表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）治疗痤疮的作用机制研究进展

廖培羽　综述，施　歌　审校（广东医科大学皮肤性病学教研室 广东 湛江 524001）

·综述·

表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）治疗痤疮的作用机制研究进展

廖培羽综述，施歌审校
（广东医科大学皮肤性病学教研室 广东 湛江 524001）

表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）是从绿茶中提取的一种主要活性成分，近年来的研究表明其具有治疗痤疮的作用活性，可抑制皮脂腺细胞增殖和脂质合成、诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡、减少炎症细胞因子产生以及抑制痤疮丙酸杆菌增殖。本文就EGCG治疗痤疮作用机制的最新研究进展进行综述。

表没食子儿茶素没食子酸酯；痤疮；皮脂腺细胞；炎症细胞因子；痤疮丙酸杆菌

痤疮是累及毛囊皮脂腺单位（Pilosebaceous unit，PSU）的一种常见的慢性炎症性皮肤病，以丘疹、脓疱、结节、囊肿等皮损为主，好发于面部、胸部、上背部等皮脂分泌旺盛区。痤疮的发病机制复杂，过度的皮脂分泌是痤疮主要的病理生理变化，此外，还涉及毛囊角化过度、痤疮丙酸杆菌的过度增殖和毛囊周围炎症反应［1］。痤疮在青春期是普遍存在的疾病，炎症性痤疮可能引起炎症后色素沉着，甚至有导致损毁性瘢痕的可能性，严重影响患者的身心健康。

茶多酚是绿茶中的主要有效成分。绿茶多酚又以儿茶素为主，其中表没食子儿茶素没食子酸酯（Epigallocatechin gallate，EGCG）含量最高，约占儿茶素的80%。目前，EGCG已被发现具有广泛的生物学效应，在抗肿瘤、抗动脉粥样硬化、抗肥胖等方面发挥重要作用［2］。然而，也有学者发现EGCG在抗炎、抑菌、抑制皮脂腺细胞生长和分泌等与痤疮形成和发展相关方面具有良好效果［2-5］，有望成为一种治疗痤疮的新型有效药物。本文就近年来有关EGCG治疗痤疮的作用及机制综述如下。

1　EGCG对皮脂腺细胞的影响

皮脂腺是涉及痤疮发病的一个主要器官，其活性与痤疮的发生、发展密切相关，皮脂腺活性增加导致的皮脂分泌过多是痤疮发生的主要原发性因素。下面分别介绍EGCG对皮脂腺细胞作用及机制的研究现状。

1.1EGCG抑制皮脂腺细胞脂质合成

1.1.1IGF-1/PI3K/Akt通路途径：近年来，胰岛素样生长因子（Insulin-like growth factors-1，IGF-1）下游信号成为痤疮的研究热点，PI3K/Akt通路是IGF-1信号通路的一条下游通路，参与脂肪细胞的分化。研究［6］表明体内IGF-1水平增高与痤疮发病呈正相关，牛奶及高糖饮食可激活IGF-1介导的PI3K/Akt通路，促进皮脂合成以及皮脂腺细胞和角质形成细胞增殖，从而加重痤疮。Myung Im等［3］用外源性IGF-1构建了SZ95皮脂腺细胞痤疮模型，细胞油红O染色发现EGCG呈浓度依赖性抑制IGF-1诱导的皮脂合成；此外，western blot显示EGCG可有效下调pIGF-1R、pAkt以及该通路下游元件pmTOR水平，并减少成脂分化基因，如PPARγ的表达，该实验证实了EGCG抑制皮脂腺细胞脂质合成作用是通过抑制IGF-1/PI3K/Akt信号通路途径。

1.1.2AMPK-SREBP-1通路途径：AMPK即AMP依赖的蛋白激酶，是生物能量代谢调节的关键分子，表达于各种代谢相关的器官中。AMPK可被多种刺激因素激活，如运动、热休克和一系列活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）［7］。研究［5］发现EGCG可显著诱导ROS产生，使AMPK活化，抑制3T3-L1脂肪细胞增殖、降低脂肪细胞活力。

