葛根素注射液与复方丹参注射液治疗冠心病心绞痛有效性与安全性的Meta分析

河北北方学院附属第一医院　　胡松华　马　康　刘静雅(张家口 075000)

提要　目的：评价葛根素注射液治疗冠心病心绞痛的疗效及安全性。方法：计算机检索PubMed、万方数据知识服务平台、EMbase、CNKI、VIP等数据库，收集葛根素注射液与复方丹参注射液治疗冠心病心绞痛的随机对照试验，检索视线从建库至2013年7月。严格按照纳入标筛选文献、提取资料和质量评价后，采用RevMan 5.0软件进行Meta分析。 结果：共纳入11项随机对照研究，包括1 361例患者。Meta分析结果显示：葛根素注射液组降低冠心病心绞痛症状高于复方丹参注射液组[结果显示：OR=2.97，95%CI(2.27~3.77)]；葛根素注射液组对改善冠心病心绞痛心电图指标高于复方丹参注射液组[结果显示：OR=3.75，95%CI(2.80~5.03)]。结论：葛根素注射液与复方丹参注射液相比，具有降低冠心病心绞痛症状及改善心电图症状的作用。

葛根素注射液与复方丹参注射液治疗冠心病心绞痛有效性与安全性的Meta分析

河北北方学院附属第一医院胡松华马康△刘静雅△△(张家口 075000)

提要目的：评价葛根素注射液治疗冠心病心绞痛的疗效及安全性。方法：计算机检索PubMed、万方数据知识服务平台、EMbase、CNKI、VIP等数据库，收集葛根素注射液与复方丹参注射液治疗冠心病心绞痛的随机对照试验，检索视线从建库至2013年7月。严格按照纳入标筛选文献、提取资料和质量评价后，采用RevMan 5.0软件进行Meta分析。 结果：共纳入11项随机对照研究，包括1 361例患者。Meta分析结果显示：葛根素注射液组降低冠心病心绞痛症状高于复方丹参注射液组[结果显示：OR=2.97，95%CI(2.27~3.77)]；葛根素注射液组对改善冠心病心绞痛心电图指标高于复方丹参注射液组[结果显示：OR=3.75，95%CI(2.80~5.03)]。结论：葛根素注射液与复方丹参注射液相比，具有降低冠心病心绞痛症状及改善心电图症状的作用。

关键词葛根素注射液；复方丹参注射液；冠心病；心绞痛；胸痹；Meta分析；有效性；安全性

中图分类号：R256.22

文献标识码：码：A

文章编号：号：1007-5615(2015)01-0050-06

AbstractObjective: to evaluate the curative effect and the reliability of puerarin injection in treating coronary artery disease and angina pectoris. Methods: through PubMed, Wanfang data knowledge service platform, EMbase, CNKI and VIP, collect RCT (randomized controlled trials) of Puerarin injection and compound Danshen injection in treating coronary artery disease and angina pectoris, with search view from database building to July, 2013. In strict accordance with Admission Criteria, choose literature and documents, conduct quality evaluation before Meta analysis with RevMan 5.0. Results: 11 RCT were admitted, including 1361 patients. Meta analysis showed: puerarin injection reduced the symptoms of coronary artery disease and angina pectoris more significantly than compound Danshen injection 〔OR=2.97，95%CI(2.27~3.77)〕; puerarin injection improved ecg index much more than compound Danshen injection ( OR=3.75，95%CI(2.80~5.03)). Conclusion: compared to compound Danshen injection, puerarin injection can reduce the symptoms of coronary artery disease and angina pectoris and improve ecg indexes.

Meta Analysis on Effectivity and Reliability of Puerarin Injection and

Compound Danshen Injection in Treating Coronary Artery

Disease and Angina Pectoris

First Affiliated Hospital of Hebei Beifang College

HUSong-huaMAKangLIUJing-ya(Zhangjiakou 075000)

Key wordspuerarin injection; compound Danshen injection; coronary artery disease; angina pectoris; pectoral impediment; Meta analysis; effectivity; reliability

冠心病心绞痛是一个临床综合征，其原发病和合并症较多，在中医学中属于“胸痹”“真心痛”“厥心痛”等范畴。中医药治疗冠心病能较好地缓解症状，且能改善部分客观指标，不良反应亦少，现在已经作为与西医药互补的一种手段。近年来，中药制剂用来治疗冠心病心绞痛的开发与临床应用取得了较大的进展。面对越来越多缓解冠心病心绞痛症状的中药注射剂，如何合理选用是一个非常值得研究的问题。葛根素注射液与复方丹参注射液同为治疗冠心病心绞痛的中药制剂，在使用方式及特点上有着很大的相似性。本研究旨在对比葛根素注射液和复方丹参注射液治疗冠心病心绞痛疗效比较的临床案例文献进行Meta分析，为临床合理用药提供依据。

