非小细胞肺癌放射治疗的现状与进展
2016-01-23唐敏杨志祥罗阔
唐敏 杨志祥 罗阔
·综述·
非小细胞肺癌放射治疗的现状与进展
唐敏杨志祥罗阔
非小细胞肺癌；放射治疗；疗效
肺癌是肿瘤死亡率最高的疾病，全球每年肺癌新发约180万例。根据各型肺癌的分化程度及形态学特征，目前将肺癌分为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)两大类，其中NSCLC又包括鳞癌、腺癌和大细胞癌等[1-2]。放射治疗在肺癌的综合治疗手段中起着举足轻重的作用，不仅作为以手术为基础的辅助治疗，也参与非手术患者的根治性治疗(早期患者的立体定向放射治疗)以及姑息性治疗(骨转移、脑转移以及上腔静脉压迫的解救放射治疗等)，临床肺癌患者在其病程中超过70%均需进行放射治疗。现就放射治疗在NSCLC治疗中的作用进行综述。
一、早期NSCLC放射治疗
肺叶切除术是目前早期NSCLC(Ⅰ～Ⅱ期，N0)的标准治疗方案，其5年总生存率约为60%～85.9%[3-6]。但对于因高龄(>75岁)、合并严重心肺疾病以及拒绝手术治疗的患者，放射治疗是其最佳治疗手段。随着放疗技术从二维向三维的普及，不同分割模式的应用，早期NSCLC的放疗效果已取得很大提高。Grills等[7]报道了127例T1-2N0M0 NSCLC放疗和手术疗效的比较，放疗组58例(包括95%的不能行手术治疗以及5%拒绝手术患者)，总剂量为48Gy～60Gy/4～5次，手术组69例，手术方式均为楔形切除+区域淋巴结清扫。其研究结果提示：在统计30个月时，放疗组与手术组5年生存率分别为72%和87%(P=0.01)，但肿瘤特异性生存率相当，且放疗组局部复发率(4%)显著优于手术组(20%)。于金明等[8]比较三维适形大分割加速放疗(48Gy/12F)与常规分割放疗(66Gy/33F)对早期非小细胞肺癌(Ⅰ、Ⅱ期)的疗效时发现，三维适形大分割加速放疗早期NSCLC的效果优于常规分割放疗，且二者放射性肺炎和放射性食管炎及骨髓抑制发生率相当。研究结果指出大分割加速放疗治疗早期NSCLC，可缩短其治疗疗程、增加局部控制率、降低远处转移率并延长患者生存期，而且其放疗毒副反应可以耐受。
大分割立体定向放疗(stereotactic body radiation therapy, SBRT)已成为目前早期不可手术或拒绝手术的NSCLC的标准治疗手段。但对于可手术的早期NSCLC，SBRT能否成为标准根治术之外的另一种有效治疗手段尚存在争议。Maghanaki等[9]将MD. Anderson癌症中心牵头的STARS研究以及荷兰多中心临床研究ROSEL进行汇总。入组58例患者，其中31例行SBRT，27例接受外科手术治疗。两组3年OS分别为95%和79%，3年无复发生存率分别是86%和80%，且研究中SBRT组3级毒性反应发生率较手术组低。该结果提示SBRT在可手术早期NSCLC患者中应用的耐受性好，OS可能优于手术治疗，因此可作为早期NSCLC患者重要的治疗选择之一。该研究引起了国内外研究者的广泛关注和质疑，争论的主要焦点在于：该研究样本量小，随访时间较短，部分患者无病理结果，手术组患者非肿瘤死亡率高可能与先进外科技术应用不足有关。SBRT毒副作用小，其疗效不劣于手术治疗，但因目前临床证据可能存在样本量的限制和选择性偏倚，仍需要更大样本的随机研究。值得庆幸的是目前中国(RTOG3502)、美国(VALOR)以及英国(SBRTooth)正在开展更大样本量的Ⅲ期研究，对比SBRT与手术治疗在早期NSCLC中的差异，也许将来可以为临床提供更多的数据支持。
二、局部晚期NSCLC放射治疗
肺癌患者中超过80%的患者病理类型为NSCLC，但45%以上的患者在诊断时已属局部晚期[10-11]，单纯手术治疗并不能使患者显著获益，因此，需要综合多种治疗手段联合治疗，包括手术、放疗、化疗以及分子靶向治疗。
