2016年ASCO会议肺癌靶向治疗的相关进展

2016-01-23曹进曾川范卫东张献全

中华肺部疾病杂志(电子版) 2016年4期

曹进　曾川　范卫东　张献全

曹进曾川范卫东张献全

肺癌；美国临床肿瘤学会；靶向治疗

第52届美国临床肿瘤学会 (American Society of Clinical Oncology, ASCO)年会于 6 月 3 日至 6 月 7 日在芝加哥McCormick Place 会展中心召开，本次大会吸引了30000名全世界的肿瘤领域专家学者和参会人员，大会主题为 “凝聚智慧(Collective Wisdom)”。这个全球最重要的肿瘤学术会议，凝聚了肿瘤学临床研究的医生和研究者们的最新成果与未来方向。此次会议中免疫治疗代表着一条全新的治疗道路，但就目前而言，靶向治疗无疑是肺癌治疗最有效，且毒性低的治疗手段。现就 2016年ASCO会中关于肺癌靶向治疗的进展作一阐述。

一、表皮生长因子受体抑制剂(epidermal growth factor receptor-Tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI)

1. 一代EGFR-TKI: 埃克替尼：是我国具有完全自主知识产权的口服小分子靶向抗癌新药。来自中国医学科学院肿瘤医院的石远凯教授带领中国团队开展了一项开放、Ⅲ期临床研究CONVINCE，旨在比较国产靶向药埃克替尼vs.培美曲塞基础化疗作为一线治疗EGFR+肺腺癌的疗效。该实验共纳入296例EGFR 19/21突变阳性、未接受其他治疗的肺腺癌患者。患者进行随机化分配，分别进入埃克替尼治疗组和培美曲塞+顺铂化疗组，对化疗无进展患者给予培美曲塞维持治疗直到疾病进展或不能耐受毒性。实验结果表明埃克替尼组肺癌患者PFS相比化疗组有较大提升，分别为296 dvs. 219 d，且埃克替尼组肺癌患者肿瘤缓解率显著优于化疗组，分别为64.8%vs. 33.8%。此外，埃克替尼组肺癌患者不良反应发生率低于化疗组，分别为70.3%vs. 88.3%。该研究比较了埃克替尼与一线标准化疗(CP+P维持)在EGFR敏感突变肺腺癌的疗效与安全性，并再一次证实了EGFR-TKI对于EGFR敏感突变患者较化疗在PFS、ORR及安全性方面更优，证实了埃克替尼在EGFR突变敏感性肺腺癌中的治疗作用。

2. 二代EGFR-TKI: 阿法替尼是第二代EGFR-TKI，能够不可逆性阻断EGFR以及其他ErbB家族的其他相关成员。与第一代可逆的EGFR-TKI不同的是，阿法替尼与EGFR受体不可逆结合，永久关闭癌细胞赖以生存的信号传导通道，使癌细胞不能生长、繁殖，从而起到治疗癌症的作用。LUX-Lung 7是全球首个头对头比较第二代EGFR-TKI阿法替尼与第一代EGFR-TKI 吉非替尼作为一线治疗药物应用于EGFR突变阳性的NSCLC临床试验。该实验分为两组，阿法替尼 40 mg/d VS. 吉非替尼250 mg/d，共同的主要终点包括无进展生存期与至治疗失败的时间。结果证明二代抑制剂阿法替尼的PFS、TTF、ORR都显著优于吉非替尼，而且从LUX-Lung 7 后期分析中可以看到，阿法替尼减量可以减少药物相关不良事件的发生，并且没有影响疗效。这些结果为EGFR突变阳性肺癌患者的一线治疗选择提供了重要的指导。

