抗菌肽联合透明质酸治疗中度寻常痤疮临床疗效观察

苗晓琳，仲少敏，陶 荣，王晓慧，吴 艳

抗菌肽联合透明质酸治疗中度寻常痤疮临床疗效观察

苗晓琳，仲少敏，陶 荣，王晓慧，吴 艳

[摘要]目的 观察抗菌肽联合透明质酸治疗中度寻常痤疮的有效性和安全性。方法 入选30例面部中度寻常痤疮(Pillsbury改良分类法Ⅱ～Ⅲ级)的患者，给予抗菌肽联合透明质酸敷料连续治疗28 d，在0、7、14、28 d进行随访，每次随访均进行面部皮损数量计数，研究者总体评估(IGA)评分和调查受试者满意度，并采用VISIA照相，黑素、红斑指数和经表皮水分丢失量测量，同时观察皮肤耐受情况。结果 患者面部炎性皮损及皮损总数明显下降，第14天及第28天与基线相比P＜0.05，差异具有统计学意义；IGA评分也下降，第28天（1.958 ±0.55）与基线（2.125±0.338）相比，P＜0.05；VISIA照片分析显示皮损数量减少，同时卟啉量明显减少，提示痤疮丙酸杆菌数量减少，第28天与基线相比P＜0.05；皮肤红斑指数E值下降，第28天与基线相比，P＜0.05，差异具有统计学意义；受试者满意度调查中，67%的患者满意，33%的患者表示一般。研究中仅1例受试者出现产品不耐受现象，经分析认为其是敏感性皮肤，与受试产品无关。结论 抗菌肽联合透明质酸治疗中度寻常痤疮安全有效。

[关键词]痤疮，寻常；抗菌肽；透明质酸

[中图分类号]R758.733

[文献标识码]A

[文章编号]1674-1293(2015)05-0340-05

DOI：10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20150507

作者简介：苗晓琳，女，硕士研究生，研究方向：皮肤生理，

[Abstract]Objective To evaluate the efficacy and tolerability of two new products contain antimicrobial peptides and hyaluronic acid in the treatment of moderate acne vulgaris. Methods Thirty patients with moderate acne vulgaris, according to Pillsbury classification, were enrolled. The combined treatment was given to the subjects consistently for 28 days. All subjects were followed-up on 7, 14 and 28 days. The lesion count, IGA score and subject’s satisfaction were collected on each follow-up, as well as taking photos with VISIA, melanin index, erythema index and TWEL measurements. The adverse events were also observed. Results The number of inflammatory lesions and total lesions were significantly reduced after 14 days treatment (P<0.05). IGA score also decreased, which was 1.958±0.55 on day 28 vs. 2.125±0.338 on day 0 (P<0.05). The erythema index and porphyrin values were also significantly reduced at day 28 compared with baseline (P<0.05). Only one subject showed intolerance to the mask, who was considered to be sensitive skin and the reaction was not related to the product. Conclusion The new products contain antimicrobial peptides and hyaluronic acid can be used safely and effectively in moderate acne vulgaris patients.

收稿日期（2015-06-30 修回日期 2015-08-05）

作者单位：100034 北京，北京大学第一医院皮肤性病科（苗晓琳，仲少敏，陶荣，王晓慧，吴艳）

E-mail: shootingstar_2736@163.com

Clinical efficacy of antimicrobial peptide combined with hyaluronic acid in the treatment of moderate acne vulgaris

MIAO Xiao-lin，ZHONG Shao-min，TAO Rong，et al
Department of Dermatology, Peking University First Hospital, Beijing 100034, China

[Key words]Acne vulgaris；Antimicrobial peptides；Hyaluronic acid

[J Pract Dermatol, 2015, 8(5):340-344]

痤疮是一种毛囊皮脂腺单位的慢性炎症性疾病，主要由4个方面的原因引起：由雄激素引起的毛囊皮脂腺皮脂分泌增加，毛囊皮脂腺导管角化异常，痤疮丙酸杆菌在毛囊的定植以及炎症因子的释放[1,2]。其中，痤疮丙酸杆菌在多个致病因素中起核心作用[3]，通过固有免疫、获得性免疫以及介导炎症递质释放参与痤疮的发生发展[2,4]。由于痤疮发生在面部，严重影响患者的身心健康[1]，因此有效针对痤疮及继发炎症后色素沉着的治疗，具有很高的临床价值。芙清抗菌功能性敷料，含有抗菌肽，体外实验证明其具有杀灭痤疮丙酸杆菌的作用[4,5]，同时含有透明质酸，具有高效保湿、促进创伤愈合的作用[6]。目前，对于抗菌肽局部外用治疗痤疮的研究数据很少，其与透明质酸联合治疗痤疮也鲜有报道。本研究拟评估抗菌肽联

