支架辅助弹簧圈栓塞治疗破裂颅内动脉瘤研究进展

李明武 刘伟 郭庆东

(1武警湖南总队医院介入放射科，湖南 长沙 410006;2第四军医大学西京西京医院神经外科，陕西 西安 710032)

·综述·

支架辅助弹簧圈栓塞治疗破裂颅内动脉瘤研究进展

李明武1刘伟2郭庆东2*

(1武警湖南总队医院介入放射科，湖南 长沙 410006;2第四军医大学西京西京医院神经外科，陕西 西安 710032)

破裂动脉瘤; 支架辅助弹簧圈栓塞; 临床现状

颅内动脉瘤在临床相对少见，首次出血病死率高达35%，再次出血病死率达60%～80%，存活者亦多有残疾[1]，其高病死率而引起临床广泛关注。支架辅助弹簧圈栓塞技术广泛用于未破裂宽颈、巨大、梭形颅内动脉瘤的栓塞，但是对于支架辅助栓塞破裂动脉瘤使一直具有争议。蛛网膜下腔出血后，全身处于高凝状态，植入支架会增加支架内血栓发生率，因此，常规在术中和术后使用双联抗血小板治疗。然而，双联抗治疗会增加出血风险和随后部分患者行脑室外引流、脑室-腹腔分流术难度。本文总结破裂动脉瘤的诊疗现状，着重回顾支架辅助弹簧圈栓塞急性破裂动脉瘤的重要文献资料以助临床实践。

一、破裂动脉瘤的流行病学和危险因素

全世界范围来看，不同地区动脉瘤年破裂率变异很大，从2/10万～22.5/10万。近年来国内破裂动脉瘤流行病学数据是缺乏的。世界卫生组织报告1984年至1993年北京市动脉瘤年破裂率在2/10万[2]。值得注意的是：这个数据严重被低估：①世界卫生组织纳入25～64岁年龄段的目标人群，随着社会经济发展和医疗检测手段进步，国人平均年龄增加和动脉瘤的检出率也会上升。②由于传统文化的影响，尸体解剖率过低，对于未到院已死亡的患者量被低估。③达到医院接受治疗的患者，致命性死亡的患者量和性别比例也偏低。最近来自日本数据调查结果显示：亚太人种动脉瘤年破裂率22.7(95%可信区间：21.9～23.5)/10万和0.95% (95%可信区间:0.79～1.15)[3]。

动脉瘤破裂常见危险因素：高血压、吸烟、过度饮酒、使用抗交感神经药物。队列研究和病例对照研究中提示吸烟、饮酒、高血压使动脉瘤破裂风险分别增加2～3倍、2.5倍和1.5～2倍[4]。最近研究显示吸烟和喝酒的危险地位似有下降趋势[5]。具有动脉瘤破裂家族史和特定遗传综合征，如常染色体遗传多囊性肾病、Ⅰ型神经纤维瘤病、马方综合征、Ⅰ型多发性内分泌腺瘤、弹性假黄瘤、遗传性出血性毛细血管扩张症，Ⅱ、Ⅳ型埃勒斯-当洛斯综合征会促进动脉瘤形成[6]。免疫性因素也影响颅内动脉瘤的发生和发展，包括核转录因子-kB、肿瘤坏死因子、巨噬细胞、钙离子通道阻滞剂。由于人种的差异，这些因素是否也适应亚洲人群仍需进一步确认。

二、破裂动脉瘤的诊断

颅内动脉瘤破裂典型临床表现为突发剧烈头痛，头痛进一步恶化提示动脉瘤再次破裂。其他伴随症状如：恶心、呕吐，颈强直，短暂意识丧失和精神症状，如意识模糊，定向障碍等。破裂动脉瘤首选确诊措施是CT平扫，见蛛网膜下腔和脑池内典型高密度影。但是CT诊断敏感性随血的吸收和再分布呈逐渐下降趋势，5 d内诊断敏感性为85%，2 w的敏感性仅为30%。MRI 诊断亚急性期出血的敏感性比CT更好。对CT和MRI诊断阴性，强烈怀疑蛛网膜下腔出血者，腰穿非常必要，以出血后6～8 h为佳。

虽然CTA诊断动脉瘤敏感性、特异性为：77%～97%和87%～100%，对于微小动脉瘤仅有40%～90%。全脑血管造影是诊断破裂动脉瘤的金标准，其并发症小于0.5%。由于血管痉挛、血管间重叠、动脉瘤太小、瘤腔内血栓等因素可导致首次3D-DSA造影阴性，首次造影阴性率约0.3%～9.6%。我们再次造影动脉瘤检出率约8.1%，3D-DSA在复查中起重要作用。

