中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白早期预测心力衰竭患者并发急性肾损伤的研究进展

赵焕华，尹德录

• 综述 •

中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白早期预测心力衰竭患者并发急性肾损伤的研究进展

赵焕华1，尹德录1

心力衰竭（心衰）的发病率逐年升高，已成为全球的公共卫生问题，严重威胁人类健康。有文献报道［1］，根据美国和欧洲的统计数据，心衰发病率约在1%～12%。病程中易出现急性肾损伤（AKI），其发病率高，早期症状不典型，缺乏早期诊断指标，使诊治延迟，影响预后。近期相关研究［2］显示，中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）可作为早期预测AKI新型的特异性指标。NGAL能否早期预测心衰患者并发AKI的观点尚不统一，本文对此做一综述。

1　NGAL概述

1.1NGAL特点 NGAL属于脂质运载蛋白家族，又称为脂质运载蛋白-2（Lcn-2），含有178个氨基酸，相对分子质量为25 000，由一条多肽链构成，具有8个β-折叠，构成了一个桶状结构，这是典型的脂质运载蛋白家族的结构特点。该结构可结合和运输多种低分子量物质，NGAL通过其发挥重要生物功能［2］。人类的NGAL存储在嗜中性粒细胞颗粒中的25-kDa的糖蛋白，可在骨髓、子宫、前列腺、唾液腺、泪腺、胃、盲肠、阑尾、乳腺等器官中被检测［3］。NGAL作为一种新发现的分泌型蛋白，在正常情况下低表达或不表达，当组织器官受损时表达水平增高，且功能强大，具有免疫、防御和调节等功能，在脂代谢紊乱、炎症、免疫反应、肿瘤的发生发展及肾脏损害中发挥作用［2］。2003年，Mishra等［4］观察到缺血性和中毒性肾损害小鼠尿液中NGAL水平显著增高，引起人们对NGAL与肾脏损伤相关性的关注。后来，Paragas等［5］通过小鼠模型实验，揭示了缺血性和细胞毒性AKI时NGAL基因表达活性在肾小管上皮细胞呈剂量依赖性变化，说明AKI时尿液中NGAL主要来自肾组织。

1.2NGAL与AKI AKI是一组临床综合征，根据RILFE标准，AKI定义为血肌酐相对于基线增加＞0.3 mg/dl或比基础血清肌酐水平上升50%［6］。研究发现，对于心脏手术术后、肾移植、造影剂肾病、重症监护室等的患者，血和尿NGAL都可以作为AKI的早期预测指标［7-9］。相关研究［10，11］分析，NGAL不仅可以早期预测AKI，还可作为肾功能不全患者病情严重性、死亡率及住院时间的预测因子，同时，有望用于确定肾替代治疗的时间。作为AKI早期检测指标，NGAL比肌酐、尿素氮等目前常用指标能更早地提示和发现肾脏损伤，为临床及时治疗AKI提供了很好的参考。有研究［12］显示单一检测尿NGAL来诊断心衰病人病程中出现的AKI，其敏感性和特异性分别达90%和99%，这提示NGAL很有可能成为早期发现心衰患者肾功能损伤及恶化的理想指标。

2　NGAL与急性心衰并发的AKI

2.1急性心衰与AKI 急性心衰是由于急性发作的心功能异常导致的肺毛细血管楔压和充盈压升高，组织充血及心输出量减少，致肺充血、水肿，甚至心源性休克的临床综合征。研究表明，约20%～40%的急性心衰患者并发AKI［13］。AKI早期为可逆的肾损害，及早干预可使肾功能恢复正常。但在心衰患者中AKI的发病率高，症状不典型，易遗漏误诊，使其进展成急性肾衰竭阶段。因此，AKI的预防及早期诊治对改善急性心衰的预后及减少医疗费用有重要意义。

2.2NGAL早期预测急性心衰并发的AKI 急性心衰患者病程中，短时间内心排出量明显减低致肾脏血流灌注不足，这是急性心衰并发AKI的血流动力学因素。急性心衰时周围静脉压增高致肾脏充血，内脏淤血水肿致腹内压增高，神经内分泌激活，体液中血管加压素、内皮素、前列腺素等水平明显增高，致肾血管收缩、有效肾灌注量减少，或对肾脏血管内皮细胞造成损伤［12，14］。在肾缺血情况下，肾小管中大量表达NGAL，诱导肾小管上皮细胞修复再生，使肾功能恢复［15］。而大量利尿剂使用则是急性心衰并发AKI的诱因。