1. 不可切除NSCLC治疗模式: 近年来，研究表明放化疗联合治疗可使不可切除的局部晚期NSCLC获得更好的局部控制率和生存率。但对于放化疗的组合模式(同步或序贯)、放化疗方案及剂量的选择尚存争议。Curran等[12]对同步化放疗和序贯化放疗进行比较研究，入组610例局部晚期NSCLC患者，随机分为序贯化放疗组(顺铂100 mg/m2d1,29+长春花碱5 mg/m2q1w×5w，放疗于第50天开始，DT60Gy)、同步化放疗组1(方案同序贯化放疗组，放疗于第1天开始)、同步化放疗组2(顺铂50 mg/m2d1,8,29,36+足叶乙甙50 mg bid d1,2,5,6×10 w，放疗于第1天开始，DT69.6Gy/1.2Gy bid)，其研究结果指出以顺铂为基础的同步化放疗其生存获益明显优于序贯化放疗。同样，Aupérin等[13]通过汇总6项临床研究，共1205例局部晚期NSCLC患者的研究结果，指出与序贯化放疗相比，同步化放疗可显著提高局部晚期NSCLC患者生存率，这主要与同步化放疗提高患者局部控制率，而并不增加患者肺毒性及食管毒性有关。
为进一步提高对NSCLC患者的局部控制率和降低远处转移率，目前的研究集中在标准剂量化疗、含新一代化疗药物的化疗方案和全剂量连续放疗方面。Belani等[14]研究表明以紫杉醇+卡铂为基础的同步化放疗的安全性好，可提高患者总生存率。此外，Mauguen等[15]通过对10个临床研究，2 000例NSCLC患者的荟萃分析发现，与常规放疗相比，加速或超分割放疗可使局部晚期NSCLC患者总生存率获益，并可减少肿瘤相关死亡风险。
为改善局部晚期NSCLC的预后，人们希望通过同步化放疗，并联合靶向治疗可进一步提高局部晚期NSCLC患者生存率。RTOG0617进行了一项大规模临床研究，患者随机分为4组：常规放疗组(60Gy)、常规放疗+西妥昔单抗组、高剂量放疗组(74Gy)、高剂量放疗+西妥昔单抗组[16]。入组患者均采用紫杉醇+卡铂同步化放疗，并予以2周期的巩固化疗。但其研究结果显示，高剂量放疗组中位生存期明显低于常规剂量组(20.3个月对28.7个月，P=0.004)，同时联合靶向治疗未能有效提高治疗效果(西妥昔单抗组25个月，无西妥昔单抗组24个月，P=0.29)。高剂量组中位生存较差的原因可能与正常组织限量，其靶区内剂量分布较差、心脏毒性以及肺毒性较高有关。此外，SWOG0023研究观察了患者经同步化放疗及巩固化疗后，将患者随机分做吉非替尼组和安慰剂组加以对比[17]。令人失望的是，该研究结果提示安慰剂组生存期为35个月，显著高于吉非替尼组23个月(P=0.013)。因此，目前常规放疗剂量(60Gy)同步化疗仍是局部晚期NSCLC的主要治疗模式，而联合分子靶向治疗仍在探索之中。
2. NSCLC术前放疗: 对于可切除的或潜在可切的局部晚期NSCLC患者，研究表明术前放疗可以提高手术切除率和局部控制率，病理完全缓解率可达15%～45%。SWOG8805研究入组了75例局部晚期NSCLC患者，并实施以顺铂+足叶乙甙联合胸部放疗(45Gy/25F)的同步化放疗，中位随访时间2.4年，其研究结果显示，对于ⅢA和ⅢB期的患者，手术切除率分别为85%和80%，约66%的患者术后病检提示无肿瘤或仅有微小肿瘤残存。3年总生存率分别为27%和24%,表明术前诱导化放疗可增加局部晚期NSCLC的疗效，而且并不增加患者的治疗相关毒性和死亡风险[18]。
2015年Eberhardt等[19]报道了ESPATUE Ⅲ期临床研究，该研究入组了可手术切除的ⅢA期和部分ⅢB期患者，患者均采用3周期的顺铂+紫杉醇诱导化疗，并予以45Gy/30F/3W胸部放疗联合顺铂+长春瑞滨同步化疗。此后，患者随机分组为根治性手术和推量照射至65Gy～71Gy。随访78个月后，手术组与根治性放疗组OS分别为44%和40%(P=0.34)，且二者无进展生存率亦无明显差异。提示这两种综合治疗策略均可用于Ⅲ期NSCLC患者。
