敏感性基因检测联合单克隆抗体在哮喘靶向治疗中的应用前景

向东　张方琪　李志奎



·综述·

敏感性基因检测联合单克隆抗体在哮喘靶向治疗中的应用前景

向东张方琪李志奎

支气管哮喘；单克隆抗体；基因

支气管哮喘(哮喘)是一种异质性疾病，常以慢性气道炎症为特征，既往有喘息、呼吸困难、胸闷和咳嗽等呼吸道症状，及严重程度和可逆性气流受限随时间改变[1-2]。全世界不同年龄、不同种族有超过3亿人患有哮喘，到2025年这一数字或将增加到4亿[3]。这一全球患患者数的激增，真实地反应了哮喘发病率的上升。在过去10年里，尽管各种各样的治疗可以降低哮喘患者的病死率，但是大部分患者的哮喘并没有被真正的控制[4]。随着基因检测技术及单克隆抗体技术的发展，已经发现了许多基因与哮喘的发病有关，而且部分单克隆抗体也已进入临床试验。通过敏感性基因检测，可以有针对性的选择合适的单克隆抗体，真正做到有的放矢，让患者获益最大。

一、常见敏感性基因

虽然环境因素在哮喘的发病及疾病进展中是非常重要的因素，但是越来越多的科学家们认识到哮喘具有强有力的遗传组分，并且基因与环境之间不断进行着错综复杂的变化与交织[5]。全基因组协会研究发现有超过100种以上的基因与哮喘的发病及其表型有关[6]。

1. 白细胞介素-4(interleukin-4, IL-4)相关敏感性基因: IL-4是一种主要由Th2细胞和肥大细胞分泌的细胞因子，它在IgE分泌调控中起到重要作用。IL-4能刺激B细胞增殖，促使B淋巴细胞分泌的IgM向IgE转化，促使T细胞向Th2细胞分化，在过敏反应中起到至关重要的角色。IL-4的刺激可以影响到肥大细胞IgE介导的信号转导[7]。IL-4也可以通过诱发内皮细胞中的血管细胞黏附分子-1(vascular cell adhesion moleucule-1, VCAM-1)的表达而导致气道炎症[8]。此外，哮喘患者的外周血和肺泡灌洗液中都有大量的IL-4表达[9]。IL-4基因位于染色体5q31区域，该区域也包括了许多其他导致哮喘发生发展的基因[10]。Liu等[11]的荟萃分析证实IL-4 589C/T基因的多态性与哮喘发病密切相关。Liu等[12]的荟萃分析也证实IL-4 33C/T基因的多态性也与哮喘发病密切相关。

2. IL-4Ra相关敏感性基因: 白细胞介素-4受体(interleukin-4 receptor, IL-4R)是一种跨膜受体，有两种不同的存在形式。Ⅰ型IL-4R由高亲和力的α链和中度亲和力的γ链组成，Ⅱ型IL-4R是由高亲和力的α链和IL-13受体的α1链组成的异源二聚体。IL-4信号的转导同时受这两种受体的影响。Kotsimbos等[13]的研究表明，在哮喘患者的支气管上皮及上皮下黏膜活检标本中可以检测到大量IL-4Ra相关的mRNA及蛋白。此外，IL-4Ra缺陷的小鼠不能产生IgE，而且Th2细胞介导的炎症反应也会减轻[14]。由此可见，IL-4Ra在哮喘的发病中起到重要的作用。因而IL-4Ra也会是一个强有力的候选靶基因治疗位点。IL-4Ra基因位于染色体16p12.1上。到目前为止，已有很多研究证明IL-4Ra基因的多样性与哮喘发病有关。Nie等[15]的荟萃分析证实了IL-4Ra 150V和Q551R基因的多态性和哮喘密切相关。此外其他研究也表明，RS8832,RS1029489,E400A,Q576R等IL-4Ra基因多态性与哮喘有关。