△兰州大学药学院

△△张家口市第一医院

1资料与方法

1.1研究对象至2014年2月已经公开发表的比较葛根素注射液与复方丹参注射液的临床效应的随机对照实验研究。

1.2检索策略通过中文检索词“葛根素”“复方丹参”“冠心病”“心绞痛”，检索CNKI数据库、万方数据库、维普数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、中华医学会数字化期刊，以及英文检索词“Puerarin”“Fufang Danshen”“Coronary heart disease”“Angina”，检索 pubmed、Elsevier(Science Direct)数据库，并辅以文献追溯和手工检索等方法，以查全相关文献。

1.2.1纳入标准：(1)诊断为冠心病心绞痛患者的随机对照试验。(2)研究符合WHO缺血性心脏病的命名及诊断标准[1]或1980年全国内科学术会议命名的缺血性心脏病的诊断标准。[2](3) 均属一次文献。(4)观察指标为心绞痛症状和心电图改善情况：心绞痛疗效标准按照我国《冠心病心绞痛诊断及疗效评定标准》判定为有效、无效；心电图疗效标准：按照《中国常见心脑血管疾病诊治指南》中的标准。(5)不良事件由研究者根据症状、体征和实验室检查判定。(6)葛根素注射液组与复方丹参注射液组除去扩血管、降脂等基础治疗外的药物，只使用葛根素注射液与复方丹参注射液。

1.2.2疗效判定标准：符合1979年中西医结合治疗冠心病心绞痛座谈会《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》中对心绞痛症状与心电图改善的判定标准，或者按卫生部 1993 年制定的“心血管药物临床研究指导原则草案”冠心病心绞痛症状疗效、心电图疗效标准”进行评价。计为总有效和无效。其中总有效=显效+有效。

摘要1.2.3排除标准：(1)只有而缺乏全文的文献。(2)重复发布的文献。(3)无对照组的文献。(4)综述性文献。(5)非冠心病心绞痛患者、观察指标中只包含心绞痛症状或心电图指标一项的文献。(6)非随机对照试验或半随机对照试验。

1.3资料提取仔细研究筛选后复合要求的文献，由两名评价员独立提取纳入研究资料，在排除明显不符合纳入标准的誓言后，对可能符合纳入标准的试验阅读全文，以确定是否真正符合纳入标准，而后交叉核对，意见不一致时通过讨论或者征求第三方意见解决。

1.4文献质量评价采用Cochrane系统综述手册中的系统评价的质量标准进行质量评价。[3]质量评价内容主要包括：(1)随机分配方法的产生(random sequence generation/selection bias)。(2)是否隐蔽分组(allocation concealment/selection bias)。(3)是否实施盲法(blinding)。(4)不完整的结果数据(incomplete outcome data/attrition bias)。(5)选择性的结果报告(selective reporting/reporting bias)。(6)基线是否可比(free of baseline imbalance)。(7)是否提前终止试验(free of early stopping bias)。

1.5统计学方法采用Rev Man 5.0软件进行统计学分析。计数资料采用优势比(odd ratio,OR)表示治疗效果，采用效应值95%可信区间(CI)表示。通过Rev Man 5.0软件提供的方法(χ2检验)进行异质性分析，如果P>0.05 和 I2<50%，表示不存在异质性，使用固定效应模型。否则采用随机效应模型进行Meta分析。

2结果

2.1纳入研究的一般特征和质量评价共检索出相关研究2 363篇，剔除重复及不符合纳入标准的研究试验后，总计11项RCTs被鉴定符合纳入标准符，[4-14]全部为中文研究。具体结果如图1所示。

纳入的11项研究中有10项报告了性别比例，共有男性892例，女性615例，男女比例为：1.45︰1；有一篇未提及男女比例。[6]疗程最短10天，最长15天。所有纳入的研究中均有心绞痛发作及心电图改善情况的指标，还有其他指标的测定或描述。具体情况见表1。