胆固醇调节元件结合蛋白（Sterol-regulatory element binding protein，SREBP）是一种核转录因子，能结合脂质合成相关基因启动子上的固醇反应元件，参与调节胆固醇和脂肪酸的合成［8］，SREBP活化可引起皮脂大量分泌。Ji Young Yoon等［9］发现外源性EGCG能显著降低SEB-1皮脂腺细胞SREBP-1蛋白含量和mRNA表达水平，AMPK的选择性抑制剂复合物C［10］能明显抑制EGCG诱导的AMPK活化和SREBP-1低表达，对抗EGCG的抗皮脂合成作用。

1.2EGCG抑制皮脂腺细胞增殖，诱导皮脂腺细胞凋亡：细胞分裂增殖是一个复杂的过程，细胞周期蛋白（cyclin）发挥着重要的调控作用。G1期检测点是决定细胞是否通过G1期进入S期的重要调控点。其中cyclinD-CDK4/6与cyclinE/CDK2是G1期的限速步骤。在G1早期，视网膜母细胞瘤蛋白（Rb蛋白）处于低磷酸化状态并扣留大量的转录因子（E2F等），抑制CyclinE的转录。在促分裂信号作用时，CyclinD表达使cyclinD-CDK4/6活化，后者进一步磷酸化RB蛋白，释放E2F，诱导CyclinE的转录并活化cyclinE/CDK2，刺激DNA复制，使细胞进入S期。Myung Im等3用胸腺嘧啶掺入法（3H-TdR）发现EGCG可呈浓度依赖性抑制SZ95皮脂腺细胞增殖，降低SZ95皮脂腺细胞生长速率。另外，EGCG能显著下调SEB-1细胞cyclinD1的表达，使Rb蛋白处于低磷酸化状态，从而诱导其G1期阻滞，抑制皮脂腺细胞增殖［9］。

细胞凋亡是生命体维持正常新陈代谢的必要环节，也是目前许多药物发挥疗效的关键途径。研究表明，EGCG能诱导皮脂腺细胞凋亡，发挥抗痤疮作用。MTT法发现儿茶素使3T3-L1细胞活力呈剂量和时间依赖性降低，其中EGCG较表儿茶素（EC）或表没食子儿茶素 （EGC）更为显著［5］。Annexin V-FITC染色法同样证实了EGCG可促进IGF-1诱导SZ95皮脂腺细胞凋亡［3］。多聚ADP核糖聚合酶（PARP）是在应激条件下与DNA修复密切相关的酶，对细胞的稳定和存活非常重要。含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-3（caspase-3）能酶切PARP，使PARP失去酶活力，是细胞凋亡的主要执行者。相关实验表明EGCG可活化caspase-3从而使PARP裂解水平明显升高［3］。Bcl-2家族蛋白是参与细胞凋亡的重要调节因子。Bcl-2家族蛋白包括两类功能相反的蛋白质，一类是抑制细胞凋亡的蛋白，如Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w等；另一类是促进细胞凋亡的蛋白，如Bax、Bak、Bok 等，可通过调节线粒体膜稳定性和cyt C的释放而影响凋亡的发生［11］。EGCG可使SEB-1皮脂腺细胞Bax/Bcl-2朝有利于细胞凋亡的比例改变，DAPI染色法示核浓缩及碎片化，符合凋亡形态学改变，TUNEL法示其凋亡阳性率随EGCG呈浓度依赖性升高［9］。EGCG可诱导皮脂腺细胞凋亡，但诱导凋亡作用是否存在选择性及其确切途径仍有待继续研究。

2　EGCG抑制炎症细胞因子产生

炎症反应贯穿了痤疮的发病过程，包括从非炎性痤疮到炎性痤疮甚至到炎症后红斑、炎症后色素沉着及瘢痕形成的整个过程［12］。目前发现亚临床痤疮标本中PSU已出现炎症反应，通过基因技术在亚临床皮损中检测到 IL-1 和整合素的基因表达［13］。研究表明，EGCG能抑制多种炎症细胞因子的产生。通过免疫荧光技术及RT-PCR检测发现EGCG可显著降低SZ95皮脂腺细胞IL-1α和IL-6 mRNA和蛋白质的表达［3］。

