免疫营养在食管癌术后应用进展

罗湘玉（综述） 郭家龙 张军（审校）★

免疫营养在食管癌术后应用进展

罗湘玉（综述） 郭家龙 张军（审校）★

恶性肿瘤患者多伴有营养不良和免疫功能低下。根据已有报道，患有消化道恶性肿瘤的住院患者中，存在营养不良的发生率＞30%［1］。食管癌患者术前常有进食梗阻、进食量减少，而且常导致不同程度的营养不良及免疫功能低下，术后长时间禁食及手术创伤进一步加重负氮平衡，使原有的营养不良及免疫功能低下进一步加重，因而易出现感染及吻合口瘘等并发症。因此，及时、合理、充分的营养支持，对减少术后并发症及肿瘤的预后改善具有重要意义。免疫增强型肠内营养支持（简称“免疫营养”）是近年来肠内营养研究的热点之一［2］，现将其在食管癌患者术后的应用做一综述。

1 免疫营养支持

免疫营养（immunonutrition）支持是指在标准的营养支持配方基础上添加一些特异性免疫营养物质，不但改善肿瘤患者的营养，而且发挥改善免疫机制、调节机体炎性反应的作用。目前研究及应用较多的免疫营养物质有：谷氨酰胺（glutamine， Gln）、精氨酸（arginine， Arg）及ω-3脂肪酸等免疫物质。研究表明［3］，将免疫营养支持应用于肿瘤患者，可以促进蛋白质合成和酶表达，激活粒细胞和肠上皮细胞的增殖，因此不仅有改善肿瘤患者营养、免疫及生活质量的作用，在一定程度上也可以起到延长肿瘤患者生存期的作用。

1.1 Gln Gln是体内含量最丰富的游离氨基酸，约占细胞内游离氨基酸总量的＞50%。作为糖原合成的刺激物，其可以降低血糖；提高生长因子和胰岛素水平，通过以上各种机制调节肿瘤患者的代谢率。Gln还能促进肠黏膜细胞增殖从而维护肠屏障功能的完整，防止肠黏膜萎缩、保持其通透性增加、减少肠道细菌移位、降低肠源性感染的发生；另外也可维持分泌性免疫球蛋白（SIgA）的水平，并维持肠相关淋巴组织的结构和功能，进而增强免疫力［4］。

1.2 Arg Arg也是一种条件必需氨基酸，其可以促进具有合成作用激素的释放和维持氮代谢的平衡，并且具有免疫刺激和胸腺刺激作用。Arg的营养支持作用主要是增加机体内氮的正平衡；促进肌肉内蛋白质的合成；控制蛋白质的更新；改善机体氮平衡，提高机体免疫功能。Arg 还具有对肠道屏障功能的保护作用，此外，Arg能提高机体在手术、创伤、肿瘤等病理情况下血液中 IgE、IgC的浓度，发挥改善机体的体液免疫功能，其潜在机制可能是通过改善氮平衡，尤其是功能性蛋白质的合成而发挥作用的［5］。

1.3 ω-3脂肪酸 ω-3可抑制亚油酸转变成花生四烯酸，同时ω-3可取代细胞膜磷脂中的ω-6，降低前列腺素、白三烯的生成，从而减少促炎因子的产生，降低超敏反应发生率，有助于增强机体免疫能力，减少内毒素移位等。因此ω-3是肠内免疫营养剂中的关键成分。存在营养不良的肿瘤患者中，在围手术期使用含ω-3脂肪酸的免疫EN制剂，有助于促进伤口愈合，减少并发症，增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，缩短住院周期，延长无病生存时间［6］。已有的研究表明［7］，使用ω-3脂肪酸有利于提高肿瘤患者机体的免疫功能，与肿瘤患者预后有正相关性。

1.4 核苷酸 核苷酸参与体内所有细胞的代谢活动，当其缺乏或供给不足时，快速增殖的肠黏膜细胞、淋巴细胞和巨噬细胞的增殖程度均相应减少，出现明显的免疫抑制，易出现细菌易位，机体抗病毒和细菌感染能力明显降低。在应激状态下，补充外源性的核苷酸可增强机体的免疫功能，恢复在高分解状态下蛋白质缺乏而引起的免疫功能丧失。Fanslow等［8］比较喂以含或不含核苷酸饮食的小鼠的免疫反应及其对念珠菌的易感性结果，发现摄入无核苷酸饮食组的小鼠在真菌感染后的免疫反应能力较差，其生存时间显著缩短。

2 免疫营养评价指标

恶性肿瘤患者除营养不良外，还可以同时伴有免疫功能低下，表现在细胞免疫功能缺陷，机体对癌细胞的杀伤能力减退，同时手术可削弱机体的免疫应答能力，通常采用以下细胞免疫和体液免疫的指标来对免疫营养的作用进行评价。

2.1 细胞免疫指标 淋巴细胞总数（TLC）、T淋巴细胞亚群（包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）。机体免疫系统功能的稳定有赖于辅助性T细胞（Th）和抑制性T细胞（Ts）两亚群间的平衡，CD4+细胞能促进效应T细胞发挥抗肿瘤作用，CD8+主要起免疫抑制作用，Th/Ts二者之间的平衡可通过CD4+/CD8+比值来评估，其比值可作为衡量肿瘤患者免疫抑制程度的一项重要指标，低CD4+、CD4+/CD8+及高CD8+提示机体免疫状态不利［9］。

