脱氧核苷酸钠片治疗新发Graves病的免疫学观察

脱氧核苷酸钠片治疗新发Graves病的免疫学观察

曹含弘1*凌雁2陆志强2**

（1. 复旦大学附属中山医院青浦分院内分泌科 上海 201700；2. 复旦大学附属中山医院内分泌科 上海 200032）

摘 要目的：观察脱氧核苷酸钠治疗Graves病患者的免疫调节作用。方法：对203例新发的以甲巯咪唑治疗的Graves病患者随机分入脱氧核苷酸钠治疗组（A组）和利可君治疗组（B组）治疗1年，观察治疗后甲状腺激素恢复至正常范围的时间、TRAb滴度和达到正常的比例，以及细胞因子IL-1b、TNF-a、IL-6的改变。结果：A组甲状腺激素恢复到正常的时间较B组更快；治疗1年时，TRAb滴度两组间无显著差异，但A组TRAb恢复正常的百分率高于B组；治疗后两组间IL-1b无显著差异，而A组TNF-a、IL-6的下降较B组显著。结论：脱氧核苷酸钠治疗对Graves病患者有免疫调节作用。

关键词Graves病 脱氧核苷酸钠 免疫调节

Observation on the immunologic changes of patients with Graves’ disease treated with sodium deoxyribonucleotide

CAO Hanhong1*, LING Yan2, LU Zhiqiang2**

(1. Department of Endocrinology, Qingpu Branch, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 201700, China;

2. Department of Endocrinology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China)

ABSTRACTObjective: To observe the immunologic changes of patients with Graves’ disease treated with sodium deoxyribonucleotide. Methods: Two hundred and three cases of new onset Graves’ disease patients treated with methimazole were randomly divided into group A (treated with sodium deoxyribonucleotide) and group B (treated with leucogen). Both groups were treated for 1 year and the time for the recovery of thyroid hormone to the normal range, the titer of TRAb and the ratio of TRAb returning to the normal, and the changes of the cytokines such as IL-1b, TNF-a, IL-6 were observed after treatment. Results: The time for the recovery of thyroid hormone to the normal value was shorter in group A than in group B. After 1 year treatment, the titer of TRAb between two groups had no significant difference, but the ratio of TRAb restoring to normal was higher in group A than in group B. After treatment, there was no significant difference in IL-1b between two groups, but TNF-a, IL-6 decreased more significantly in group A. Conclusion: Sodium deoxyribonucleotide treatment possesses an immunomodulatory effect on the patients with Graves’ disease.

KEY WORDSGraves’ disease; sodium deoxyribonucleotide; immune regulation

在Graves病（毒性弥漫性甲状腺肿）的治疗过程中，常联合应用脱氧核苷酸钠片以预防Graves病治疗过程中抗甲状腺药物所致的白细胞减少。据文献报道，脱氧核苷酸钠有缩短甲状腺功能恢复时间、防止白细胞减少及粒细胞缺乏的作用。那么，脱氧核苷酸钠增强免疫的作用是否存在加重自身免疫性甲状腺疾病的可能？基于此，我们设计了对甲巯咪唑联合脱氧核苷酸片治疗的Graves病患者免疫指标的研究。

1 临床资料

1.1 研究对象

以门诊初发的Graves病患者为研究对象，患者均符合2007年中华医学会内分泌学分会《中国甲状腺疾病诊治指南》，患者白细胞总数＞3.5×109/L，中性粒细胞绝

对数1.8×109/L，肝功能检查谷丙转氨酶及谷草转氨酶小于正常值上限2.5倍，肾功能正常，心功能（NYHA）分级不高于2级。

1.2 研究方法

以随机表方法将203名Graves患者随机分为甲巯咪唑+脱氧核苷酸钠治疗组101名（A组）和甲巯咪唑+利可君治疗组102名（B组）。两组均以20 mg甲巯咪唑（商品名：赛治，默克雪兰诺有限公司）为起始治疗剂量，A组同时加用脱氧核苷酸钠片（商品名：英乐，上海丽珠制药有限公司）3次/d，每次2片；B组同时加用利可君（商品名：利血生，江苏吉贝尔药业有限公司）20 mg，3次/d。每4周随访甲状腺功能，甲状腺激素水平正常后，甲巯咪唑片以每次5 mg递减，直至5 mg/d的维持量。

两组患者入组时和治疗1年时查甲状腺激素相关指标血清游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、促甲状腺激素（TSH），TSH受体抗体（TRAb），细胞因子IL-1b、TNF-a、IL-6。每月查FT3、FT4、TSH和血常规。

1.3 统计学处理

采用SPSS 11.0统计软件进行数据分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 A、B两组基线时指标比较

两组基线时，年龄、FT3、FT4、TSH、TRAb呈正态分布，以表示，各指标无显著差异（表1）。

表1 A、B两组基线时临床指标

两组基线时，细胞因子IL-1b、TNF-a、IL-6为非正态分布，以中位数（四分差）表示，各指标差异无显著性（表2）。

表2 A、B两组基线时细胞因子水平（pg/ml）

2.2 A、B两组甲状腺激素恢复正常时治疗时间比较

自治疗开始，甲状腺激素水平恢复正常时治疗时间（FT3、FT4全部在正常范围，不论TSH是否正常）：A组为（6.34+2.45）周，B组为（8.46+2.68）周，两组差异有显著性（P＝0.002 3）。