三、支架辅助治疗破裂性动脉瘤的重要文献回顾

1.永久支架植入辅助栓塞：破裂动脉瘤0～24 h内易再次出血，死亡率高达60%，指南推荐在出现症状的72 h内尽早干预[7]。支架辅助弹簧圈栓塞动脉瘤主要适应证包括：宽颈、巨大和梭形动脉瘤。1998年Lylyk等[8]报告第一例支架辅助栓塞左椎动脉IV段破裂性动脉瘤。临床应用早期，钢材质冠脉支架顺应性较差，颅内动脉肌层较薄会增加载瘤动脉剥离、破裂的风险。2002年9月美国FDA批准第一个专业颅内Neuroform支架辅助栓塞动脉瘤[9]。随后Enterprise、Solitaire、Wingspan支架陆续应用于临床。现有经验已经证实支架辅助栓塞破裂动脉瘤的可行性和疗效，通过文献回顾发现大部分研究的目标人群都混合破裂和未破裂动脉瘤。单纯以急性破裂动脉瘤为目标人群的研究，最大样本量为60～70例，其结论尚有争议[10～15]。

Tahtinen等[11]纳入了61例72 h内破裂宽颈动脉瘤用Neuroform支架辅助栓塞的结果：其技术成功率为72%，手术相关并发症为21%，30 d死亡率为20%。术后69%的患者为Glasgow昏迷评分4～5分。Amenta等[10]纳入用Neuroform和Enterprise 支架治疗69.2%为Hunt-Hess分级大于Ⅲ级或伴脑积水急性破裂动脉瘤65例， 脑积水和Hunt-Hessgt;Ⅲ级的先行脑室外引流。术后63.1%的患者Glasgow昏迷评分4～5分，死亡率为16.9%；血栓和出血并发症为7.7%、7.7%。Chung等[12]分析72例宽颈破裂动脉瘤用Neuroform、Enterprise、Solitaire三种支架治疗后认为：因支架辅助栓塞并发症过高(19.4%)而持反对意见，对于已行侧脑室外引流者应尝试导管辅助和球囊辅助栓塞。目前无单纯Solitaire支架辅助栓塞破裂动脉瘤的大样本结果发表。即便在微创血管内的干预下，急性破裂性动脉瘤的高死亡率警示其高度破坏性，与2005年国际破裂动脉瘤试验一年后的死亡率(23.5%)相似[16]。

2.暂时支架植入辅助栓塞：为了避免支架辅助后双抗治疗，减少血栓和出血并发症，有作者尝试可回收支架暂时辅助栓塞宽颈动脉瘤[17～20]。Signorelli等[17]用此技术在未使用抗血小板治疗8例急性破裂动脉瘤：完全闭塞5例，3例动脉瘤颈残留后2例再通。1例出现血栓无临床影响。此技术最大风险在于支架回收时钢圈是否随支架卷出，作者强调：尾圈解脱前，先尝试能否顺利回收支架再行解脱尾圈。有人对术前不使用抗血小板提出质疑：此技术应在抗血小板的前提下实施[21]。鉴于暂时支架辅助技术累计病例数太少，其适应症和治疗经验需进一步研究和积累。

3.支架辅助栓塞与球囊辅助、导管辅助栓塞的比较：对于支架辅助栓塞与球囊、导管辅助栓塞的破裂性动脉瘤的优劣性，目前无前瞻性队列和随机对照试验结果发表。一个回顾性研究比较支架辅助和球囊辅助栓塞的结果[22]：共纳入84例患者，基线特征：支架辅助患者的年龄更大，临床症状更重(75%患者Hunt-Hess分级：Ⅲ和Ⅳ级)。出血、血栓、和所有手术相关并发症为：6.8%，11.4%，18.2%vs. 2.5%，7.5%，10.0%，均无统计学差异；中期的临床随访结果：改良Rankin量表评分也无明显差异。总体上两种手术方式没有明显差异，支架辅助栓塞更适合复杂破裂动脉瘤治疗。

4.支架辅助治疗破裂性动脉瘤的抗凝策略：蛛网膜下腔出血的高凝状态、血管痉挛，血管内支架辅助弹簧圈栓塞会协同血栓形成。支架辅助破裂动脉瘤的缺血性脑卒中发生率明显高于未破裂动脉瘤(12.50%vs6.25%)[23]。为减少术后血栓的发生率，大部分研究的抗凝策略是：术中全程肝素化前提下，术中和术后均双抗治疗(阿司匹林和波立维)直到支架内血管内皮化和纤维蛋白原活动度恢复正常。目前发表的研究对应用药物的种类、方式以及时机、及抗凝策略的调整存在差异。颅内动脉瘤血管内介入治疗中国专家共识(2013)中也因抗凝策略存有争议没有做出明确推荐[24]。