目前有学者［9］认为EGCG发挥其抗炎作用主要通过抑制核因子NF-κB通路。静息状态下，核因子κB（NF-κB）与抑制因子lκB结合而无活性。在外界刺激时，lκBs被磷酸化而降解，NF-κB活化并转位到核内，与特定的靶基因如IL-6等炎症因子的启动子结合，从而诱导靶基因转录［14］。Ji Young Yoon等［9］用热灭活P.acnes处理SEB-1皮脂腺细胞构建P.acnes痤疮模型，发现EGCG呈浓度依赖性降低细胞IL-1a、IL-1b、TNF-a、IL-8、plκB水平，western-blot发现热灭活P.acnes可使NF-κB p65核转位增多，相反EGCG则呈浓度依赖性降低NF-κB p65核转位水平。

3　抑制痤疮丙酸杆菌的增殖

痤疮丙酸杆菌（Propionibacterium acnes，P.acnes）是革兰染色阳性厌氧菌，当毛囊口闭塞形成厌氧环境时可大量繁殖。有学者认为，在痤疮的发生机制中皮肤上的菌群作用是仅次于局部皮脂腺活性增加的另一重要因素，在皮肤菌群中，P.acnes被认为是痤疮发病机制中重要的致病菌因素［15］。

EGCG具有较广泛的抗微生物活性，能与β-内酰胺抗生素产生协同作用而表现出很强的抗耐甲氧西林金葡菌和抗不产青霉素酶金葡菌活性［16-18］。研究表明EGCG呈浓度依赖性降低体外培养的P.acnes平均菌落数，抑制P.acnes的生长，在痤疮的发展过程中能抑制P.acnes的异常增殖［9］。

4　小结及展望

根据痤疮形成机制，治疗痤疮可从以下方面入手：①抑制痤疮丙酸杆菌；②控制炎症；③抑制角化异常；④抑制皮脂分泌。然而，目前许多治疗药物都伴随着潜在的副作用［19-20］。例如，异维A酸是一种对痤疮非常有效的药物，然而其不良反应的发生率也很高，包括：皮肤干燥、致畸、肝酶异常、血脂紊乱等，因而被许多国家严格限制使用［21-22］。局部外用维甲酸，被视为痤疮的一线治疗，但可能对局部有一定的刺激性，引起局部烧灼感，特别是在治疗的早期阶段发生率较高［23］。因此，研究出一种新型且副作用小的治疗药物显得尤为重要。

随着现代研究的深入， 绿茶提取物显示出了抗炎、抑菌、抑制皮脂腺细胞生长和分泌等与痤疮形成方面相关的生物活性。本文从EGCG抑制皮脂腺细胞增殖和脂质合成、诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡、抑制炎症细胞因子产生和P.acnes的增殖等方面对EGCG的抗痤疮活性进行了综述，EGCG有望成为一种具有很大潜在开发价值的安全有效的抗痤疮药物。然而在众多的分子机制中， EGCG的抗痤疮活性是否存在特异性靶蛋白、是否存在特异性分子通路仍有待明确。另外，推广EGCG的临床应用仍面临着规范化临床用量制定、有效吸收剂型的开发以及获取循证医学支持等一系列问题，尚有待学者继续努力。

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Research progress on the mechanism of Epigallocatechin Gallate（EGCG） in the treatments of acne

LIAO Pei-yu，SHI Ge
（Department of Dermatology，Guangdong Medical University， Zhanjiang 524001， Guangdong， China）

Epigallocatechin Gallate（EGCG），as the major active fraction extracted from green tea，has been reported its effcacy as an acne therapeutic agent in these years.Researches shown that EGCG has various bioactivities，including inhibiting cell proliferation and lipogenesis of sebocytes，increasing apoptosis and arresting cell cycle progression，downregulating infammatory cytokine production， as well as suppressing the growth of Propionibacterium acnes（P. Acnes）. All of the latest progress about these above will be presented in this review.

Epigallocatechin Gallate；acne；sebocyte；infammatory cytokine；Propionibacterium acnes

R758.73+3

A

1008-6455（2016）08-0104-03

2016-04-15

2016-07-05

编辑/张惠娟

广东省高等学校优秀青年教师培养计划（YQ2015085）；广东省医学科学技术研究基金（B2016001）；广东医学院“创新强校”工程项目（4CX14104G）

施歌，女，副教授、硕士生导师；研究方向:皮脂腺相关疾病；广东省湛江市广东医科大学皮肤性病学教研室，邮政编码：524001

廖培羽，女，广东医科大学皮肤病与性病学在读研究生；E-mail：158332012@qq.com