特发性黄斑裂孔研究进展

高愫　张文芳



·综述·

特发性黄斑裂孔研究进展

高愫张文芳

特发性黄斑裂孔(IMH)是指黄斑中心凹区无明显诱因发生的全层视网膜裂孔，是从内界膜到感光细胞层的全层组织破裂。本文从IMH的发病机制、相关检查、鉴别诊断及治疗等方面的进展作一综述。(中国眼耳鼻喉科杂志，2016，16：292-295)

特发性黄斑裂孔；多焦视网膜电图；玻璃体切除术

特发性黄斑裂孔(idiopathic macular hole，IMH)是一种发生于老年人正常眼黄斑中心凹区的全层视网膜裂孔，引起患者中心视力丧失而无明确病因的常见眼底病变。伴或不伴视物变形，影响患者生活质量。人群发病率约为8．69/100 000，年龄>55岁人群患病率约3.3%,国外报道发病率约为3‰[1]，以女性为主。多数为单眼发病，有双眼发病的趋势(占12%)。

1　病因及发病机制

IMH的病因及发病机制并未十分明确。近年来的研究都强调玻璃体液浓缩过程中玻璃体黄斑牵拉是黄斑裂孔形成的重要原因，认为玻璃体完全后脱离过程对黄斑中心凹产生切线方向的作用力，在黄斑裂孔形成中起重要作用[2]。1996年，Yooh等[3]通过对黄斑裂孔手术中剥离的孔周内界膜(inner limiting membrane, ILM)组织行超微结构分析，发现裂孔周围的视网膜前膜在早期多含玻璃体皮质的非细胞成分。对达到Gass分期Ⅲ、Ⅳ期的黄斑裂孔内界膜进行分析，则发现ILM内表面黏附有视网膜色素上皮细胞(retinal pigment epithelium, RPE)及胶质细胞，成肌纤维细胞样化并不断增殖，其切向收缩力就成为裂孔扩大的主要因素。在伴有玻璃体后脱离或发生于玻璃体后脱离之后的Ⅳ期黄斑裂孔，ILM组织成了唯一牵拉力量。Hisatomi等[4]用动物模型研究黄斑裂孔病理学相关的细胞移行中发现，黄斑裂孔开始形成时ILM上并没有见细胞移行。在裂孔形成之后，Ⅲ期开始可见ILM内侧面有神经胶质细胞，RPE细胞和不明来源的成纤维细胞样细胞移行；Ⅳ期中也可见以上细胞，并且逐步增多。这2个研究结果相互吻合。另外有研究人员发现用雌激素治疗或者行子宫切除术后的人群，黄斑裂孔的发病率高，由此推断性激素可能与黄斑裂孔的发病有关，但未见进一步的相关研究结果。目前玻璃体对黄斑区视网膜的纵向牵拉及ILM的切线方向引力是IMH形成的重要原因，已被绝大多数眼底病医师接受。

2　检查

2.1相干光断层扫描检查相干光断层扫描(optical coherence tomography, OCT)是诊断黄斑裂孔的金标准。可以显示黄斑裂孔大小、形态以及同玻璃体之间关系，还可以确定是否有黄斑囊样水肿、黄斑区视网膜贴伏情况，观察有无黄斑前膜；鉴别半层裂孔、黄斑假孔及黄斑囊样变性。

还可以通过测量黄斑裂孔基底直径、黄斑裂孔最窄直径、裂孔边缘高度，量化观察黄斑裂孔，例如计算裂孔边缘高度与基底直径比(即MHI)和裂孔边缘高度与最窄直径比(即HPF)。IS/OS断裂长度、手术后IS/OS缺损程度、外界膜缺损程度(ELM)等值。有相关文献[5]报道这些值与术后视力存在相关性，可以作为预测视力预后的指标。2.2荧光素眼底血管造影检查在IMH早期，黄斑区黄色斑点出现色素上皮改变之前，荧光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography, FFA)一般无明显异常改变。RPE损害时FFA可见的窗样透见荧光。如果黄斑裂孔孔周视网膜脱离，除中心强荧光外，可见环状弱荧光区。临床上极少用FFA检查诊断黄斑裂孔。2.3眼底自发荧光图像自发荧光的获取不需注射任何造影剂,相对于FFA来说为无创检查。眼底自发荧光(fundus autofluorescence, FAF)采用488 nm蓝色激发光，最高密度主要出现在黄斑5°～15°区域，向周边减低。 黄斑裂孔FAF与FFA具有相似的特征。FAF能够检测黄斑裂孔手术治疗后的封闭效果。FAF能帮助更好地认识眼底疾病的发病机制、诊断、遗传因素，另外还可预测疾病进展、监测治疗效果。