3. 三代EGFR-TKI

(1)rociletinib(CO-1686)已被证明在EGFR-TKI耐药的获得性T790M突变型非小细胞肺癌(non small cell lung cancer, NSCLC)中的有效性。但是rociletinib以及第三代TKI药物的耐药机制仍需大量的工作证实。ASCO报道了一项临床实验，该实验采用深度测序法(CAPP-Seq)分析个体化循环肿瘤的游离DNA(ctDNA)，研究rociletinib的原发性和获得性耐药机制。结果表明rociletinib耐药呈多样化，涉及参与旁路激活途径和肿瘤抑制途径的9大基因突变和/或有拷贝数增加。23%的患者存在多药耐药机制。3例患者出现激活的KRAS突变，1例EGFR基因的新突变(L798I)，1例C797S突变，与其他临床研究结果相一致。MET拷贝数增加是观察到发生频率最高的Rociletinib耐药机制，重要的是，加用MET抑制剂克唑替尼可恢复rociletinib的敏感性。该结果表明非侵入性的利用ctDNA谱分析可以明确靶向治疗耐药的模式，为个体化的联合治疗克服肿瘤内部异质性带来了可能。

(2)EGF816：EGFR敏感突变的NSCLC患者经一代EGFR-TKI治疗后，大约60%的患者会出现继发性T790M突变，二代EGFR-TKI为不可逆结合，抑制T790M突变，却同时也抑制了野生型EGFR，由此产生的毒性作用限制了二代EGFR-TKI在T790M突变NSCLC患者中的临床疗效。EGF816是不可逆的第三代EGFR-TKI，高选择性作用于EGFR突变，包括L858R，ex19del，T790M，但对野生型EGFR作用很小。ASCO报告了一项1/2期临床研究NCT02108964 (EGF816X2101)，该实验证明了第三代EGFR-TKI药物EGF816在晚期NSCLC携带T790M突变患者中的耐受性和安全性。实验纳入T790M阳性的NSCLC患者， EGF816胶囊/片剂连续服用28 d,75 mg qd后开始剂量递增，并采用自适应贝叶斯逻辑回归模型来确定最大耐受剂量。该结果表明，EGF816 剂量限制性毒是4分225毫克的，在2015年9月30日截止，127例可作为评价疗效。确认的ORR为44%，疾病控制率为91%。KM的平均反应时为9.2个月与疾病进展38例， 5例疾病进展死亡，中位PFS估计为9.2个月。结论：EGF816具有很好的耐受性，为管理的安全药物。该研究的2期临床研究阶段将进一步观察EGF816在NSCLC患者中的抗肿瘤活性。

4. 新型EGFR-TKI

(1)AZD3759是一个可透过中枢神经系统的EGFR-TKI，用于治疗伴有脑转移或脑膜转移的NSCLC。来自汉城成均馆大学医学院的Myung-Ju Ahn报告了AZD3759治疗局部晚期EGFRm+NSCLC患者的安全性以及药代动力学。该实验入组了EGFRm+ NSCLC，患者既往接受过至少一次一线EGFR-TKI治疗和一线化疗。主要研究目标是安全性和耐受性，次要研究目标是包括但不仅限于抗肿瘤疗效。共计5个剂量组(剂量从50 mg Bid到500 mg Bid)，每组治疗两例脑转移和一例脑膜转移。结果：至2015年12月30日，共计入组29例患者，其中21例存在可测量病灶的脑转移，5例脑膜转移和3例无法测量病灶的脑和脑膜转移。所有患者既往均接受过一线的EGFR-TKI治疗和化疗。17例患者既往接受过头部放射治疗。AZD3759在300 mg Bid时显示了良好的耐受性，最长治疗时间超过40周。用药剂量为100 mg bid和200 mg bid时血浆和脑脊液中EGFR水平分别达到IC50和IC90。其中20例可测量脑转移病灶的患者使用了RECIST疗效评价，8例肿瘤缩小，3例达到PR，3例没有达到PR。在5例脑膜转移患者中，4例中的3例患者通过一周治疗后脑脊液中肿瘤细胞pEGFR水平抑制超过50%，5例中的4例患者脑脊液中肿瘤细胞减少超过50%。1例脑脊液转移患者用药剂量为300 mg Bid po，显示脑脊液肿瘤细胞减少，无论在头部影像学检查或是神经系统症状方面均得到了缓解。2例口服剂量分别为200 mg Bid和300 mg Bid的患者，使用AZD3759时间分别为19周和29周，至今仍在使用。结论：AZD3759耐受性良好。在使用剂量递增的情况下显示出了较好的抗肿瘤活性。针对脑转移和脑膜转移的Ⅱ期临床实验正在分别发起。

