对比剂肾病诊断及预防策略

陈思，陈韵岱，钱赓，张华巍，李传威，石展

• 综述 •

对比剂肾病诊断及预防策略

陈思1，陈韵岱1，钱赓1，张华巍1，李传威1，石展2

1　对比剂肾病定义及发病率

目前对于对比剂肾病（CIN）的定义还有很大的争议，传统定义上CIN还是以两次测量的肌酐水平来定义的。目前较为公认的定义是：在应用碘对比剂（CM）后的48～72 h内血肌酐（SCr）绝对值上升≥0.5mg/dl（44.2 μmol/L）或相对于基线的肌酐值上升了25%［1，2］。约一半以上发生CIN的住院患者是由于行心导管检查或冠状动脉介入治疗术（PCI）［3］。肾功能正常的PCI术后患者发生CIN的几率较低（＜3%），在慢性肾脏疾病（CKD）的患者中，CIN的发生率上升到了40%［4］，约1%的CIN患者住院时需要透析治疗，而在住院透析的这部分CIN患者中约13%需要终身透析，总的来说会使总死亡率增加7%～13%［5］。CIN的发生会延长患者的住院时间以及增加经济负担。由此，如何更好的预防CIN的发生是临床上亟待解决的问题。

2　对比剂肾病诊断及生物标志物

CIN传统上的诊断依赖于血肌酐水平，它在对比剂使用的24～48 h内开始升高，48～72 h达高峰，在2周内回到基线水平［1］。在很多原因导致的急性肾损伤中SCr都会升高，且大多是延迟出现的。但SCr由于受很多非肾脏的因素影响：如年龄、性别、肌肉含量、用药史、营养状况等，并不是一个十分理想的诊断指标。其次，血肌酐仅在显著的肾单位受损（＞50%）时才开始上升。第三，肌酐的增高并不能在急性事件中真实的反映急性肾损害，因为它需要几天的时间来达到一个新的稳态［2］。最后，依据肌酐的测定来诊断CIN需要测定使用对比剂后48～72 h后的指标，这延误了CIN的快速诊断且耽误了后续治疗。

因此，很多研究在寻找一个能更快速反应肾损伤的标志物，目前证据支持最多的就是胱抑素C（Cystatin C）和中性粒细胞明胶酶脂质运载蛋白（NGAL）。Cystatin C的水平不像SCr那样易被多种因素影响，而且在肾小球滤过率（GFR）下降时Cystatin C的改变比SCr更快［6］。正常的血清Cystatin C＜1 mg/L（75 nmol/L），在对比剂使用之后最早8 h就可以出现升高，在一项研究中表明，以Cystatin C＞1.35 mg/L（＞101 nmol/L）来诊断CIN，诊断的特异度为76%，敏感度为80%［7］。NGAL被认为是急性肾损伤时出现得最早的生物标志物，CIN的患者血液中和尿液中的NGAL在2～4 h内开始升高，它与用血肌酐诊断CIN几乎是一致的，肾功能正常的成人NGAL一般在40～100 ng/ml，目前一般以＞150 ng/ml诊断CIN［8］。

3　对比剂肾病的病理生理

4　对比剂肾病预防策略

由于对于CIN没有特殊的治疗方法，最有效的策略就是预防。目前较为公认的方法主要包括：①限制对比剂的用量，这至关重要；②使用预先加热好的等渗对比剂；③应用对比剂48 h前停止使用肾毒性药物（包括：非甾体抗炎药，氨基糖苷类抗生素，环孢霉素A）［2］。同时一些药物及非药物的介入干预也在CIN的预防中被推荐。

4.1水化 减少CIN发生最重要的一项措施就是提前水化，扩容可以抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，减少血管收缩剂及活性氧代谢产物的产生，抑制管球反馈系统；水化也可以通过稀释对比剂，降低其粘度的作用减少它对肾小管的直接毒性［14］。很多试验对于水化的途径、形式，持续时间等进行了比较。对于是口服水化还是静脉水化目前此结论仍有争议，包含6个实验的Meta分析表明口服水化与静脉相同剂量的扩容对于预防CIN的发生效果无明显差别［15］，但Trivedi等［16］学者研究发现在肾功能正常的接受冠状动脉造影的患者口服水化预防CIN的效果不如静脉的好。在水化的形式上，使用碳酸氢钠是否优于氯化钠这一点上Meta分析的数据是存在争议的，没有证据表明碳酸氢钠优于氯化钠，目前用氯化钠水化仍然是最被推荐的方法，原因可能为它能更好的扩张血管内容量［17］。目前的指南推荐水化方案为：在使用对比剂使用前12～24 h使用等渗盐水静脉滴注，速度为1～1.5 ml/（kg·h）［2］。目前关于水化更多新的形式也在被研究，如：MYTHOS研究报道了利尿剂加上与之匹配的水化可以有效的降低CIN的发生率，改善预后［18］。POSEIDON研究它通过测定患者左心室的舒张末压力来指导水化的具体方案，这个研究结果使CIN的发生率绝对值减少了10%，使6个月内复合终点事件（死亡、心肌梗死、需要肾脏移植）等发生率绝对值减少了6%［19］。国内钱赓等［20］学者用中心静脉压指导的水化较传统水化CIN的发生率减低46%，主要的不良事件发生率减少59%。