3. IL-13相关敏感性基因: IL-13主要有Th2细胞所分泌，它可以诱导B细胞合成分泌IgE,从而诱发变态反应。IL-13还可以通过非淋巴细胞依赖途径诱发哮喘症状。IL-13已经被证实在哮喘发病机制中起到非常重要的中心角色作用[16]。研究发现在哮喘患者支气管肺泡灌洗液中富集有大量肺泡巨噬细胞，并发现大量表达的IL-13[17]。近来，Saha等[18]发现IL-13在痰液及支气管的过度表达，是重症哮喘的一个重要特征。此外，IL-13的表达还与哮喘控制及嗜酸性粒细胞炎症强度有关。综上所述，IL-13在哮喘发病机制中有重要作用。IL-13基因位于染色体5q31上。Liu等[19]的荟萃分析也显示IL-13 1923C/T基因的多态性与哮喘有关。也有文献报道IL-13 2044G/A，R130Q，1112C/T等基因多态性与哮喘有关。

4. ADAM33相关敏感性基因: ADAM33属于编码锌依赖性金属蛋白酶家族基因中的一员，这是一种跨膜的糖蛋白酶原，它参与了许多细胞分子进程。ADAM33是一个极其复杂的分子，它有限制地主要表达于间充质细胞(包括气道纤维母细胞)、肌成纤维细胞以及平滑肌细胞。ADAM33基因位于20号染色体上，ADAM33基因通过定位克隆表达，是哮喘及气道高反应性的高度敏感性基因[20]。而且在全世界范围内通过33个不同的群体抽样试验所证实[21]。此外，有许多其他研究证明ADAM33基因多样性与FEV1及成人哮哮喘有关[22]，而且与3～5岁儿童肺功能影响也有关[23]。有学者对印度人口中ADAM33的14种SNP位点进行研究发现，有8种SNP位点与哮喘有关，它们分别是F+1, V4, ST+4, S2,ST+5, T2, T1,以及S1[24-27]。

5. ADRB2相关敏感性基因: 在一项重要的哮喘相关性研究中，学者们发现ADRB2基因所编码的β2肾上腺素能受体与哮喘有关[28]。ADRB2基因位于染色体5q31-q32上，被认为是一个与地域性遗传性哮喘相关的基因[29]。β2受体广泛的表达于呼吸道，尤其是气道平滑肌[30]。一旦β2受体被激动剂激活，大部分肺部平滑肌会放松。长期暴露于β2受体激动剂中，会减少细胞表面的β2受体，这种下调称之为耐受效应，这也是支气管痉挛的一大重要原因[31]。如何解决β2受体的耐受，解除支气管痉挛，这将是治疗哮喘的一个很好的研究方向，而编码β2受体的ADRB2基因则是很好的靶位点。有研究表明ADRB2中Gln27Glu和Arg16Gly的基因多态性在哮喘发病及严重程度中是一个非常重要的因素[32]。

6.ORMDL3-GSDMB相关敏感性基因: 许多研究表明，与哮喘有关的ORMDL3-GSDMB基因位于染色体17q12-21区域。ORMDL3编码ORM1-like3(一种内质网跨膜蛋白)，也是血清类黏蛋白家族中的一员，表达于多种细胞中，包括淋巴细胞和肝细胞。ORMMDL3参与未折叠蛋白反应的进程，该进程可以始发炎症，这也可以解释ORMDL3和哮喘之前的联系[33]。GSDMB编码gasdermin B，该蛋白参与多种细胞进程，可能也与肿瘤的生长的进展有关，比如参与细胞分化、细胞周期控制以及细胞凋亡[34]。gasdermin B在支气管哮喘中的作用尚不明确，但可以明确的是gasdermin B参与上皮细胞的终末分化[35]。GSDMB可能在干细胞增殖中也起到一定作用[36]。一项荟萃分析证明ORMDL3 rs8076131、rs12603332 、rs3744246和 GSDMB rs7216389等基因的多样性与哮喘有关[37]。ORMDL3-GSDMB已经被证明与儿童哮喘有关，而与成人哮喘关系不大。