(2)Osimertinib(AZD9291)：脑膜转移是NSCLC疾病进展的一种较为严重的类型，预后不良。osimertinib是一种口服的、有效的、针对选择性EGFRm和T790M耐药，并对不可逆突变治疗有效的EGFR-TKI。使用osimertinib治疗EGFR突变的NSCLC脑膜转移患者是否安全有效尚不清楚。ASCO 报道了来自台大医院癌症中心和国立台湾大学James Chih-Hsin Yang的BLOOM实验Ⅰ期临床研究。实验入组患者为局部晚期EGFR突变的NSCLC，既往使用EGFR-TKI治疗后出现疾病进展、并通过脑脊液检查确定为脑膜转移。患者口服osimertinib，每天一次160mg/次。疗效评价通过脑脊液、颅内影像学、神经系统检查，通过Droplet Digital PCR方法检查脑脊液中EGFRm。截至2015年12月30号，用药患者共20例，最长治疗时间为37周。其中12例患者治疗时间达到12周并通过颅内影像学评价疗效，7例有影像学改善，2例病情稳定，3例无法评估。12例患者治疗时间达到12周并通过神经系统检查，7例有症状的患者其中3例好转，1例无变化，2例无法评价。5例无症状患者中2例恶化，3例仍无症状。在9例治疗患者中，在第二周期第一天采集脑脊液样本，其中8例EGFRm DNA复制水平下降，5例降低50%，持续超过4个月。5例患者退出研究(1例仅有颅外疾病进展，2例神经系统疾病进展，1例吞咽困难，1例吸入性肺炎)。5例用药中断，2例下调剂量至80 mg。结论：对于出现脑膜转移的EGFR突变的NSCLC患者，每日160mg Osimertinib口服是安全有效的。但对于Osimertinib的疗效评价仍有待于进一步研究。

二、间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase，ALK)抑制剂

1. Brigatinib(BRG)：BRG是一种新试验口服酪氨酸激酶抑制剂，前期临床试验发现它对于ALK重排及克唑替尼耐药突变有效，对于克唑替尼耐药的ALK+ NSCLC临床Ⅰ期Ⅱ期疗效也令人可喜。此次ASCO上报告了BRG应用于ALK阳性、克唑替尼耐药的NSCLC随机临床Ⅱ期研究，关于其疗效及安全性也是首次报告。该实验入组标准：年龄≥18岁；进展期的ALK+ NSCLC；应用CRZ疾病进展；既往未接受其他的ALK抑制剂；有脑转移及之前用过CRZ。患者随机1︰1比例分配到两个治疗组，分别接受(A组)BRG 90 mg qd，或(B组)90 mg qd 持续7 d后改为180 mg qd口服。主要终点:观察者根据RECIST 1.1确定的ORR，次要研究终点包括PFS和IRC标准确定ORR及CNS疗效/PFS。结果：A/B两组治疗的中位时间分别为25 周/23 周，观察者评估的有效率A: 46%，包括1例患者完全缓解，ORR B:54%，包括5例患者完全缓解，中位PFS A/B: 8.8 mo/11.1 mo。结论:在每一个治疗组,BRG都表现出较好的疗效和PFS且安全性好。

2. Alectinib (ALC)：该药在Ⅰ/Ⅱ期临床研究中显示了较好的疗效及耐受性，来自日本国立癌症中心医院Hiroshi Nokihara的一项随机、开放Ⅲ研究了J-ALEX IA。该研究对比了Alectinib和克唑替尼在未使用过ALK抑制剂的ALK+NSCLC中的研究结果。该研究进一步证实在既往未接受过ALK抑制剂治疗的ALK+ NSCLC患者中，ALC的PFS优于CRZ。该研究采用：ALK+ NSCLC患者随机1︰1比例分配到ALC(300 mg b.i.d.)和CRZ组(250 mg b.i.d.)，分层分析PS(0/1vs. 2),一线治疗对比二线治疗，临床分期ⅢB/Ⅳ对比复发患者，两组治疗直至出现疾病进展及不可耐受的毒副反应。主要研究终点PFS，次要研究终点是OS、ORR及安全性。结果表明ALC组的PFS明显优于CRZ组，HR=0.34，在ALC组中位的PFS没有达到预期，而CRZ组为10.2个月。3～4级不良事件发生频率在CRZ组更高(ALC组：27%vs. CRZ组：51%)。在两组均没有治疗相关的死亡事件发生。结论：J-ALEX IA实验证明，ALC对比CRZ显著延长了患者的PFS，且耐受性良好，不良反应更轻。