2.4功能检查

1)Amsler方格表可检查患眼中心10°视野视物有无变形，但该表不能量化。

2)视物变形表(M-chart表)是定量测量患者视物变形度的视力表，进行黄斑裂孔及黄斑区视网膜形态、视物变形度检查。测量患眼垂直变形度(MV)与水平变形度(MH)，用于黄斑前膜和黄斑裂孔引起的视物变形度的评估。

3)视野检查是一种心理物理学检查方法，通过测定黄斑阈值来较准确地反映早期黄斑部疾病的改变。微视野检查技术分辨率高，微视野计可以检测黄斑区中央20°范围视网膜光敏感度，相对于其他视野检查更精确、细致。微视野利用光敏感度的变化及光阈值的波动，可以客观地随访评价IMH手术治疗前后视功能的变化[6]。

4)多焦视网膜电图(multifocal electroretinogram, mfERG)可以在较短时间描绘出中心视网膜的功能地形图，能非常敏感地发现黄斑区功能异常，主要表现为黄斑区振幅的下降及潜伏期的延长。这是一种客观评价黄斑区功能的重要检查，同视野一样可以用于随访及评价黄斑裂孔进展及手术后视功能变化[7]。

3　分期

Gass分期[8]。Ⅰ期:眼底检查可见眼底中央凹反光消失。OCT检查：中央小凹脱离，中央凹区RPE表面出现黄色小点或黄色环，不伴有玻璃体与黄斑中央凹的分离；FFA可见黄斑中央凹轻微的强荧光。Ⅱ期:眼底检查可见圆形裂孔。OCT检查：可见裂孔，伴或者不伴有盖膜；FFA检查黄斑区可呈中度强荧光。Ⅲ期:黄斑裂孔扩大至400～500 μm，伴或不伴有盖膜，黄斑中心凹周围可见囊样改变，玻璃体部分牵拉。Ⅳ期: 黄斑区玻璃体完全后脱离[9]。

4　鉴别诊断[10]

1)黄斑板层裂孔。OCT图像为黄斑区视网膜神经上皮光带部分缺损，而黄斑裂孔为神经上皮层全层缺损，可鉴别。

2)黄斑假孔。视网膜前膜牵拉，使视网膜增厚，并向中心堆积。OCT表现为中心凹呈陡峭的形态，视网膜神经上皮层光带完整。

3)黄斑囊样变性。OCT图像可清晰显示完整的视网膜组织及囊腔形成。

5　治疗

治疗黄斑裂孔目的在于减轻甚至解除黄斑区的牵拉作用力，促使视网膜解剖复位。黄斑裂孔的治疗有很大进展，早期曾尝试激光封闭裂孔。激光是破坏性治疗，会损伤视网膜色素上皮层，效果不理想。

目前黄斑裂孔治疗包括如下。

Ⅰ期[9]裂孔治疗：自愈可能，观察。黄斑裂孔可长期不发展，也有自愈可能，但多数都是未形成全层裂孔的患者，因此可随访观察[8,9,11-13]。

Ⅱ期及以上黄斑裂孔治疗：明确诊断为Ⅱ期及以上黄斑裂孔，伴有明显视力下降、视物变形等症状应给予治疗，包括内科和外科治疗。内科治疗：药物(Ocriplasmin)玻璃体后脱离[14-21]。较少单独用于治疗黄斑裂孔，常配合外科治疗。外科治疗即手术治疗[21-24]。1991年Kelly等[25]首先报道玻璃体切除术+眼内气体填充可以使黄斑裂孔愈合，并且可提高视力。

玻璃体切除手术有了很大完善， 17 G玻璃体切除多功能仪，巩膜切口直径达2.3 mm。随后改进为20 G，但手术伤口仍较大，可能发生玻璃体嵌顿。近年来，玻璃体手术逐渐向微创化发展，先后创新出23 G切口直径0.72 mm、25 G切口直径0.5 mm、27 G切口直径0.4 mm，满足手术切口无需缝合、更安全、无玻璃体嵌顿的要求。