二、常见单克隆抗体

随着单克隆抗体技术的不断发展，与哮喘治疗相关的单克隆抗体也在不断完善，单克隆抗体可以特异性的阻断相关细胞因子的信号通路，从而可以高效的控制哮喘病情，减轻患者的痛苦。

1. IL-4Ra相关单克隆抗体: 众所周知，IL-4和IL-13在哮喘的发病机制中起重要作用，而IL-4Ra与IL-13Ra1组成的异源二聚体复合物，是IL-4和IL-13信号通路的高亲和力受体。因此，一次性阻断两种致喘白细胞介素将会使治疗更有成效。就此而言，dupilumab，一个可以定向对抗IL-4Ra的完全人源化单克隆抗体，特异性的结合复合受体，有能力阻断IL-4和IL-13的信号转导通路，已经被成功研制出，并且正在中重度哮喘以及嗜酸性粒细胞增多型哮喘患者中做持续评估[38]。特别的是，Vatrella等[39]的一项病例对照研究显示，病例组在使用dupilumab后仅有6%发病，而对照组有44%受试者复发。而且dupilumab组受试者的FEV1增加了200 ml，同时早晚呼气流量峰值也有所增加。此外，ACQ评分也有所改善，早晚症状也有所减轻。Dupilumab还能显著的减少Th2相关炎症的生物标记物，比如FENO的浓度。而且还能降低IgE, Eotaxin-3以及 TARC水平。由此可见，dupilumab在哮喘治疗中将有巨大的潜力。

2. IL-5相关单克隆抗体: 嗜酸粒细胞炎症性浸润在哮喘发病机制中被认为是一个要塞所在。活化的嗜酸性粒细胞能分泌一种颗粒状的碱性蛋白质，该蛋白能破坏支气管上皮、导致平滑肌收缩、增加粘液分泌以及血管扩张[40]。此外气道嗜酸性粒细胞浸润还与气道高反应性、哮喘症状、气道狭窄有关。而IL-5是嗜酸性粒细胞分化、成熟、募集及变应性炎症的关键所在[41]。临床研究发现IL-5在哮喘患者的支气管肺泡灌洗液及支气管活组织中大量表达，而且其水平与哮喘的严重程度有关[42]。因此，对抗IL-5的作用，从而阻断嗜酸性粒细胞的分化、成熟，阻断其迁移至支气管肺组织，将成为治疗哮喘的一个有力举措。数个关于mepolizumab(IL-5单克隆抗体)治疗哮喘的临床对照试验已经评估了其有效性和安全性。Mepolizumab可以很好的控制哮喘复发，而且可以显著改善嗜酸性粒细胞气道炎症浸润患者的生活质量，但是不能改善气道功能[43-44]。

3. IL-5Rα相关单克隆抗体: 通过阻断IL-5与其受体结合，切断其信号转导通路，可以遏制嗜酸性粒细胞的分化、成熟、募集及激活，从而达到控制嗜酸性粒细胞炎症性浸润导致的哮喘发。Benralizumab是一种人源化的单克隆抗体，它通过抗体依赖性细胞毒性作用可以阻断嗜酸粒细胞、嗜碱性粒细胞以及细胞凋亡产物上的IL-5Rα，进而切断IL-5信号转导通路。一次静脉内用药可以长期减少外周血中的嗜酸性粒细胞计数，可能与抑制骨髓中嗜酸性粒细胞祖细胞有关[45]。Benralizumab不会影响骨髓及外周造血系统中其他细胞系的分化成熟[46]。

