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N-苄基酰胺类化合物的合成*

2016-01-17刘跃金王宇婷于春影沈阳化工大学制药与生物工程学院辽宁沈阳04江苏豪森药业股份有限公司江苏连云港400

合成化学 2015年11期
关键词:合成辣椒素

刘跃金,王宇婷,于春影(.沈阳化工大学制药与生物工程学院,辽宁沈阳 04;.江苏豪森药业股份有限公司,江苏连云港 400)



N-苄基酰胺类化合物的合成*

刘跃金1,王宇婷1,于春影2
(1.沈阳化工大学制药与生物工程学院,辽宁沈阳110142;
2.江苏豪森药业股份有限公司,江苏连云港224200)

摘要:分别以3-甲氧基苄胺,(S)-α-苯乙胺,(R)-α-苯乙胺或苄胺为原料,对甲苯磺酸为催化剂,甲苯为溶剂,分别与正戊酸、软脂酸、己二酸和对硝基苯甲酸经酰化反应合成了6个N-苄基酰胺类化合物,收率10.7%~22.3%,其中N-(3-甲氧基苄基)戊酰胺为新化合物,其结构经1H NMR,IR和元素分析表征。

关键词:N-苄基酰胺类化合物;辣椒素;辣椒素类似物;合成

E-mail:liuyjdd@ hotmail.com

辣椒素,又称辣椒碱,(E)-N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-8-甲基-6-壬烯酰胺,属于N-苄基酰胺类化合物,是引起辛辣味及产生药效的主要成分,广泛存在于茄科辣椒属植物中,尤其是红辣椒中。Kim K M等[1]发现辣椒素具有抗疲劳作用,辣椒素灌胃后的小鼠游泳时间明显长于对照组。Oh T W等[2-3]也证实辣椒素能促进大鼠游泳时间的延长。1989年Yazawa S[4]等从一种甜椒中分离出辣椒酯、二氢辣椒酯和降二氢辣椒酯等类辣椒素类物质,其结构为相应的辣椒素分子中的酰胺键被酯键所替代。Kim K M等[5]证明辣椒酯类物质也具有相似的抗疲劳作用,但其在极性溶剂如水和乙醇中不稳定。在小鼠负重游泳实验[6]中,辣椒素的另一个类似物N-苄基十六碳酰胺使小鼠游泳时间显著延长。上述三类化合物提示N-苄基酰胺类化合物包括苄基醇酯类的苄基和酰胺键或电子等排体酯键可能是抗疲劳活性所必需的,但需要进一步证实。苄基上的取代基和有机酸的结构对抗疲劳作用的影响目前未见报道。

Scheme 1

因此,从保留N-苄基酰胺的结构而改变苄基上的取代基和有机酸的结构的角度出发,合成N-苄基酰胺类化合物,将为此类化合物的构效关系考察奠定基础。目前辣椒素合成不少于七条路线[7],均以(E)-8-甲基-6-壬烯基酰氯与香草基胺反应生成辣椒素。而羧酸转变为酰氯不仅增加了一步反应,而且反应条件较为严格,毒性也大。

鉴于此,本文采用羧酸与胺直接合成酰胺的方法,分别以3-甲氧基苄胺(1a),(S)-α-苯乙胺(1b),(R)-α-苯乙胺(1c)或苄胺(1d)为原料,对甲苯磺酸为催化剂,甲苯为溶剂,分别与正戊酸(2a),软脂酸(2b),己二酸(2d),对硝基苯甲酸(2e)和间氯苯甲酸(2f)反应制得辣椒素类似物N-苄基酰胺类化合物(3a~3f),其中3a为新化合物,其结构经1H NMR,IR和元素分析表征。

1 实验部分

1.1仪器与试剂

PERKIN-ELMER MC 241型旋光仪; Bruker ARX-300B型核磁共振仪(CDCl3为溶剂,TMS为内标); Bruker IFS-55型红外光谱仪(KBr压片); CarloErba EA-1112型元素分析仪。

1a,含量98%,梯希爱(上海)化成工业发展有限公司; 1b,[α]20D-36.5°(乙醇),1c,[α]20D+36.8°(乙醇),湖北兴恒康化工科技有限公司; 1d,分析纯,成都市科龙化工试剂厂; 2a~2c,甲苯和对甲苯磺酸,分析纯,国药集团化学试剂有限公司;对硝基苯甲酸和间氯苯甲酸,分析纯,上海紫一试剂厂。

1.2合成

(1)3a~3c,3e,3f的合成(以3a为例)