4.2他汀类药物 他汀类药物被报道有多重效应，可通过其抗氧化、抗炎症、抗血栓、保护内皮细胞、诱导血管紧张素受体下调、减少内皮素合成等独立于降脂之外的作用，而对患者肾功能具有一定保护作用［21］，从而可能具有预防CIN发生。一项包含8个随机实验的Meta分析表明，预先给与短期高剂量的他汀类药物可以减少CIN的发生（RR 0.51，95%CI：0.34～0.77，P=0.001）［12］。Han等［22］做了一项关于2998例合并糖尿病、CKD患者的随机化研究，在对比剂使用前后5 d持续使用罗素伐他汀治疗，服用罗素伐他汀的患者CIN发生率明显降低（2.3% vs. 3.9%，P=0.01）。Yoshida等［23］对肾功能不全患者PCI前给予普伐他汀强化治疗，结果显示，强化普伐他汀治疗可有效降低CIN发病率（4.1% vs. 11.8%，P=0.003）。由于有这些有利证据的支持，ESC指南推荐在心导管检查前短期应用高剂量的他汀类药物［13］。国内纪芳杰等［24］学者发现，PCI前他汀类药物治疗也可有效预防CIN的发生，且效果与剂量密切相关。

4.3其他预防措施 许多其他可以预防CIN发生的策略也被检测。由于氧化应激是CIN发生的中枢机制，故推测具有抗氧化特性的N-乙酰半胱氨酸可以降低CIN的发生率。然而，很多实验结果未能证实这一假说［25，26］。因此，N-乙酰半胱氨酸就不再被指南中推荐来预防CIN［13］。

脑钠肽（BNP）是心肌细胞分泌的一种含32个氨基酸的肽类物质。它的主要作用包括使血管舒张，减轻心脏的前负荷和后负荷，抑制心肌细胞的重塑，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统及交感神经系统，增加腺苷及NO的释放。BNP也有直接的肾脏作用，它增加肾小球滤过率，减少碘在近端小管和集合管的重吸收，有利尿作用。最近一项研究显示，在进行冠状动脉造影或冠状动脉介入治疗24 h前输注重组人BNP相比与输注等渗盐水可使CIN的发生率降低（5.6% vs. 14.8%，P＜0.01）［27］。

一些置入性的机械装置也被用来尝试减少心血管造影术后的CIN发生率。例如全自动化的对比剂注射器可以减少CM使用的剂量，然而，一些观察性研究表明这种装置并不能减少CIN的发生［28］。RenalGuard系统研发了一种根据持续性的测定尿排泄物来给予它匹配液体灌注量实现精确、实时、全自动的体液平衡的调节的方法，它的基本原理是限制了对比剂在肾单元的暴露时间，同时维持一定的肾血流量来预防CIN的发生［29］。Briguori等学者的一项关于292例肌酐清除率在30 ml/（min·1.73m2）］下或CIN发生高风险患者的随机对照实验表明，使用RenalGuard系统利尿的患者较使用标准治疗的患者CIN的发生率降低（11% vs. 21%，P=0.025），同时减少了一个月内需要血液透析治疗的比例（0.7% vs. 4.8%，P=0.031）。在Marenzi等学者的另一项研究中，接受RenalGuard系统利尿的患者在CIN的发生率上也得到了相似的结果。CINCOR系统也被认为是预防CIN发生的一个有效的装置，它是在CM注射入冠状动脉后立即通过冠状动脉窦内的球囊的吸气和放气及时地清除血液中粘附的对比剂［30］。但这些方法还需要更大规模的临床试验去证明。

CIN是使用对比剂后，尤其行侵入性经皮造影术后一项严重并发症。除了从血肌酐水平之外，新颖的生物标志物也可有助于早期诊断CIN以启动医疗处理。水化仍然是预防CIN的最重要措施，一些新的水化方案需要更多的临床试验去证实其效果。他汀药物及一些机械置入装置对于临床减少CIN的发生有一定帮助。

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本文编辑：张灵

R692 【文献标志码】A

1674-4055（2016）05-0630-03

1100853 北京，解放军总医院心内科；2050041 石家庄，解放军260医院心内科

陈韵岱，E-mail:cyundai@vip.163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.05.38

CIN的病理生理机制包括了很复杂的多个机制的交互作用：慢性肾脏疾病［基线的肌酐清除率＜60 ml/ （min·1.73m2）］患者，在对比剂发挥毒性作用的环境内有效肾单元明显减少。在短暂的血管舒张后，对比剂诱发了由内皮素、腺苷等介导的强烈的血管收缩反应，一氧化氮的合成减少，平滑肌细胞中的钙内流，导致长时间的肾脏血流量减少就会从以下几个方面导致肾损伤：①释放活性氧物质；②“渗透性的肾病”或对比剂的直接毒性作用使肾小管细胞空泡形成；导致急性的肾小管坏死；③肾周髓质细胞缺血更加加重了肾小管损伤［9］。此外，给药途径的管理也是CIN发生至关重要的因素，有文献报道对比剂从静脉内注射似乎比动脉内注射的肾毒性小［6］。对比剂的化学特性也在CIN发生的病理生理中起了很大作用。对比剂由高渗离子型对比剂（HOCM 1000～1800 mOsm/kgH20）逐渐发展为低渗非离子型（LOCM 400～700 mOsm/kgH2O）和等渗对比剂（IOCM 290 mOsm/kgH20）。与HOCM相比，无论是对于普通患者还是已存在CKD的患者，LOCM发生CIN的风险更低［10］。然而，关于LOCM与IOCM的争议始终存在，因为一些Meta分析表示IOCM更好［11］，另一些却没发现差异［12］。这个争论也反映在指南上，ACC/AHA的指南上推荐IOCM或LOCM均可用于行造影检查的CKD患者，而ESC更青睐于使用IOCM［13］。CM粘度与温度成反比，与碘浓度成正比。粘度越高，CM在血管内停留时间越长，对血管内皮细胞损伤越大，故目前推荐应用前先加热。