研究质量评估：⑴ 随机方法的产生：一项研究采用了随机数字表法，[7]剩余的只是提到采用“随机”字样，具体方法未予描述。⑵ 隐蔽分组：所有研究均未描述隐蔽分组方法。⑶ 盲法：在这个研究中，尽管对患者和测量者实施盲法是可以实现的，但是所有研究均未提及盲法的实施。⑷ 不完整数据的数据结果：一个研究中有数据不完整情况的发生，但未进入最后的数据处理，该研究存在不完整数据偏倚的高度可能性。[9]其他研究的数据结果完整。⑸ 选择性报告研究结果：所有研究均不存在选择性报告偏倚的高度可能性。⑹ 基线可比性：有7篇研究中说明了样本具有基线可比性(P>0.05)，4篇未提及。⑺ 是否提前终止试验：11个研究均报告了样本量的治疗疗程及结果，因此判断均未提前停止试验。依据上文中的“文献质量评价”，对所纳入的11项研究进行质量评估，得出：整体质量较低，具体情况如图2、图3。

表1 纳入文献基本情况

注：qd为每日1次，iv为静脉注射

图1　纳入研究流程图

2.2统计结果分析

2.2.1心绞痛改善情况：纳入的11项研究的一致性检验结果显示，各个研究在心绞痛改善情况上不存在统计学异质性(χ2=12.55，P=0.25，I2=20%)。所以采用固定效应模型进行Meta分析。如图1。结果显示综合效应量为：Z=8.31，P<0.000 01。OR=2.93[2.27, 3.77]。说明：葛根素组与复方丹参组比较差异有显著性，即葛根素注射液能够更好的起到改善心绞痛症状的作用，对冠心病心绞痛的治疗有效。如图4。

图4葛根素注射液与复方丹参注射液对冠心病心绞痛症状改善的情况

2.2.2心电图改善情况：纳入的11项研究一致性检验结果显示，各个研究在心电图改善情况中不存在异质性(χ2=7.74，P=0.65，I2=0%)。所以采用固定效应模型进行Meta分析。如图1。结果显示综合效应量为：Z=8.85，P<0.000 01。OR=3.75[2.80, 5.03]。说明：葛根素组与复方丹参组比较差异有显著性，即葛根素注射液组对心电图的改善作用优于复方丹参注射液组，该药对冠心病心绞痛有效。如图5。

图5葛根素注射液与复方丹参注射液对冠心病心绞痛心电图改善情况

2.2.3安全性分析：纳入的11篇文献中，对葛根素注射液与复方丹参注射液的临床使用中发生的不良反应报告不全面，故只能进行系统性描述。其中，3篇文献报道发生不良反应：[7-10，12]葛根素注射液组出现4例轻度腹胀不适，2例皮疹及皮肤瘙痒，1例面部脱屑及眼睑、口唇浮肿，1例胸闷、心悸头晕。复方丹参注射液组出现3例皮疹，2例发热。1篇报道有轻微头晕、心悸，但没有统计具体病例数；[10]1篇报道未曾发现不良反应发生情况。[14]6篇未曾提及不良反应发生的情况。[4，6，8-9，12]

2.2.4敏感性分析根据图4的森林图分析，对葛根素注射液与复方丹参注射液中心绞痛改善情况的比较中，剔除所纳入的OR值较大的研究(薛海英[5])后，得到的OR=2.85[2.20，3.70]，χ2=11.55，P=0.24，I2=22%.Z=7.92。结果一致，稳定性较好。

根据图5的森林图分析，对葛根素注射液与复方丹参注射液中对冠心病心绞痛的心电图指标改善情况的分析中，进行敏感性分析，剔除OR值最大的研究(代娜[8])后，再进行分析，得到OR=3.48[2.44，4.97]，χ2=6.74，P=0.66，I2=0%,Z=6.89。结果一致，稳定性较好。

2.2.5发表偏倚分析：心绞痛和心电图改善的Meta分析采用的是固定效应模型，通过得到的漏斗图显示：心绞痛改善情况的Meta分析漏斗图基本对称，呈倒漏斗图形，提示不存在发表偏倚，结果见图6。心电图改善情况的Meta分析漏斗图，倒漏斗图显示两侧基本不对称，提示纳入的文献存在发表偏倚。结果见图7。

3讨论

冠心病心绞痛是现今临床上最常见的一种疾病症状，严重的影响着人类的健康，其发病趋势于越来越年轻化。中医药预防和治疗其症状近年来已经显示出优势，越来越成为科学研究和临床治疗的热点。复方丹参注射液是较早问世的治疗冠心病心绞痛症状效果较好的中成药。葛根素是从野葛或甘葛滕根中提取出来的一种黄酮苷类天然成分，起到扩张血管，降低心肌耗氧量，改善微循环及抗血小板聚集的作用。但是其注射液对冠心病心绞痛的疗效如何，尚未有大型多中心的随机对照试验进行研究。因此，我们对照复方丹参注射液对葛根素注射液治疗冠心病心绞痛的疗效及其安全性进行一个系统评价，来评价葛根素注射液的实际临床效用。