Palazzuoli A等［16］对231例急性心衰的患者研究发现，急性心衰病程中出现AKI的患者NGAL显著升高，而入院时合并有慢性肾脏疾病的与肾功能正常的心衰患者相比，其NGAL升高更明显，提示NGAL升高的水平可能与肾脏损伤的严重程度有关。Shrestha K等［17］检测了急性失代偿性心衰患者使用利尿剂治疗期间的血清和尿NGAL，分析发现，血清和尿NGAL均能预测肾功能恶化；并指出尿液NGAL水平反映与尿钠排泄受损和利尿有关的肾远端小管损伤，而血清NGAL的水平则与肾小球滤过功能有更强关联。两个研究都提示NGAL具有早期诊断急性心衰并发的AKI的价值。

此外，来自欧洲Alvelos M［18］对121例急性心衰的住院患者进行研究分析发现，血清NGAL作为AKI的标志，是急性心衰患者短期预后不良的一个独立预测因子，这说明心衰患者病程中出现的AKI不仅代表肾功能变化，还能提示患者的预后情况；而在其早期的相关研究［6］中则指出NGAL可以170 ng/L作为拐点诊断急性心衰并发的AKI，在NGAL升高至拐点后的48～72 h，急性心衰患者出现了AKI。

但Breidthardt T等［19］分析得出，血浆NGAL与肌酐相比，并不能早期有效的预测急性心衰并发的AKI。这可能与心肾综合征潜在的多因素病理机制，心衰患者的慢性肾小管损伤所致的NGAL水平长期升高及肾外产生NGAL有关［19］。

3　NGAL预测慢性心衰并发的AKI

3.1慢性心衰与AKI 慢性心衰是各种心脏病的严重阶段，是不可逆的、终末期过程。慢性心衰时心室重构，往往伴有不可逆的器质性病变。慢性心衰中常有急性失代偿，即在各种诱因下心脏负荷加重而表现的急性失代偿性心衰。Metra M等［20］研究显示，慢性心衰患者病程中出现急性失代偿性心衰，其出院后一年再住院率达30%，年死亡率达13%。对合并慢性肾功能不全的慢性心衰患者治疗困难，预后差，当心衰加重时往往出现AKI，加重病情，死亡率高。尽早检测肾功能、早期发现肾功能恶化对慢性心衰的治疗至关重要。

3.2NGAL早期预测慢性心衰并发的AKI 对慢性心衰患者，其长期的肾灌注不足常引起进行性肾功能损害，并致肾功能不全，早期为肾小管损伤。研究显示［21］，慢性心衰患者出现肾小管损伤时，尿NGAL明显升高，尿NGAL是慢性心衰肾小管损伤的一个指标。肾小管损伤及早干预，肾功能一般能够恢复，随着心功能恶化，肾损伤加重，累及肾实质，成为不可逆损伤。通常认为慢性心衰并发AKI是慢性心衰发展到终末期的一种表现［22］。慢性心衰患者病情逐渐进展，病程中易出现急性失代偿心衰，其约占急性心衰住院患者的一半以上，增加了慢性心衰患者AKI发病率［1］。

Soyler C等［23］通过检测心衰患者的心、肾功能的相关指标发现，在患者慢性心衰加重出现急性失代偿利尿治疗期间，尿NGAL上升之后出现了AKI；分析发现，以12 ng/ml作为截点，NGAL预测AKI的敏感性为79%，特异性为67%，NGAL可以作为心衰并发的AKI早期预测的良好指标。

Kirbis S等认为心衰患者尿NGAL水平与脑钠肽是相关的。另一临床试验显示，对于合并有高血压的慢性心衰患者，NGAL与脑钠肽联合检测可更有效的预测其在住院治疗期间出现的AKI。那么，如果NGAL和脑钠肽的相关性在心衰患者中能得到进一步证实，临床上我们可通过监测两者水平的变化来早期发现心衰相关的肾功能损害。

4　结语

心衰患者发生AKI后，将会显著延长住院时间，增加再住院率及死亡率，尤其在老年患者中病死率高。怎样才能早期发现、及时干预心衰相关的AKI是目前研究的热点。而现有的生化指标尚不能满足早期诊断的需要，因此，寻找新型的，并且有良好敏感性、特异性的生物因子是我们面临的重大课题。NGAL近几年研究的进展给了我们希望，但是，其是否能成为早期预测心衰引起的AKI及肾功能恶化的特异指标至今仍有争议，还需要进一步的研究证实。

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本文编辑：张磊，姚雪莉

R541.4 【文献标志码】A

1674-4055（2016）05-0633-02

1222002 连云港，徐州医学院附属连云港医院心内科

尹德录，E-mail:druseyin@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.05.39