取得显著疗效。作者对受损指甲进行局部外用补骨脂素后予0.7～1.4 J/cm2紫外光照射，每周3次。7个月后全部指甲显著改善，而未经治疗趾甲无改变。后续予0.7J/cm2的维持剂量治疗，每周3次，无复发。

6　小结

二十甲营养不良是一种慢性甲病，该病是甲的特发性疾病和（或）与其他病密切相关，如斑秃，银屑病和扁平苔癣等。本病诊断主要依靠典型的临床表现及病理改变。目前，二十甲营养不良病因不明，缺乏统一有效的治疗方案，系统治疗通常是为了控制各种潜在性疾病。而关于甲的生长发育的调控机制也尚不明确，对二十甲营养不良的研究仍需要广大科研工作者及临床医生付出艰辛的努力。

［1］Hazelrigg DE，Duncan WC，Jarratt M.Twenty-nail dystrophy of childhood［J］.Arch Dermatol，1977，113（1）：73-75.

［2］Ohta Y，Katsuoka K.A case report of twenty-nail dystrophy［J］.J Dermatol，1997，24（1）：60-62.

［3］Lee YB，Cheon MS，Park HJ，et al.Clinical study of twenty-nail dystrophy in Korea［J］.Int J Dermatol，2012，51（6）：677-681.

［4］Grover C，Khandpur S，Reddy BS，et al.Longitudinal nail biopsy：utility in 20-nail dystrophy［J］.Dermatol Surg，2003，29（11）：1125-1129.

［5］Sehgal VN.Twenty nail dystrophy trachyonychia：an overview［J］.J Dermatol，2007，34（6）：361-366.

［6］Tosti A，Fanti PA，Morelli R，et al.Trachyonychia associated with alopecia areata：A clinical and pathologic study.J Am Acad Dermatol，1991，25（2 Pt 1）：266-270.

［7］Tosti A，Bardazzi F，Piraccini BM，et al.Idiopathic trachyonychia（twenty-nail dystrophy）：A pathological study of 23 patients［J］.Br JDermatol，1994，131（6）：866-872.

［8］Balci S，Kanra G，Aypar E，et al.Twenty-nail dystrophy in a mother and her 7-year-old daughter associated with balanced translocation 46，XX，t（6q13；10p13）［J］.Clin Dysmorphol，2002，11（3）：171-173.

［9］Arias AM，Yung CW，Rendler S，et al.Familial severe twenty-nail dystrophy［J］.J Am Acad Dermatol，1982，7（3）：349-352.

［10］Pavone L，Li Volti S，Guarneri B，et al.Hereditary twenty-nail dystrophy in a Sicilian family［J］.J Med Genet，1982（5），19：337-340.

［11］Wilson NJ，Hansen CD，Azkur D，et al.Recessive mutations in the gene encoding frizzled 6 cause twenty nail dystrophy expanding the differential diagnosis for pachyonychia congenita［J］.J Dermatol Sci，2013，70（1）：58-60.

［12］Naz G，Pasternack SM，Perrin C，et al.FZD6 encoding the Wnt receptor frizzled 6 is mutated in autosomal-recessive nail dysplasia［J］.Br J Dermatol，2012，166（5）：1088 -1094.

［13］Frojmark AS，Schuster J，Sobol M，et al.Mutations in frizzled 6 cause isolated autosomal-recessive nail dysplasia［J］.Am J Hum Genet，2011，88（6）：852-860.

［14］Cui CY，Klar J，Georgii-Heming P，et al.Frizzled6 deficiency disrupts the differen- tiation process of nail development［J］.J Invest Dermatol，2013，133（8）：1990-1997.

［15］Karakayali G，Lenk N，Gungor E，et al.Twenty-nail dystrophy in monozygotic twins［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol，1999，12（2）：192-193.

［16］Commens CA.Twenty nail dystrophy in identical twins［J］.Pediatr Dermatol，1988，5（2）：117-119.

［17］Kanwar AJ，Ghosh S，Thami GP，et al.Twenty-nail dystrophy due to lichen planus in a patient with alopecia areata［J］.Clin Exp Dermatol，1993，18（3）：293-294.

［18］Peluso AM，Tosti A，Piraccini BM，et al.Lichen planus limited to the nails in childhood：Case report and literature review［J］.Pediatr Dermatol，1993，10（1）：36-39.

［19］Khandpur S，Reddy BS.An association of twenty-nail dystrophy with vitiligo［J］.J Dermatol，2001，28（1）：38-42.

［20］James WD，Odom RB，Horn RT.Twenty-nail dystrophy and ichthyosis vulgaris［J］.Arch Dermatol，1981，117（6）：316.

［21］Mollica F，Pavone L，LiVolti S，et al.IgA in twenty-nail dystrophy［J］.J Pediatr，1983，103（3）：497-498.

［22］Germain-Lee EL，Zinkham WH.Twenty-nail dystrophy associated with hemato- logic abnormalities［J］.Acta Paediatr Scand，1991，80（10）：977-980.