在反应瓶中依次加入甲苯40 mL,2a 0.37 g(3.6 mmol)和1a 0.50 g(3.6 mmol),于60℃搅拌使其完全溶解;加入对甲苯磺酸0.1 g(0.58 mmol),回流反应11 h。过滤,滤液减压浓缩得深黄色液体,经柱硅胶层析[洗脱剂:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=10∶1]纯化得淡黄色液体3a 0.13 g。

用类似的方法合成白色固体3b[对甲苯磺酸

1.16 mmol,回流反应15 h,洗脱剂:B=V(二氯甲烷)∶V(乙酸乙酯)=8∶1],白色固体3c[对甲苯磺酸1.16 mmol,回流反应15 h,洗脱剂:B=8∶1],淡黄色固体3e[对甲苯磺酸1.16 mmol,回流反应18 h,二氯甲烷重结晶]和白色固体3f[对甲苯磺酸1.16 mmol,回流反应19 h,洗脱剂:A=4∶1]。

N-(3-甲氧基苄基)戊酰胺(3a):收率16.6%;

1H NMR δ:7.21(t,J=8.0 Hz,8.5 Hz,1H,5-H),6.82(d,J=8.0 Hz,1H,4-H),6.79~6.78(m,2H,2-H,6-H),6.25(s,1H,NH),4.35(d,2H,J=6.0 Hz,7-CH2),3.76(s,3H,OCH3),2.20(t,J=7.5 Hz,2H,2'-H),1.61(quintet,J=7.5 Hz,2H,3'-H),1.33(sixtet,J=7.5 Hz,2H,4'-H),0.90(t,J=7.5 Hz,3H,5'-H); IR ν:3 291(NH),3 074(ArH),1 644(C=O),780,692 cm-1; Anal.calcd for C13H19NO2:C 70.55,H 8.65,N 6.33; found C 70.34,H 8.67,N 6.31。

(S)-N-苯乙-1-基十六碳酰胺(3b):收率21.4%,m.p.81.9℃~83.2℃;[α]2D0-58.7°(CHCl3);1H NMR δ:7.34~7.26(m,5H,ArH),5.66(s,1H,NH),5.16~5.14(m,1H,7-H),2.16(t,J=7.0 Hz,2H,CH2),1.64~1.60(m,2H,CH2),1.49(d,J=6.5 Hz,3H,CH3),1.35~1.20(m,24H,CH2),0.88(t,J=6.0 Hz,3H,CH3); IR ν:3 310(N-H),3 070,3 030(ArH),1 642(C=O),755,699(C=C)cm-1。

(R)-N-苯乙-1-基十六碳酰胺(3c):收率20.7%,m.p.80.5℃~82.8℃;[α]2D0+ 59.3°(CHCl3);1H NMR δ:7.36~7.26(m,5H,ArH),5.61(s,1H,NH),5.15(quintet,J=7.0 Hz,1H,7-CH),2.17(t,J=7.0 Hz,2H,CH2),1.62(quintet,J=7.0 Hz,2H,CH2),1.49(d,J=7.0 Hz,3H,CH3),1.32~1.20(m,24H,CH2),0.88(t,J=7.0 Hz,3H,CH3); IR ν:3 296(N-H),3 084,3 033(ArH),1 636(C=O),746,697(C=C)cm-1。

N-苄基对硝基苯甲酰胺(3e):收率22.3%,m.p.206.0℃~208.0℃;1H NMR(DMSO-d6)δ:10.8(s,1H,NH),8.28(d,J=9.2 Hz,2H,ArH),8.11(d,J=9.2 Hz,2H,ArH),8.02(t,J=7.1 Hz,2H,ArH),7.66(t,J=7.2 Hz,1H,ArH),7.58(dd,J=7.0 Hz,1.0 Hz,2H,ArH),4.60(d,2H,CH2); IR ν:3 300(N-H),3 037(ArH),1 626(C=O),1 576(C=C),1 530(NO2)cm-1。

N-苄基间氯苯甲酰胺(3f):收率15.1%,m.p.83.3℃~85.1℃;1H NMR δ:7.77(t,J=1.5 Hz,2.0 Hz,1H,ArH),7.64(d,J=8.0 Hz,1H,ArH),7.44(dq,J=8.0 Hz,1.0 Hz,1H,ArH),7.35~7.28(m,6H,ArH),6.68(s,1H,NH),4.60(d,J=5.5 Hz,2H,CH2); IR ν:3 286(NH),3 061,3 031(ArH),1 634(C=O)cm-1。