合透明质酸局部外用对中度寻常痤疮炎症性皮损的效果，对痤疮丙酸杆菌数量的影响，以及患者皮肤生理指标如红斑、色素、TEWL等的变化。

1　病例和方法

1.1 病例资料

选择30例面部中度寻常痤疮(Pillsbury改良分类法Ⅱ～Ⅲ级)的受试者，平均年龄28岁（19～41岁），其中女27例，男3例，需要排除面部有重度痤疮；已知对试验药物成分过敏；2 周内使用过局部外用治疗痤疮药物者或4 周内口服过抗生素类、维A酸类及其他治疗痤疮药物；4周内使用过系统或局部糖皮质激素治疗或使用过物理疗法治疗痤疮；妊娠或哺乳期妇女或在研究期间有生育计划；当前并发有局限性结肠炎或溃疡性结肠炎，或有抗生素相关性结肠炎病史的患者。本试验经过北京大学第一医院伦理委员会批准，所有受试者知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 试验设计 研究采用开放、自身前后对照的方法。随访期间患者单纯使用芙清抗菌功能性敷料（贴）[吉林省蓝鼎陆和科技有限公司生产，北京安德普泰医疗科技有限公司资助和提供。产品主要由抗菌修复液和敷料组成。敷料由无纺布制成，抗菌修复液主要成分以抗菌肽（浓度为0.1‰）、透明质酸（浓度为5%）、甘油、去离子水等组成，应贮存于温度≤35℃，相对湿度≤80%，通风良好的室内]，有面膜敷贴型和凝胶型两种剂型，凝胶型每日3次，直接涂抹于患处，面膜敷贴型每晚1次，覆盖于整个面部，停留15～30 min后去除。连续使用28 d。并在第0、7、14、28天进行随访。 每次随访观察皮肤耐受情况。

1.2.2 测试条件 测试环境均需保持温度、湿度恒定，受试者使用同一洗面奶洁面后在温度（22±2）℃和相对湿度（50±5）%的房间内安静等待30 min后进行皮肤生理指标测试。

1.2.3 疗效评价方法 ①痤疮皮损计数：每次随访分别计数面部炎症性皮损、非炎症性皮损和总皮损数。②研究者总体评估（investigator's global assessment，IGA）：针对炎性及非炎性病变程度进行整体评估：0级为皮肤光洁，没有任何炎性或非炎性病变；1级为皮肤几乎光洁，罕有非炎性病变，且小的炎性病变不超过1个；2级为轻度，有一些非炎性病变，且仅有少数炎性病变（仅为丘疹、脓包，没有结节性病变）；3级为中度，有多个非炎性病变，并且可能有一些炎性病变，但小的结节性病变不超过1个；4级为重度，有多个非炎性和炎性病变，但仅有少数结节性病变；5级为极重度，有多个非炎性和炎性病变，且有多个结节囊肿性病变[7]。③受试者满意度评价：受试者在实验第7、14、28天对治疗效果进行满意度评价，评价标准为5级评分：2分=非常满意，1分=满意，0分=一般，-1分=不满意，-2分=非常不满意。评分≥1分视作满意，满意度（%）=（评分≥1分个体数/受试者总数）×100%。

1.2.4 皮肤生理指标测试 ①采用VISIA 成像系统（Canfield，美国）对受试者面部正侧面进行拍照，同时采集普通光源和UV 光源图像，选取双侧面部等大固定区域进行卟啉值分析。痤疮丙酸杆菌可以产生内源性卟啉，是皮肤中主要的卟啉来源，因此可以在320～400 nm UVA波段下收集内源性卟啉发射的红色荧光点来间接反应皮肤中痤疮丙酸杆菌的数量，红色荧光点计数值即卟啉值，卟啉值越高表示痤疮丙酸杆菌越多。②采用窄谱皮肤测色仪Mexameter MX 18（COURAGE+KHAZAKA Electronic，德国）检测皮肤黑素、红斑改变，在避光的环境中使用前先校准（E值为0，M值为241±5方可），然后选择受试者颊部中心点附近采取相同的压力连续测量3 次，取平均值。结果以M值和E值的方式显示，M值代表黑素含量，E值代表血红素（红斑）含量，两者的取值范围均是0～1 000，M值越大表示颜色越接近黑色，M值越小表示颜色越接近白色。E值越大代表红斑含量越多。在皮肤颜色测量中，M值通常反映黑素含量，E值通常反应红润程度。③经表皮水分丢失测量仪Vapometer®（Delfin Technologies Ltd，芬兰）：仪器的封闭小室内有感受温度和湿度的传感器，当与测量部位接触后，小室内的湿度值（RH%）呈线性增加，根据RH%增加的程度可以得到经皮水分流失(TEWL)值[g/(m2·h)]，每侧面颊各测量1次。因此，TEWL值可用来评估经TEWL的情况，TEWL值越高，说明皮肤散失的水分越多，表皮的屏障功能越差。