眼科医师还通过改进玻璃体腔填充物、术中用于辅助剥膜的佐剂及术后要求患者俯卧位持续时间不断改进手术方式。随着手术方式的改进，黄斑裂孔闭合率及术后视力都不断得到提高[1,8]。尤其是联合ILM剥除的手术方式已被大多数眼底病医师所接受。1994年，Morris等[26]首先提出了剥除视网膜ILM有助于治疗牵拉性视网膜病变。Mester等[12]做了Meta分析发现行ILM剥除的黄斑裂闭合率(96%)高于未行ILM剥除的裂孔闭合率(77%)。Kumagai等[22]研究后发现ILM剥除组的黄斑裂孔复发率为(0.39%)高于非ILM剥除组复发率(7．2%)。玻璃体切除术联合或不联合ILM剥除术已成为治疗黄斑裂孔常用手术方式[27-28]。国内外大量文献证实联合剥除ILM可以提高裂孔闭合率[6, 27, 29-32]。近期相关研究报道黄斑裂孔行玻璃体切除术后闭合率达90%至100%[5,23]。

新手术方法：ILM移植术即玻璃体切除术联合ILM剥除，剥除ILM留一蒂与视网膜相连，将蒂翻折填塞到裂孔中，玻璃体腔内填充膨胀气体。术后要求患者保持一段时间俯卧位。目前此治疗方法尚缺乏大样本的临床研究。ILM黄斑复原术即玻璃体切除术联合ILM移植术，轻柔地按摩裂孔周围视网膜，从周围到中央，使裂孔边缘尽量接近，用镊子夹住边缘使之连接在一起。这种术式可能带来视网膜解剖和功能恢复的希望，但是可能会并发视网膜色素上皮的病变，尚需要进一步观察研究。现有相关研究[1]称，黄斑裂孔行玻璃体切除联合ILM剥除术，玻璃体腔无需填充惰性气体，消毒空气即可。术后嘱患者俯卧位3～5 d。

6　讨论

玻璃体切除术联合视网膜ILM剥除作为治疗IMH的主要手段，已经为越来越多的眼科医师所接受，为越来越多的IMH患者带来希望。国内外开展得越来越广泛，文献报道也比较多，大多数人主张采用这种术式。但仍然存在很多问题需要进一步研究探索。剥除ILM可能会损伤Müller细胞，影响术后视功能[33]。目前关于ILM剥除术提高术后视力这一问题仍未达成共识[7, 33]。ILM剥除是黄斑裂孔手术过程中关键操作，由于ILM非常薄，操作又在黄斑区，要求操作十分精细，因此比较困难。染色的辅助降低了剥除ILM这一操作的难度，临床上多种染色剂用于辅助ILM剥除。目前常用的辅助剂有曲安奈德(TA)、台盼蓝(TB)、吲哚青绿(indocyanine green, ICG)和亮蓝(BBG)[34]。TA为乳白色混悬液，可附着于残存玻璃体后皮质上，使其呈乳白色，常用于玻璃体切除染色。因其不能使ILM着色，使用效果不理想。ICG具有超强的ILM染色特性，目前广泛应用于玻璃体手术中ILM染色剥离[27]。但大量研究[1,6,22, 28]表明，ICG对视网膜的损害是成剂量和时间依赖的，高浓度ICG可以导致视网膜神经节细胞及RPE的毒性损害，造成手术后视野缺损和视神经萎缩等不良反应[8, 28]。关于使用或者不使用及使用何种染色佐剂[6]，27 G 微创玻璃体切除术很可能成为微创玻璃体切除术中的另一种选择。其使用双光灯枝形吊灯照明系统，在绿光照明下直接剥除ILM，绿光滤过装置是透明玻璃加一层硅胶和钛氧化物，波长为70～500 μm。通过FFA检查未发现视网膜毒性损害，但尚缺乏临床相关研究。

关于玻璃体腔填充物的必要性及其种类[5,8, 29]、术后俯卧位必要性及持续时间[1]这些问题仍然存在争议，还需要进一步的研究从而获得更为准确的结果。视力预后的影响因素：IMH经玻璃体切除手术后最佳矫正视力与其病程、术前最佳矫正视力及术前IS/OS断裂长度存在相关性，而与患者年龄、裂孔最大直径及术后黄斑中心凹感光细胞层厚度无相关性[5,20,24]。虽然已经有相关文献报道视力的影响因素[13]，但没有达成共识，没有确切定论。另外，玻璃体切除术联合ILM剥除术仍存在其手术风险及并发症[21-23,35]。这些尚需要进一步的临床研究，以进一步明智选择手术时机及完善手术方式，从而为患者带来更佳的预后。

[1]吴鹏，黄旭东. 特发性黄斑裂孔研究进展[J]. 国际眼科杂志,2014,14(2):259-262.

