间充质干细胞在神经损伤修复中的研究进展

朱益佳 王庆飞 司进

间充质干细胞在神经损伤修复中的研究进展

朱益佳 王庆飞 司进

外伤和慢性病导致的神经损伤是一项全球性的问题，神经损伤不仅导致运动机能和感觉功能丧失，还影响患者的工作、情感、家庭稳定，对其以后的生活造成重大影响，目前对神经损伤的治疗方法主要有通过手术及时对神经离断面进行连接，抗炎治疗，去自由基损伤，促进血供等措施［1］，尽管临床医生和基础医学研究院致力于探索更多的用于神经损伤治疗的方法包括开发新的促神经生长因子等［2，3］，但效果不佳。随着再生医学和细胞治疗的进展，越来越多的科学家开始关注干细胞在神经损伤中的治疗作用。间充质干细胞（MSC）是一类具有干细胞相关特性的细胞，MSC增殖能力快，具有多向分化的潜能，相比于其他类型的干细胞，其能从多种途径（包括骨髓、脐带wharton胶、脐带血、脂肪、羊水）获得，分离技术并不复杂，且移植后免疫排斥反应也较低，不存在伦理问题，目前已有关于MSC用于神经损伤修复的研究报道，本文对MSC在神经损伤中的作用和相应机制做一综述。

1 神经损伤包括中枢神经损伤和外周神经损伤

1.1 MSC在中枢神经损伤修复中的作用 中枢神经损伤主要包括脊髓离断，由于车祸等暴力引起的急性损伤，患者群偏年轻化，对这部分人群的生活会产生毁灭性的影响，因此MSC如能起到改善功能、促进修复的作用将会给许多濒临绝望的人们带来生活的勇气和希望。Jarocha D等［4］报道称某脊髓离断患者在静脉和Th2-3髓鞘注射自体骨髓间充质干细胞，注射1次/3～4个月，共5个疗程后，相较于脊髓离断后6h， ASIA评分从A变成了C/D，感觉从仅有的Th1扩展至L3～4，患者能自主控制整个躯干，膀胱感觉功能恢复。另外在脊髓损伤的慢性期，De Almeida FM等［5］发现MSC依然对脊髓的功能恢复有助益，MSC作用组的脊髓微结构更完整，营养因子分泌更多，但其修复途径不是分化成神经胶质细胞而是通过旁分泌的方式对损伤部位进行修复。Donega V等［6］提出鼻腔给予MSC能改善新生小鼠脑缺氧导致的运动和认知障碍，并认为CXCL10在MSC向病灶迁移过程中起到了重要的作用。临床和动物研究均为MSC能够改善中枢神经损伤导致的机体运动功能和感觉功能丧失的症状提供了依据，MSC治疗中枢神经损伤在未来再生医学中将占据重要的席位。

1.2 MSC参与的外周神经损伤修复 外周神经损伤导致的运动功能和感觉功能障碍虽不像中枢神经损伤导致的后果一般严重，但对患者日常生活也会造成影响如视神经损伤、坐骨神经损伤、臂丛神经损伤等。Junyi L等［7］发现MSC可以抑制外伤导致的视网膜神经节细胞凋亡，Mesentier-Louro LA 等［8］发现玻璃体注射MSC后视网膜中Tuj1 and Brn3a阳性的细胞数量相较于对照组明显增加，视网膜神经节细胞的 FGF-2、IL-1β表达量也增加且具有长期的效应，说明MSC改善视网膜神经细胞的活性和功能是有效果的。Cartarozzi LP等［9］发现MSC和SCs共培养可提高SCs的活性，纤维蛋白结合培养的MSC改善单侧离断坐骨神经大鼠的运动感觉功能是通过调节了SCs的分泌功能，为周边神经细胞提供了更多营养，保证了细胞更好的生存。Thakkar UG等［10］对一假性脑脊膜突出C5-D1级病程16年的31岁男性患者臂神经丛的鞘管内共注射脂肪来源的神经干细胞样细胞和骨髓干细胞悬液，4年后其由原来的运动功能完全丧失实现了运动功能的回复并得以长期维持。此外Bulent Satar等［11］发现MSC移植能促进面神经功能的改善，Dario Siniscalco等［12］认为MSC移植能减轻神经痛的症状。基于MSC用于动物外周神经损伤治疗的研究开展并取得的疗效，提示科研人员和临床医生MSC是可以在坐骨神经损伤、视神经损伤等常见却又治疗困难的疾病中发挥重要作用的，对其进行更深入的研究是重要且必要的。

2 MSC在神经损伤修复中的可能机制

许多基础及临床研究结果提示MSC在神经损伤治疗中是可以发挥重要作用的，其治疗的机制也是科研人员关注的重要问题，寻找关键的治疗机制会为MSC治疗神经损伤的作用提供更有力的证据，也为MSC临床治疗过程中的使用方式疗效判断预后观测提供参考。

Yu Pan等［13］总结了MSC分化成斯旺细胞样细胞并能分泌类似于斯旺细胞分泌的相关因子过程中MSC与斯旺细胞的区别与联系，MSC虽然具有多向分化性，但受功能范围的限制不会分化为彻底的斯旺细胞，但其类似的分泌功能还是能为改善受损神经细胞的生存微环境提供帮助。Bagher Z等［14］提出三维胶原纳米纤维使脐带间充质干细胞分化成运动神经样细胞，从而替补损伤导致的神经细胞缺失。Zhu L等［15］发现大鼠骨髓间充质干细胞注射L4～6可促进其运动功能的改善，MSC在此过程中抑制了脊髓角细胞的凋亡，从而降低了损伤引起的运动神经细胞减少的速度和数量。此外还有研究发现MSC移植能改善神经受损部位的炎症反应，减轻炎症引发的神经细胞持续性损伤，减少巨噬细胞对损伤神经细胞的清除。众多科学研究对MSC治疗神经损伤的具体机制各有切入点，包括MSC向神经细胞的分化、旁分泌的功能、免疫抑制的功能等，细胞治疗是一个复杂过程，可能诸多途径均会涉及，孰轻孰重难以区分，值得深入研究。

3 讨论

神经细胞不可再生已经得到医学界公认，因此神经损伤尤其是中枢神经损伤的患者多被认为是无法治愈的，全球每年有数以百万计的神经损伤患者出现，寻找有效的治疗途径用以改善该类患者的生存状态，甚至治愈神经损伤对于科研人员和临床医生具有重要意义。MSC以其特有的众多优势，在细胞治疗中效果明显，引起了许多基础医学研究人员和临床医生的关注，大家都致力于MSC对中枢神经和外周神经损伤中治疗作用的研究，并取得较多的研究成果，提供了许多MSC能用于神经损伤治疗的依据，虽然大部分实验以动物模型为基础，有的MSC的作用机制尚不明确，但并不能否认MSC在神经损伤修复的作用。提示MSC在外周神经损伤的治疗中是有作用的，为后续更多的研究提供了一定的事实依据，同时患者使用MSC长期治疗后并未出现副作用，也说明MSC用于临床治疗的安全性是可以得到保障的。充分利用MSC多向分化、旁分泌的能力，寻找可能存在的治疗神经损伤新机制，发现新的关键分子，结合现代突飞猛进的基因改造技术，将会为神经疾病的治疗带来更多的机遇，值得相关的科研工作者大胆努力探索。

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210000 南京大学医学院附属鼓楼医院