1.2.5 安全性评价 记录试验期间出现的不良反应，包括红斑、脱屑、瘙痒、刺痛及烧灼感情况。

1.3 统计学方法

本研究最终用于分析的数据为24例，其中5例受试者因寒假回家而失访,1例受试者出现刺激症状而退出。应用SPSS21.0统计分析软件进行分析。两组间比较采用t检验，多组间比较采用重复测量方差分析。P＜0.05认为差异有统计学意义。

2　结果

2.1 面部炎性皮损、非炎性皮损及皮损总数的变化

经过抗菌肽联合透明质酸治疗后，面部炎性皮损及皮损总数比治疗前明显减少，第14天炎性皮损（9.13±7.33）个、皮损总数（33.42±13.26）个和第28天炎性皮损（8.21±5.98）个、皮损总数（32.33± 12.10）个，与基线炎性皮损（11.54±5.92）个、皮损总数（36.29±12.46) 个相比，差异均具有统计学意义（P＜0.05）（表1）。而面部非炎性皮损数在治

疗后虽有下降的趋势，但是变化不明显，各时间点与基线相比差异无统计学意义（表1）。

表1　中度寻常痤疮受试者治疗前后炎性、非炎性皮损及皮损总数的变化

2.2 治疗前后面部IGA评分的变化

经过抗菌肽联合透明质酸治疗后，患者IGA评分也下降，第28天IGA评分为（1.96±0.55）分，与基线（2.13±0.34）分相比，差异具有统计学意义（P ＜0.05）（表2）。

表2　中度寻常痤疮受试者治疗前后IGA评分的变化

2.3 受试者满意度评价

受试者第7、14及28天的满意度分别为13/24例（54.17%），14/24例（58.33%）和16/24例（66.67%）。2.4 治疗前后卟啉值的变化

在VISIA照片中，通过电脑选双侧面部等大固定区域进行卟啉含量分析，可见治疗后卟啉计数点明显减少，第28天（225.56±235.65）与基线（296.71 ±309.13）相比差异具有统计学意义（P＜0.05）（表3），说明痤疮丙酸杆菌的数量明显减少。在UV光源图像中可以看到，在320～400 nm UVA波段下发出红色荧光的卟啉计数点在治疗前后明显减少，说明产生内源性卟啉的痤疮丙酸杆菌数量明显减少（图1）。

表3　中度寻常痤疮受试者治疗前后卟啉值的变化

2.5 治疗前后皮肤生理指标的变化

经过抗菌肽联合透明质酸治疗后，皮肤红斑指数（E值）较治疗前降低，第28天左侧为313.54± 54.78，右侧为310.61±54.44，与基线左侧341.18± 57.14和右侧338.32±45.16相比，差异具有统计学意义（P＜0.05）（表4），说明皮肤炎症反应减轻，红斑和充血程度减轻。治疗前后皮肤黑素指数（M值）没有明显变化，各时间点和基线相比差异无统计学意义。皮肤的TEWL值在治疗后有下降的趋势，但是各时间点和基线相比差异无统计学意义（P＞0.05）

（表5）。

图1　中度寻常痤疮受试者治疗前后面部UV光源成像图

表4　中度寻常痤疮受试者治疗前后E值的变化

表5　中度寻常痤疮受试者治疗前后M值和TEWL值的变化 （±s）

表5　中度寻常痤疮受试者治疗前后M值和TEWL值的变化 （±s）

注：n为完成所有随访的实际受试者人数

部 位　　时间（d）　M值　TEWL值左侧面部（n=24）　0　 162.64±26.71　 20.53±8.54 7　 161.71±26.41　 20.35±4.67 14　 163.56±24.19　 19.75±4.95 28　 167.81±28.51　 20.86±6.04右侧面部(n=24)　0　 163.49±29.72　 21.33±10.40 7　 159.75±20.89　 20.76±4.99 14　 157.85±20.18　 20.16±4.25 28　 169.24±27.61　 21.06±5.59

2.6 受试者照片评分

在VISIA照相系统中照片分析结果与皮损计数以及IGA的结果类似，治疗后面部炎性皮损数明显减少，皮损颜色明显变浅，炎症反应减轻（图2）。

图2　中度寻常型痤疮受试者治疗前后面部标准光源成像图

2.7 不良反应

试验期间仅有1例受试者出现对产品不耐受症状，追问病史有敏感性皮肤的表现，在停用该产品2个月后，化妆品不耐受症状仍然存在，追加背部斑贴试验，结果为阴性，考虑与该产品无关。