[2]Alsulaiman SM, Alrushood AA, Almasaud J, et al. Full-thickness macular hole secondary to high-power handheld blue laser: natural history and management outcomes[J]. Am J Ophthalmol,2015,160(1):107-113.

[3]Yooh HS, Brooks HL Jr, Capone A Jr, et al. Ultrastructural features of tissue removed during idiopathic macular hole surgery[J]. Am J Ophthalmol, 1996,122(1):67-75.

[4]Hisatomi T, Enaida H, Sakamoto T, et al. Ishibashi T. A new method for comprehensive bird’s-eye analysis of the surgically excised internal limiting membrane[J]. Am J Ophthalmol, 2005,139(6):1121-1122.

[5]张钊填，魏雁涛，黄雄高，等. 影响特发性黄斑裂孔微创玻璃体切割手术后视力预后的相关因素研究[J]. 中华眼底病杂志,2013,29(2):126-130.

[6]冯超，吴建华，阎静，等. 不同染色剂辅助内界膜剥除治疗IMH手术前后微视野的变化[J]. 国际眼科杂志,2014(11):2025-2027.

[7]张晓鹏. 多焦视网膜电图对特发性黄斑裂孔手术治疗效果的观察[J]. 医学研究与教育,2014(03):29-32.

[8]陈燕，王锡锋，邹天骥. 特发性黄斑裂孔的临床研究[J]. 吉林医学,2010(36):6820-6821.

[9]Zhang Z, Dong F, Zhao C, et al. Natural course of vitreomacular traction syndrome observed by spectral-domain optical coherence tomography[J]. Can J Ophthalmol, 2015,50(2):172-179.

[10]Huang J, Liu X, Wu Z, et al. Comparison of full-thickness traumatic macular holes and idiopathic macular holes by optical coherence tomography[J]. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 2010,248(8):1071-1075.

[11]García-Layana A, García-Arumí J, Ruiz-Moreno JM, et al. A review of current management of vitreomacular traction and macular hole[J]. J Ophthalmol, 2015:809640.

[12]Mester V, Kuhn F. Internal limiting membrane removal in the management of full-thickness macular holes[J]. Am J Ophthalmol, 2000,129(6):769-777.

[13]Sayanagi K, Ikuno Y, Soga K, et al. Photoreceptor inner and outer segment defects in myopic foveoschisis[J]. Am J Ophthalmol,2008,145(5):902-908.

[14]Dugel PU, Regillo C, Eliott D. Characterization of anatomic and visual function outcomes in patients with full-thickness macular hole in ocriplasmin phase 3 trials[J]. Am J Ophthalmol, 2015,160(1):94-99.

[15]Huang J, Wen D, Wang Q. Enzymatic vitreolysis with ocriplasmin for vitreomacular traction and macular holes[J]. N Engl J Med, 2012,22;367(21):2052-2053.

[16]Rao RC, Dlouhy BJ. Enzymatic vitreolysis with ocriplasmin for vitreomacular traction and macular holes[J]. N Engl J Med, 2012,22,367(21):2053.

[17]Steel D H, Lotery A J. Idiopathic vitreomacular traction and macular hole: a comprehensive review of pathophysiology, diagnosis, and treatment[J]. Eye (Lond),2013,27(Suppl 1):S1-S21.

[18]Stalmans P, Benz MS, Gandorfer A, et al. Enzymatic vitreolysis with ocriplasmin for vitreomacular traction and macular holes[J]. N Engl J Med, 2012,16,367(7):606-615.

[19]Hong J, Deng SX, Xu J. Enzymatic vitreolysis with ocriplasmin for vitreomacular traction and macular holes[J]. N Engl J Med, 2012,22,367(21):2053.