2.2 体液免疫指标（IgG、IgM、IgA） 约70%～80%的免疫球蛋白（Ig）是在胃肠道中产生的，其大部分来源于肠上皮相关淋巴组织（GALT）。已有研究表明，给予充足肠内营养制剂的动物模型能良好的维持黏膜GALT和IgA的水平。研究发现肿瘤患者术后，IgG、IgM、IgA水平等均有不同程度的下降，提示体液免疫功能受到抑制［10］。

3 食管癌术后营养支持

近年，肠内营养（Enteral Nutrition，EN）越来越受重视，并逐渐被人们所接受。研究表明［11］，胃功能于术后1～2d基本恢复正常，大肠功能于术后3～5d可恢复正常，而小肠的蠕动消化、吸收功能在术后几小时即可恢复正常，这是术后早期EN的实施的理论依据。

传统观念认为，食管癌术后与其他胃肠道手术一样，由于麻醉、创伤的影响，肠道会有3d左右的肠麻痹期，正常的肠道功能受到影响，阻碍小肠的消化吸收功能。实际上，小肠的蠕动和肠鸣音在腹部手术后2h即已恢复；术后胃肠道麻痹仅局限于胃和结肠，术后6～12h小肠能接受营养物质的输入。因此，在血流动力学稳定的前提下，食管癌术后患者6～12h即可实施EN支持。另外，早期应用肠内营养也可以减少食管癌术后一些致命性并发症，例如吻合口瘘、严重肺部感染等并发症的发生率［12］。

4 免疫营养在肿瘤患者中的临床应用进展

目前研究表明，免疫营养支持对于肿瘤患者，能够促进蛋白质合成和酶表达，激活粒细胞和肠上皮细胞的增殖，可以改善营养、免疫及生活质量，并可延长生存时间。但营养支持除能改善患者营养状况，也有促进肿瘤生长的危险。Kemen等［13］对肿瘤患者进行术后早期肠内营养，证实其能显著改善患者的免疫反应和帮助克服术后的免疫抑制。Matsuda等［14］研究发现，结直肠癌患者术前接受免疫营养，可以纠正T细胞群失衡，改善患者的免疫状况，可能有助于此类患者的临床转归。相反，Lobo等［15］的研究结果发现癌灶切除术后早期，在肠内营养中添加谷氨酰胺制剂，未能改善患者的转归。

5 免疫营养在食管癌术后的应用

有数据显示，在一些胃肠道肿瘤患者中，围术期使用免疫营养能够减少感染相关的并发症发生率以及降低住院时间［16］。与一些标准的营养配方比较，多数免疫营养配方中含高比例的ω-3脂肪酸，以及精氨酸、核酸、谷氨酰胺和抗氧化物质，这种配方具有更强的抗炎效果。由于这种配方成分的异质性，因此，无法确认何种成分起了作用。最近，Mudge等［17］针对食管癌患者中免疫营养剂的使用进行研究，综述相关文献发现，由于所研究患者数目和研究设计的异质性所导致的数据不充分，无法得出明确的结论。而一些行上消化道手术的患者，术后给予5d的免疫营养可以明显减少感染相关并发症的发生率。Senkal［18］研究发现，与标准肠内营养配方比较，接受免疫营养患者的免疫系统能够予以保存。另外一些相关研究则进一步阐明了这种能够减少并发症的机制，Ryan等［19］证实大部分胃肠外科手术患者使用免疫营养后，其血浆IgG和IgM水平明显增高，这或许能从病因学方面解释术后感染相关并发症减少的原因［20］；该研究同时比较了围术期接受免疫营养和常规营养两组结肠癌手术患者情况，发现免疫营养组患者IL-6明显减少，中性粒细胞吞噬功能明显增强。有学者最近研究了22例食管癌患者，术后连续5d给予750ml免疫营养配方，并且系统检测了自然杀伤细胞激活因子和Th17细胞的活力，发现免疫营养组患者中细胞介导的抗体相关的细胞毒作用得到显著增强［21］。

而对于最适剂量，一项非随机化研究比较了术前给予500～1000ml免疫营养剂量范围，发现小剂量亦产生相似效应，而相关腹泻症状的发生率并未增加。另外，在针对食管癌患者术前使用免疫营养的一个统一建议形成之前，需要进一步针对特殊成分的组分和剂量进行深入研究。

6 展望

大量临床试验研究结果充分显示围手术期应用免疫营养在防范术后感染性并发症方面具有重要作用，提出了在手术损伤导致机体免疫功能抑制状态前即提供营养支持的观念。免疫增强配方的肠内营养制剂，对降低手术后期感染性并发症的发生率具有明显效果，而住院天数和抗生素的节省可补偿营养剂的附加费用。免疫增强的营养支持在肿瘤外科取得了较大进展，但还存在一些尚未解决的问题：免疫营养基质添加的多少对患者免疫功能的提高是否具有剂量—效应关系，免疫营养对患者术后放化疗耐受性的影响，以及对肿瘤复发和转移，甚至预后的影响等。这些问题的解决将会使免疫增强的营养支持治疗研究推向更高水平。

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湖北省自然科学基金项目（2011CDC051）

442000 湖北医药学院附属太和医院心胸外科