3　讨论

痤疮丙酸杆菌是痤疮发病的重要因素，其通过固有免疫、获得性免疫以及介导炎症递质释放参与痤疮的发生与发展[2-4]，其持续存在也是导致痤疮反复发作的因素之一。 目前针对中度痤疮的炎症性皮损，口服和外用抗生素仍然是常规使用的药物[1,2]。但是由于抗生素的广泛应用，耐药菌株的出现，使得局部外用传统抗生素治疗痤疮难以收到预期的效果[6,8]。

抗菌肽（antimicrobial peptides，AMPs）是机体固有免疫反应的效应分子，是构成机体抵抗病原体第一道防线的关键因子[8]。AMPs可以在各种诱导条件下由皮肤角质形成细胞或免疫细胞产生，是具有抗菌活性的小分子多肽，相对分子质量为3 000～6 000，抗菌谱广，最小抑菌深度(MIC)低，耐药菌少，对革兰阳性菌、革兰阴性菌、真菌和衣原体均有效[4]。AMPs可以作用于细菌的细胞膜，在膜上形成孔道，分解和水解磷脂双分子细胞膜，数分钟内杀灭细菌[9]。是非常有前景的抗生素替代治疗[4]。有研究显示皮肤AMP分泌下降和反馈调节机制受抑制，与很多炎症性皮肤病的发生有关，包括寻常痤疮[8,10]。已有文献报道本研究采用的小分子AMPs temporin具有杀灭痤疮丙酸杆菌的作用[4,5]，temporin对痤疮丙酸杆菌的MIC在3～25 µmol/L[5]，可以高效杀灭痤疮丙酸杆菌。同时，AMPs能够参与细胞内信号传导，协同固有免疫和适应性免疫应答，促进血管生成，调控细胞因子释放，减轻炎症反应，促进创伤愈合，减少瘢痕的形成[8,10]。此外，AMPs temporin在人体pH条件下溶解度高，对人体细胞无细胞毒性[5]，因此是理想的痤疮治疗药物。本研究显示，使用含有temporin的抗菌功能性敷料，痤疮皮损尤其是炎症性皮损数量明显下降，与此同时皮肤表面卟啉含量下降，提示皮肤中痤疮丙酸杆菌的数量减少。在体内水平证实该AMPs成分具有杀灭痤疮丙酸杆菌和抑制皮肤炎症反应的作用。此外，生理指标测试中皮肤的红斑指数下降，也证实了外用含有AMPs和透明质酸的该敷料可以减轻炎症反应，有助于预防痤疮之后的炎症后色素沉着。

痤疮患者往往存在皮肤屏障功能受损，主要是由于炎症反应会破坏皮肤正常的屏障功能，痤疮的严重程度往往与屏障功能损伤程度直接

相关。屏障功能受损一方面会让患者皮肤敏感性增加，对局部治疗不耐受；同时会加重表皮角化过度，粉刺形成增加[11]，形成恶性循环。透明质酸是人体组织中自然广泛存在而不可缺少的一种直链高分子多糖，具有高效保湿、促进创伤愈合、调节胶原合成、减少瘢痕形成、抑制炎症反应、减少炎症后色沉的特性[6,12,13]，已在临床应用多年，被证明具有促进皮肤屏障功能恢复的作用，并且能够在皮肤表面形成水化膜，从而维持和增强皮肤屏障功能[14]，因此提高了皮肤对治疗的耐受性。由于透明质酸属于吸湿剂，不同于封包剂，不会像后者堵塞毛孔加重痤疮。已有文献报道，使用本款敷料有利于二氧化碳点阵激光术后皮肤屏障功能的恢复及减轻炎症反应[14]，与本研究中我们观察到痤疮患者在使用抗菌功能性敷料治疗后皮肤红斑指数下降，TEWL相较治疗前有下降趋势的结果一致，证明抗菌肽联合透明质酸具有帮助痤疮患者皮肤屏障功能恢复及抑制炎症反应的作用。而且本研究过程中，受试者的耐受性很好，没有产品相关的不良反应，患者使用该产品后粉刺数量没有增加，说明该产品没有堵塞毛孔的作用。

本文使用的抗菌功能性敷料结合了抗菌肽和透明质酸，可以有效减少痤疮丙酸杆菌的数量，减少炎性皮损数量，降低IGA评分，抑制炎症反应，减轻炎症后色素沉着。而且产品的耐受性好，安全性较高，可以作为痤疮临床治疗的一个选择。

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（本文编辑 耿建丽）

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