[20]Sharma P, Juhn A, Houston SK, et al. Regillo C. Efficacy of intravitreal ocriplasmin on vitreomacular traction and full-thickness macular holes[J]. Am J Ophthalmol, 2015,159(5):861-867.

[21]Chang YC, Lin WN, Chen KJ, et al. Correlation between the dynamic postoperative visual outcome and the restoration of foveal microstructures after macular hole surgery[J]. Am J Ophthalmol, 2015,160(1):100-106.

[22]Kumagai K, Furukawa M, Ogino N, et al. Incidence and factors related to macular hole reopening[J]. Am J Ophthalmol, 2010,149(1):127-132.

[23]Passemard M, Yakoubi Y, Muselier A, et al. Long-term outcome of idiopathic macular hole surgery[J]. Am J Ophthalmol, 2010,149(1):120-126.

[24]Kauffmann Y, Ramel JC, Lefebvre A, et al. Preoperative prognostic factors and predictive score in patients operated on for combined cataract and idiopathic epiretinal membrane[J]. Am J Ophthalmol, 2015,160(1):185-192.

[25]Kelly NE, Wendel RT. Vitreous surgery for idiopathic macular holes. Results of a pilot study[J]. Arch Ophthalmol, 1991,109(5):654-659.

[26]Morris R, Kuhn F, Witherspoon CD. Hemorrhagic macular cysts[J]. Ophthalmology,1994,101(1):1.

[27]Kwok AK, Lai TY, Wong VW. Idiopathic macular hole surgery in Chinese patients:a randomised study to compare indocyanine green-assisted internal limiting membrane peeling with no internal limiting membrane peeling[J]. Hong Kong Med J, 2005,11(4):259-66.

[28]Christensen UC. Value of internal limiting membrane peeling in surgery for idiopathic macular hole and the correlation between function and retinal morphology[J]. Acta Ophthalmol, 2009,87 Thesis 2:1-23.

[29]Briand S, Chalifoux E, Tourville E, et al. Prospective randomized trial: outcomes of SF6versus C3F8in macular hole surgery[J]. Can J Ophthalmol, 2015,50(2):95-100.

[30]Wu LL, Ho TC, Yang CH, et al. Vitreo-retinal relationship and post-operative outcome of macular hole repair in eyes with high myopia[J]. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 2016,254(1):7-14.

[31]Kuriyama S, Hayashi H, Jingami Y, et al. Efficacy of inverted internal limiting membrane flap technique for the treatment of macular hole in high myopia[J]. Am J Ophthalmol, 2013,156(1):125-131.

[32]Che X, He F, Lu L, et al. Evaluation of secondary surgery to enlarge the peeling of the internal limiting membrane following the failed surgery of idiopathic macular holes[J]. Exp Ther Med,2014,7(3):742-746.

[33]翟瑜如，李旭，孙凤仙，等. 内界膜撕除术治疗特发性黄斑裂孔临床研究文献的Meta分析[J]. 中华眼科医学杂志(电子版),2013,3(3):141-145.

[34]Alsulaiman SM, Alrushood AA, Almasaud J, et al. Full-thickness macular hole secondary to high-power handheld blue laser: natural history and management outcomes[J]. Am J Ophthalmol,2015,60(1):107-113.

[35]Che X, He F, Lu L, et al. Evaluation of secondary surgery to enlarge the peeling of the internal limiting membrane following the failed surgery of idiopathic macular holes[J]. Exp Ther Med,2014,7(3):742-746.

(本文编辑诸静英)

Research progress of idiopathic macular hole

GAOSu,ZHANGWen-fang.

DepartmentofOphthalmology,LanzhouUniversitySecondHospital,Lanzhou730000,ChinaCorresponding author： Zhang Wen-fang，Email: zhwenf888@163.com

Idiopathic macular hole (IMH) refers to the macular center concave full-thickness defects with no apparent cause, which is a full thickness tissue rupture from the boundary film to the photoreceptor cell layer. In this paper, the progress of IMH in terms of the pathogenesis, clinical manifestations, related inspection, diagnosis and differential diagnosis, surgical treatment and so on are reviewed.(Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol,2016,16:292-295)

Idiopathic macular hole; Multifocal electroretinogram; Vitrectomy

兰州大学第二医院眼科中心兰州730000

张文芳(Email:zhwenf888@163.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2016.04.021

2015-07-13)