4.IL-13相关单克隆抗体: IL-13是一种主要由Th2细胞所分泌细胞因子，与哮喘发病的许多关键环节有关。IL-13的表达可以被糖皮质激素所抑制，但是这也对气道有其他的影响作用。一些未达到控制的哮喘患者尽管在系统性规律性吸入糖皮质激素后，但是其痰液里的IL-13数量仍在不断攀升[47]。这结果也与IL-13可能与糖皮质激素抵抗有关的假设相符[48-49]。IL-13可以促使支气管上皮细胞分泌大量的骨膜蛋白，可以影响上皮细胞的功能，也同样影响纤维母细胞的旁分泌功能，这可能也是哮喘患者气道重塑的原因所在[50-51]。Corren等[52]的随机对照试验证实，lebrikizumab(IL-13单克隆抗体)可以显著改善高骨膜蛋白水平及高FENO水平患者的肺功能。同时也进一步说明了哮喘是多因素多组分导致的呼吸道疾病。

5. IgE相关单克隆抗体: IgE是介导Ⅰ型超敏反应的主要免疫球蛋白，由活化的B淋巴细胞分泌，血清中IgE水平的增高与哮喘患者气道高反应性、气流受限以及症状的发生有密切关系。变应原通过IgE与肥大细胞和嗜碱性粒细胞的FcεR1结合，促使组胺、缓激肽等血管活性介质分泌增加，造成哮喘的急性发作。此外IgE还与气道高反应性及气道炎症有关，可以间接诱导嗜酸性粒细胞等炎性细胞浸润引起气道高反应性。通过抗IgE治疗可以显著减轻气道高反应性及气道炎症[53]。奥马珠单抗可以阻断IgE与其受体FcεR1的结合。奥马珠单抗也是第一个用于治疗哮喘显效的人源化单克隆抗体，现已被写入重症难治性哮喘的防治指南[54]。许多研究已经证实奥马珠单抗对于成人患者和儿童患者，都可以改善哮喘控制，减少哮喘发作[55-56]。

哮喘是一种多基因遗传性疾病，内在因素和外在因素均可导致其发病。哮喘疾病极易与某些其他疾病混淆，如慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)、肺部感染、肺纤维化病变、肺部肿瘤、心源性哮喘以及精神/心理因素所致喘息。哮喘疾病临床表现多种多样，个体差异较大，现有技术难以精确分型，这对后续的治疗和控制势必造成很大的影响。要么过度治疗给患者身心和经济带来沉重的负担，要么漏诊，延误哮喘治疗的最佳时机，最终使病情恶化，病死率增高。尤其是在对肺癌合并哮喘患者的诊治中，如果能有效的控制哮喘，势必会大大提高肺癌患者的生活质量。通过哮喘敏感性基因检测可以更加精确的对哮喘诊断及分型提供可靠依据。这尤其是在难治性哮喘中可以体现得更为充分。通过敏感性基因检测联合相应单克隆抗体治疗，将对哮喘治疗，尤其是难治性哮喘的治疗，带来革命性的改变。目前面临的巨大挑战主要是哮喘敏感性基因众多，发现及证实过程异常艰巨。而且，目前研制出的相应单克隆抗体寥寥无几，现目前除了奥马珠单抗获得官方的应用批准外，其他大部分单克隆抗体都处于研制或者临床试验阶段。但是，随着基因技术和生物技术的不断发展，二者的结合必将是哮喘治疗的重点。

哮喘发病机制复杂，病因繁多，治疗哮喘的方法有很多。现今的敏感性基因检测联合单克隆抗体治疗哮喘，有非常好的应用前景和价值。哮喘的亚型众多，根据精确的基因检测，可以清楚的加以分型，根据分型选择有针对性的单克隆抗体，真正做到从源头上控制哮喘的发作，才能提高哮喘患者的生活质量。随着各种技术的发展及不断完善，敏感性基因检测联合单克隆抗体必将在哮喘的治疗中发挥重要作用。

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(本文编辑：黄红稷)

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10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.04.019

国家自然科学基金资助项目(81070028)

710032 西安，第四军医大学西京医院呼吸科

李志奎，Email: lizhikui@fmmu.edu.cn

R563

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2015-08-31)