2.3 治疗1.5年后，A、B两组TRAb滴度比较

治疗1.5年后，A组TRAb为（2.76+1.61）U/L，B组TRAb为（3.44+2.25）U/L，两组差异无显著性（P＝0.34）。

2.4 治疗1.5年后，A、B两组TRAb恢复正常的百分率比较

以TRAb＜3.0 U/L为标准，治疗1.5年后，A组有62例患者TRAb恢复正常，占61.39%。B组有52例患者TRAb恢复正常，占50.98%。两组差异有显著性（P＝0.037）。

2.5 治疗前后细胞因子IL-1b、TNF-a、IL-6的变化

治疗前后细胞因子的改变以中位数（四分差）表示（表3）。治疗前后，两组间IL-1b差异无显著性（P＝0.62），TNF-a和IL-6治疗后A组显著低于B组（分别为P＝0.047和P＝0.012）。

表3 治疗前后A、B两组细胞因子改变（pg/ml）

3 讨论

Graves病在药物治疗时，常常发生白细胞减少的副作用。在临床实践中，不少医生同时加用一些药物预防白细胞减少的发生，脱氧核苷酸和利可君是常用的药物。然而，Yamsuchi 等[1]的动物研究显示，混合核苷酸制剂可以通过IL-2和g-IFN调节T细胞功能，促进淋巴细胞的增殖，有增强免疫的作用。因此，脱氧核苷酸钠在临床用于慢性肝炎[2]、病毒性心肌炎[3]和扁平疣[4]的治疗，认为可以通过其增强免疫的作用增加疗效。然而，Graves病是自身免疫性疾病，增强免疫会加重其发病，例如在以干扰素治疗病毒性肝炎时，常引起甲状腺疾病的加重[5]。在治疗自身免疫性甲状腺疾病时，尤其在辅助治疗Graves病时，脱氧核苷酸钠是否会加重病情、增加复发的几率就是一个值得探讨的问题。

我们的研究结果发现，在Graves病的患者同时加用脱氧核苷酸钠可以缩短甲状腺激素恢复正常水平的治疗时间。在治疗1年之后，虽然在治疗后两组之间TRAb的滴度没有显著差异，但脱氧核苷酸钠组TRAb恢复到正常的百分率较对照的利可君组高。提示脱氧核苷酸钠对Graves病患者有缓解病情的作用。

针对脱氧核苷酸钠是否有免疫调节的功能，从而缓解病情，我们同时检测了细胞因子IL-1b、TNF-a、IL-6。在自身免疫性甲状腺疾病中，辅助性T淋巴细胞在其中起重要作用，其中Th1和Th2淋巴细胞均起重要作用，但是他们所产生的淋巴细胞因子在疾病过程中如何起作用并不完全清楚。Th1细胞主要产生IL-1、IL-2、TNF-a和IFN-g，主要参与毁损甲状腺滤泡细胞的功能；而Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10和 IL-13，刺激TRAb的产生[6]。其中在这两种辅助性T淋巴细胞的细胞因子中还有相互作用，在体内维持免疫的平衡状态。我们的研究显示，脱氧核苷酸钠有降低TNF-a和IL-6的作用，可以调节Graves病患者的免疫功能，减少TRAb的产生，使疾病向缓解的方向发展。

当然，我们的临床研究观察时间还是有限的，Graves病患者免疫功能的改变是持久变化的，还是仅仅在服药期间有改变，患者的长期复发率如何，还需要我们更长时间的随访观察才能得到结论。

参考文献

[1] Yamsuchi K, Adjei AA, Amebo CK, et al. A nucleosidenucleotide mixture and its components increase lymphoproliferative and delayed hypersensitivity responses in mice[J]. J Nutr, 1996, 126(6): 1571-1577.

[2] 黄波，黄晶. a干扰素联合脱氧核苷酸钠注射液治疗慢性乙型肝炎20例疗效观察[J]. 实用肝脏病杂志, 2004, 7(4): 233-234.

[3] 曾智恒, 雷达, 周万兴. DNA单核苷酸钠注射液治疗急性病毒性心肌炎的临床研究[J]. 南方医科大学学报, 2006, 26(10): 1498-1499.

[4] 朱卫星. 脱氧核苷酸钠注射液联合迪维霜治疗扁平疣疗效观察[J]. 中国医药, 2007, 2(3): 176-177.

[5] European Association for Study of Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection[J]. J Hepatol, 2014, 60(2): 392-420.

[6] Phenekos C, Vryonidou A, Gritzapis AD, et al. Th1 and Th2 serum cytokine profiles characterize patients with Hashimoto’s thyroiditis (Th1) and Graves’ disease (Th2)[J]. Neuroimmunomodulation, 2004, 11(4): 209-213.

收稿日期：（2015-01-18）

通讯作者：**陆志强，教授。研究方向：内分泌及代谢疾病。E-mail：luzhiqiang@163.com

作者简介：*曹含弘，主治医师。研究方向：内分泌及代谢疾病。E-mail：chh0507@163.com

文章编号：1006-1533(2015)07-0027-03

文献标识码：A

中图分类号：R581.3; R979.5