［23］Crosby DL，Swanson SL，Fleischer AB.Twenty-nail dystrophy of childhood with koilonychia［J］.Clin Pediatr （Phila），1991，30（2）：117-119.

［24］de Berker DAR，Dawber RPR，Haneke E，et al.Baran and Dawber's Diseases of the Nails and their Management［J］.Oxford：Blackwell Science，2001.

［25］Hanno R，Mathes BM，Krull EA.Longitudinal nail biopsy in evaluation of acquired nail dystrophies［J］.J Am Acad Dermatol，1986，14（5 Pt 1）：803-809.

［26］Iorizzo M，Pazzaglia M，Piraccini B，et al.Brittle nails［J］.J Cosmet Dermatol，2004，3（3）：138-144.

［27］Singh G，Haneef NS，Uday A.Nail changes and disorders among the elderly［J］.Indian J Dermatol Venereol Leprol，2005（6），71：386-392.

［28］Tosti A，Morelli R，Bardazzi F，et al.Prevalence of nail abnormalities in children with alopecia areata［J］.Pediatr Dermatol，1994，11（2）：112-115.

［29］Tosti A，Ghetti E，Piraccini BM，et al.Lichen planus of the nails and fngertips［J］.Eur J Dermatol，1998，8（6）：447-448.

［30］Sakata S，Howard A，Tosti A，et al.Follow up of 12 patients with trachyonychia［J］.Australas J Dermatol，2006，47（3）：166-168.

［31］Khoo BP，Giam YC.A pilot study on the role of intralesional triamcinolone acetonide in the treatment of pitted nails in children［J］.Singapore Med J，2000，41（2）：66-68.

［32］Sehgal VN，Sharma S，Khandpur S.Twenty-nail dystrophy originating from lichen planus［J］.Skinmed，2005，4（1）：58-59.

［33］Soda R，Diluvio L，Bianchi L，et al.Treatment of trachyonychia with tazarotene［J］.Clin Exp Dermatol 2005；30（3）：301-302.

［34］Schissel DJ，Elston DM.Topical 5-fuorouracil treatment for psoriatic trachyony- chia ［J］.Cutis，1998（1），62：27-28.

［35］Tosti A，Piraccini BM，Cambiaghi S，et al.Nail lichen planus in children：Clinical features，response to treatment，and long-term follow-up［J］.Arch Dermatol，2001，137（8）：1027-1032.

［36］Brazzelli V，Martinoli S，Prestinari F，et al.An impressive therapeutic result of nail psoriasis to acitretin［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol，2004，18（2）：229-230.

［37］Tosti A，Bellavista S，Iorizzo M，et al.Occupational trachyonychia due to psoriasis：Report of a case successfully treated with oral acitretin［J］.Contact Dermatitis，2006，54（2）：123-124.

［38］Pierard GE，Pierard-Franchimont C.Dynamics of psoriatic trachyonychia during low-dose cyclosporin A treatment：A pilot study on onychochronobiology using optical profilometry［J］.Dermatolo gy，1996，192（2）：116-119.

［39］Sowden JM，Cartwright PH，Green JR，et al.Isolated lichen planus of the nails associated with primary biliary cirrhosis［J］.Br J Dermatol，1989，121（5）：659-662.

［40］Evans AV，Roest MA，Fletcher CL，et al.Isolated lichen planus of the toe nails treated with oral prednisolone［J］.Clin Exp Dermatol，2001，26（5）：412-414.

［41］Mostafa WZ.Lichen planus of the nail：Treatment with antimalarials［J］.J Am Acad Dermatol，1989，20 （2 Pt 1）：289-290.

［42］Halkier-Sorensen L，Cramers M，Kragballe K.Twenty-nail dystrophy treated with topical PUVA［J］.Acta Derm Venereol，1990，70（6）：510-511.

Advances in Twenty-nail dystrophy

CHEN Chao-feng1，2，HU Xiao-ping2
（1.Shantou University Medical College，Shantou 515041，Guangdong，China； 2.Department of Dermatology， Shenzhen Hospital，Peking University， Shenzhen 518036，Guangdong，China）

Twenty-naiI dystrophy（TND）may present as an idiopathic disorder of the nails or it can be associated with other dermatological conditions. The dystrophic nail fndings seen in TND are characterized by brittle， thin nails， and with excessive longitudinal ridging. The most common histopathologic features associated with Twenty-naiI dystrophy are spongiosisand exocytosis of infammatory cells into the nail epithelia； typical features of lichen planusor or psoriasis can also be detected. The cause of Twenty-naiI dystrophy is still unknown， there are a lot of methods to intervene it， but no any method can really cure it. Here we reviews its epidemiology， pathogenesis， clinical manifestations， diagnosis and treatment basing on related literatures，and aims at causing much attention from health works about this disease.

Twenty-nial dystrophy； nail lesions； pathogenesis

R758.72

A

1008-6455（2016）08-0112-04

2016-04-28

2016-07-26

编辑/张惠娟

深圳市卫计委科研项目（201606004）

胡小平，（1977－），男，陕西省安康市人，博士，副主任医师，硕士生导师；E-mail:xiaoping7752@sohu.com