三、cMET抑制剂

大多数EGFR基因突变的NSCLC患者在经过EGFR-TKI治疗后会出现耐药，约15%～25%癌细胞获得性耐药的原因是cMET扩增。INC280是一种高选择性口服小分子cMET抑制剂，在cMET扩增的NSCLC患者中与EGFR-TKI联合使用显现出一定的临床效果。2016年ASCO年会上，吴一龙教授团队公布了一项Ⅱ期扩大研究的结果。该实验中患者主要入组标准：年龄≥18岁；NSCLC；EGFR+(exon19del/L858R，无T790M)；曾接受过EGFR-TKI治疗并有可测量的临床获益；耐药后cMET+(免疫组化3+, 或免疫组化2+且基因拷贝数[GCN] ≥ 5)；ECOG PS≤2期望寿命≥3个月。截至2015年9月，该研究Ⅱ期扩大试验共纳入83名患者。Ⅱ期推荐剂量(RP2D)为INC280/400 mg(BID)+吉非替尼/250 mg(QD)。主要目标是评价INC280联合吉非替尼的总体临床效果，次要目标是评价治疗方案安全性、耐受性和时间依赖的临床效用。结果在83例入组NSCLC患者中，66例(80%)曾接受EGFR-TKI单药或联合治疗，42例(51%)中断了治疗，多数(34%)是因为疾病进展。在65例可评估的患者中，治疗后12例出现部分缓解(ORR=18%)，40例肿瘤稳定(SD=62%)，疾病总体控制(ORR+SD)率为80%。在53例IHC 3+或IHC 2+且GCN≥ 5的患者中，10例出现部分缓解(ORR=19%)；在23例GCN≥ 6的患者中，7例出现部分缓解(ORR=30%)。而该实验最常见的不良反应依次为低蛋白血症(29%)、周围性水肿(27%)、食欲减退(23%)。最常见的3～4级不良反应为淀粉酶升高(7%)。结论：对于EGFR-TKI 耐药的cMET+NSCLC患者，ICN280/400 mg(Bid)联合吉非替尼治疗具有较好的耐受性，并表现出一定的临床疗效。对于cMET基因拷贝数高的患者可能临床获益更大。

四、BRAF抑制剂

BRAF突变在恶性黑色素瘤中更常见，因此也开发了一些靶向药：如威罗菲尼、Dabrafeni联合Trametinib等。BRAF突变在肺癌中大约占1%～3%，但由于肺癌发病率非常高，携带有BRAF突变的患者绝对数也不少。这次在ASCO会议上公布了一个用上述药物来治疗有BRAF突变的肺癌患者的Ⅱ期临床试验结果。该实验招募BRAF突变的晚期NSCLC患者，接受Dabrafenib 150 mg bid 口服联合trametinib 2 mg qd口服。结果：对2013年12月至2015年1月接受Dabrafenib联合trametinib作为二线治疗的57例患者分析评估显示，中位年龄64岁，女性占51%，白种人占86%，腺癌占95%，73%的有抽烟史。所有的受试患者均有非鳞状细胞癌的组织特性。其中22例(37%)患者仍然在治疗中，37例患者停止治疗(28例由于疾病进展停止，8例由于副作用不耐受，1例自主放弃)。对52例患者的疗效作了分析评估，客观缓解率是63%，疾病控制率(疾病稳定超过12周)达到79%，中位无进展生存期为9.7个月，中位持续缓解时间为9个月，并且在分析时间点仍然有50%确定缓解的患者仍然处于持续缓解中。