图6　心绞痛改善情况

图7　心电图改善情况

以询证医学Meta分析为依据，本系统评价纳入了11项随机对照试验共1 361例患者。分析结果提示葛根素注射液静脉输注治疗冠心病心绞痛，可对患者的心绞痛症状和心电图的指标改善具有一定疗效。与静脉输注复方丹参注射液相比，葛根素注射液初步显示了改善冠心病心绞痛整体临床症候的良好作用。

本系统评价中所纳入的研究存在的方法学问题有：(1)本系统评价纳入的试验大多质量低，多数仅描述采用随机分组，而未给予足够的信息。虽然进行了敏感性分析，但仍然需要注意这些研究对结果的影响。(2)本评价仅仅纳入了同时采用葛根素注射液及复方丹参注射液治疗的研究进行了分析，对单独采用葛根素注射液或复方丹参注射液进行治疗的文献没有进行纳入评价，因此，可能影响研究结果。(3)本评价只是对心绞痛的症状及心电图的改善进行了分析，对血液流变学、血脂等检验指标的变化没有进行分析。(4)本评价仅限于中文、英文语种的文献的搜集，在纳入文献中可能存在选择性偏倚。

综上所述，本文应用Meta分析方法对葛根素注射液及复方丹参注射液治疗冠心病心绞痛的疗效及安全性进行了系统评价，可以得出：与复方丹参注射液比较，葛根素注射液可以有效降低心绞痛的发作，同时改善心电图的指标。由于现有纳入的研究文献质量较低，无法更好更全面的对其疗效及安全性作出客观的评价，在今后的临床研究中，应该注意设计正确的随机方法、分配隐藏方案及盲法的多中心临床试验，来为葛根素及复方丹参注射液治疗冠心病心绞痛的疗效及安全性进行评价。

参考文献

[1]国际心脏病学会和协会及世界卫生组织临床命名标准化联合专题组. 缺血性心脏病的命名及诊断标准[S] . 中华心血管杂志,1981, 9(1) : 75-76

[2]第一届全国内科学术会议心血管病组. 关于冠状动脉性心脏病命名及诊断标准的建议[S] . 中华心血管杂志, 1981, 9(1) : 7

[3]Higgins JPT, Green S, Cochrane Collaboration. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions[M]. Chichester, England ;Hoboken, NJ: Wiley-Blackwell,2008

[4]武可文. 葛根素治疗冠心病心绞痛75例[J]. 中医研究,2007,20(8):54-55

[5]薛海英,王志建. 葛根素治疗冠心病心绞痛疗效观察[J]. 现代中西医结合杂志,2003，12(10):1 031-1 032

[6]金志泽,马晋云. 葛根素注射液对变异心绞痛患者内皮功能的影响[J]. 中国中西医结合急救杂志,2001,8(1):31-32

[7]李文格,张华. 葛根素注射液与复方丹参注射液治疗冠心病心绞痛的疗效比较[J]. 西北药学杂志, 2007,22(1):35-36

[8]代娜. 葛根素注射液治疗冠心病不稳定型心绞痛临床疗效观察[D]. 湖北：湖北中医学院,2006.5

[9]王军,孙冠军,倪子琴. 葛根素注射液治疗冠心病心绞痛60例[J]. 哈尔滨医药,2009,29(3):20-31

[10]梁雪梅. 葛根素注射液治疗冠心病心绞痛的疗效观察[J]. 使用医技杂志,2010,17(3):268-269

[11]陈晓鱼,陈建英,关键. 葛根素注射液治疗冠心病心绞痛疗效的临床观察[J]. 医学信息,2006,19(3):472-473

[12]李建煌. 葛根素注射液治疗冠心病心绞痛32例[J]. 浙江中西医结合杂志,2001,11(3):152-153

[13]罗秀峰,余秀兰. 普乐林注射液治疗冠心病心绞痛临床分[J]. 华夏医学,2001,14(3):328-329

[14]罗芝宽,刘勇,李焕明. 葛根素注射液治疗冠心病心绞痛的临床疗效和安全性研究[J]. 中华流行病医学杂志,2012,33(6):614-616

(2014-10-22收稿)