(2)N,N'-二苄基-1,6-己二酰胺(3d)的合成

在反应瓶中依次加入甲苯60 mL,1d 4.0 g

(37.3 mmol)和2d 1.0 g(6.8 mmol),于60℃搅拌至完全溶解;加入对甲苯磺酸0.2 g(1.16 mmol),回流反应30 h。过滤,滤液减压浓缩(淡黄色固体0.63 g)后经硅胶柱层析[洗脱剂:V(二氯甲烷)∶V(甲醇)=8∶1]纯化得淡黄色固体3d 0.17 g,收率10.7%,m.p.189.2℃~191.6℃;1H NMR δ:8.19(s,2H,NH),7.38~1.12(m,10H,ArH),4.26(d,J=5.5 Hz,4H,CH2),2.15(t,J=6.5 Hz,4H,CH2),1.58~1.52(m,4H,CH2); IR ν:3 429(N-H),3 296(N-H),3 040(ArH),1 640(C=O),782,696 cm-1。

2 结果与讨论

合成了6个N-取代苄基酰胺类化合物,经1H NMR和IR等确证了结构,均为辣椒素的类似物。其中,3a为未见文献报道的化合物。本文采用羧酸与胺直接合成酰胺的方法,操作简单,毒性相对较小,但羧酸与胺易成盐,反应不易发生,高温副产物增多,所以收率不高。以DCC作为催化剂在高温时,副产多,且纯化困难,价格昂贵,反应时间长,故没有采用。

在合成过程中发现甲苯是较好的溶剂,较氯仿等溶解性好,反应温度高,反应相对较完全。对甲苯磺酸为较好的催化剂,经简单对比效果好于硫酸、吡啶等其他催化剂。对甲苯磺酸与羧酸的物质的量之比约1∶3~1∶6。反应温度定在回流温度,因在回流以下反应很难进行。通过薄层(TLC)示踪的方法确定了反应时间。

参考文献

[1]Kim K M,Kawada T,Ishihara K,et al.Increase in swimming endurance capacity of mice by capsaicin-induced adrenal catecholamine secretion[J].Biosci Biotechnol Biochem,1997,61(10):1718-1723.

[2]Oh T W,Ohta F.Dose-dependent effect of capsaicin on endurance capacity in rats[J].Br J Nutr,2003,90(3):515-520.

[3]Oh T W,Ohta F.Capsaicin increases endurance capacity and spares tissue glycogen through lipolytic function in swimming rats[J].Tokyo Nutr Sci Vitaminol,2003,49(2):107-111.

[4]Yazawa S,Suetome N,Okamoto,et al.Synthesis and bacteriostatic activity and antifouling capability of benzamide derivatives containing capsaicin[J].Jpn Soc Hortic Sci,1989,58:601-607.

[5]Kim K M,Kawada T,Ishihara K,et al.Swimming capacity of mice is increased by oral administration of a nonpungent capsaicin analog,stearoyl vanillylamide [J].J Nutr,1998,128(11):1978-1983.

[6]王钰楠.N-苄基酰胺类化合物的合成及抗疲劳研究[D].沈阳:沈阳化工大学,2014.

[7]Mcilvain S,Chen W.Preparation and purification of synthetic capsaicin[P].WO 092 122,2004.

·快递论文·

Synthesis of N-Substituted Benzyl Amides

LIU Yue-jin1,WANG Yu-ting1,YU Chun-ying2
(1.College of Pharmaceutical and Biological Engineering,Shenyang University of Chemical Technology,
Shenyang 110142,China; 2.Jiangsu Province Haosen Pharmaceutical Co.,Ltd.,Lianyungang 224200,China)

Abstract:Six N-benzyl amides were synthesized by amidation reaction of 3-methoxy benzylamine,(S)-α-phenylethylamine,(R)-α-phenylethylamine or benzylamine with pentanoic acid,hexadecanoic acid,palmitic acid,4-nitrobenzoic acid or m-chlorobenzoic acid,respectively,using p-toluenesulfonic acid as the catalyst in toluene.The yields were 10.7%~22.3%,and N-(3-methoxybenzyl)pentanamide was a new compound.The structures were characterized by1H NMR,IR and elemental analysis.

Keywords:N-benzyl amide; capsaicin; analogue of capsaicin; synthesis

作者简介:刘跃金(1964-),男,汉族,吉林九台人,博士,副教授,主要从事生物化学与药物化学研究。Tel.024-89388160,

收稿日期:2014-11-21;

修订日期:2015-09-16

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2015.11.1030 *

文献标识码:A

中图分类号:O625.6; O621.3

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