首先，术后双抗维持时间不一致，大部分研究的维持时间在1～3月后改为单药治疗。最近Hwang等[25]纳入395例患者，根据双抗改单抗的时间点1个月、3个月、6个月、9个月为四组，分析延迟缺血性卒中的发生率为：5.6%，4.4%，4.4%，0。动脉瘤不完全闭塞是延迟性缺血卒中的危险因素(危险比=6.68,95%，可信区间为1.49～29.9)。由于支架辅助栓塞破裂动脉瘤的趋血栓病程，双抗维持至少9个月时间。

其次，对于支架辅助术后出现脑积水、出血行脑室外引流和脑室-腹腔分流术双抗的调整策略不一致。即便停止阿司匹林和波立维，血小板的功能在也需要3～5 d开始恢复到7～8 d功能完全恢复，输血小板是保重再次外科干预的安全措施。Amenta等[10]的方法：对于行脑室外引流的患者术前10单位血小板，术中10单位维持；术后CT复查仍残留者，再给10单位。对于行脑室-腹腔分流者，不经脑室外引流口再取另一通道。13例患者术后均未出现出血和支架内血栓形成。而Taylor等[26]在行脑室-腹腔分流、深静脉血栓、肺栓塞者停用一种抗凝药，对于需行胃造口术、气管切开术停止双抗，但是对于患者治疗结局作者未予报道。因并发症(如肺栓塞、深静脉血栓)或者需行气管切开、胃造口术时暂停抗血小板药物要谨慎评估其血栓和出血的风险，血小板弹性功能测试能够帮组平衡出血和缺血性卒中的风险。由于个体差异，对阿司匹林和波立维抵抗率大约为5% 和30%[27,28]。而对于国人溃疡病、肝硬化静脉曲张，消化道出血的频见背景，抗凝也会增加消化道出血风险，在2014年我们治疗的98例患者中有3例呕血和便血，将波立维从75 mg改为25 mg，其中两例患者出血停止，1例持续出血，停用波立维后出血停止，患者出现脑梗塞症状。

因此，对于行支架辅助栓塞破裂动脉瘤，术前详细评估患者合并出血、积水风险、合并疾病，术后规律抗凝、及时准确调整抗凝策略。延长双抗治疗维持时间，减少卒中发生率非常必要的。

四、术后并发症

1.血栓：血栓是支架辅助术后最重要并发症。多发生在术中和术后1年内，发生率约在4.7%～20.0%。对于血栓形成的一些因素：支架植入后血流动力学的改变，出血后高凝状态对支架的影响至今无文献报道。血栓后处理的方法也不一致。Amenta等[10]报道支架内血栓5例，动脉灌注血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂(阿昔单抗和替罗非班)，3例患者获得良好临床结局，Glasgow昏迷评分gt;4分，1例为3分，1例合并出血死亡。Tahtinen等[11]报道的支架内血栓7例(11%)，经导管内灌注阿西单抗2 mg，术后再加0.25 mg，后经静脉0.10 μg/min，维持12 h并加肝素，1例患者死亡。Chung等[12]报道血栓9例(12.5%)，术中1 mg替罗非班动脉内灌注，术后4例无症状，5例留有中度症状。鉴于血栓不良预后，及时发现和处理非常重要；对于药物和剂量方案需要进一步优化。

2.出血：由于双抗治疗的使用，术后再出血是支架辅助栓塞动脉瘤的难点之一，其发生率在4.4%～20.7%。Tahtinen等[11]报道62例中术后出血1例(2%)，主要原因是部分填塞动脉瘤，且有一个圈突入的载瘤动脉。Chung等[12]的报道中2例患者由于部分性栓塞导致在动脉瘤再次出血，另3例由于脑室外引流、腹腔分流时出血，5个患者中3例患者死亡。Amenta等的研究中5例发生再出血，对其原因未详细报道，其中三个患者死亡。鉴于术后出血的高死亡率，术中尽可能致密栓塞，防止动脉瘤颈残留；需行脑室外引流、或有可能转脑室腹腔分流者，首先考虑外科夹闭或多导管、球囊辅助技术，支架辅助次之。

总体上，支架辅助栓塞治疗宽颈、巨大、梭形破裂动脉瘤的优势在于：在较短时间、微小创伤的条件下接受有效的治疗，保证载流动动脉的通畅，防止钢圈脱入载瘤动脉。尽管现有的经验已证实了其可行性和有效性，同时也清晰看到了早期并发症发生率和长期抗凝的弊端。暂时支架辅助栓塞累计病例数太少，其适应症和治疗经验应进一步研究和积累。另外由于抗凝策略的不一致性，相关循证医学证据应该进一步加以完善，以助支架辅助栓塞时更好权衡利弊。

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1671-2897(2016)15-555-03

李明武，主治医师，硕士，E-mail：limw1981@163.com

*通讯作者：郭庆东，副教授、副主任医师，E-mail：guoqd199@yahoo.com.cn

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