3. NSCLC术后放疗: 手术切除是早期乃至部分Ⅲ期NSCLC患者治疗的关键，但仍有部分患者由于手术难度大，仅可达R1或R2切除，这部分患者局部控制率低，总生存率差。因此，通常推荐这部分患者通过术后放疗以降低其局部复发率，从而提高其总生存，但缺乏足够的临床研究数据以支持术后放疗。值得庆幸的是，2015年Wang等[20]发表了1篇大样本量的回顾性研究，旨在评估术后放疗对患者生存的影响。研究入组了3 395例手术不完全切除的患者，其中1 207例患者接受了术后放疗，2 188例患者未接受术后放疗。其研究结果显示，术后接受放疗者中位生存期为33.5个月，而未接受放疗者为23.7个月(P<0.001)，5年OS分别是32.4%和23.7%，术后接受放疗者与未接受放疗患者相比，其死亡风险下降了20%。该研究证实术后放疗能改善Ⅱ-Ⅲ期N0-2不完全切除肺癌患者的总生存。
Lally等[21]为确定术后放疗在Ⅱ、Ⅲ期NSCLC根治术后的应用价值，从SEER数据库筛选了1988～2002年诊断为Ⅱ、Ⅲ期NSCLC的患者共7 465例，其中行根治性术后放疗者3531例。其研究结果显示，对于N0-N1患者，术后放疗降低了患者的生存率，但对于N2患者，术后放疗使其5年生存率由20%提高至27%(P=0.0036)。同样，Douillard等[22]回顾性分析结果示，术后辅助放疗可提高N2患者的生存期。
因此，目前临床研究结果提示，对于完全切除的Ⅱ、Ⅲ期NSCLC患者，若术后分期为N0-N1，不推荐常规行术后辅助放疗；若术后分期为N2者，术后放疗可提高其生存率。
三、脑转移患者放射治疗
脑部为晚期NSCLC的常见转移部位，约30%～50%的NSCLC患者出现不同程度的颅内转移，其预后差，未经治疗者中位生存期仅为2个月，即使采用积极手术、放疗以及全身化疗，仍无法达到有效的局部控制率。
全脑放疗(whole brain radiation, WBRT)于上世纪50年代开始运用于NSCLC脑转移患者的治疗[23]，但其疗效较差，中位生存时间约3～6个月[24]，其治疗主要针对多发颅内转移(通常转移灶超过3个)、病变超过3 cm的患者[25]。而对于单发或转移灶≤3个脑转移患者的治疗，立体定向放射外科(stereotactic radiosurgery, SRS)或手术是重要的局部治疗手段和方法。对于SRS或手术后是否需要辅助WBRT，RTOG9508研究结果指出，SRS+WBRT可将患者的中位生存期由4.9个月提高至6.5个月，且可改善患者的行为状态评分[26]。而EORTC 22952-26001研究结果显示对于1～3个脑转移灶患者，术后或SRS后辅助WBRT能够减少颅内复发，但并不能使生存获益[27]。NCCTG N0574研究结果显示，SRS后辅助WBRT治疗与对照组相比虽然能够提高颅内肿瘤控制水平，但会导致患者认知功能障碍，且并未显著提高患者总生存率[28]。一项来自日本的研究结果显示，在2-4个颅内转移灶和5-10个颅内转移灶情况下行SRS，两组患者总生存均为10.8个月，且两组治疗毒性并无显著差异[29]。这一研究结果提示，SRS对颅内转移灶多达10个的NSCLC患者仍是可行的。因此，如何权衡SRS和WBRT合理应用需要结合患者具体情况充分考量。
随着医学影像技术的飞速发展，放射治疗在各期NSCLC综合治疗中的作用越来越显著。尽管目前得到部分阴性研究结果，但我们相信，随着临床研究的不断深入，分层分析不断细化，放射治疗在NSCLC治疗中的地位将会越来越重要。
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(本文编辑：张大春)
唐敏，杨志祥，罗阔. 非小细胞肺癌放射治疗的现状与进展[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2016， 9(4)： 436-438.
10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.04.022
重庆市卫生与计生委科研基金资助项目
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2016-07-02)
(2013-2-112)
