SGLT2抑制剂——3-羰基达格列净的合成新方法*

姜琳琳，尹　玲，徐为人，汤立达，汪文锦，赵桂龙(.济宁学院化学与化工系，山东曲阜　7355;.天津药物研究院天津市新药设计与发现重点实验室，天津30093)



SGLT2抑制剂——3-羰基达格列净的合成新方法*

姜琳琳1，尹玲1，徐为人2，汤立达2，汪文锦2，赵桂龙2
(1.济宁学院化学与化工系，山东曲阜273155;
2.天津药物研究院天津市新药设计与发现重点实验室，天津300193)

摘要:以4-甲氧基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷为原料，经9步反应制得新型关键中间体2，4，6-三-O-苄基-3-羰基-D-葡萄糖酸内酯乙二硫醇缩酮(10); 10与5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷经亲核加成反应制得甲基糖苷(12); 12在BF3·Et2O催化下经Et3SiH还原、AlCl3脱去苄基、再经PhI(CF3CO2)2氧化脱除乙二硫醇保护基合成了SGLT2抑制剂3-羰基达格列净，共13步反应，总收率9%，该合成路线包含了11个新化合物的合成，其结构经1H NMR，13C NMR，IR和HR-ESI-MS表征。

关键词:SGLT 2抑制剂;达格列净; 3-羰基达格列净;合成方法

技术研究计划(14JCQNJC12900，14JCZDJC33500)

通信联系人:赵桂龙，副研究员，E-mail:zhao_guilong@126.com;汪文锦，硕士，E-mail:wangwenjins@163.com

2型糖尿病是一种以高血糖为主要特征的慢性代谢性疾病，治疗不及时或者不充分会引起严重的并发症。尽管目前临床上有多种降血糖药物，但是由于药物抵抗等原因，全新作用机制的降血糖药物在临床上仍然有迫切需求。Na+依赖性葡萄糖共转运体2(SGLT2)是近几年出现的2型糖尿病治疗的新靶点［1－2］，目前已经有6个SGLT2抑制剂药物(Dapagliflozin，Canagliflozin，Empagliflozin，Ipragliflozin，Tofogliflozin和luseogliflozin)上市。

Scheme 1

Scheme 2

在本课题组前期的研究中，针对已经上市的达格列净(dapagliflozin)的结构衍生发现了其3-羰基衍生物，即3-羰基达格列净(15，Scheme 1)，其比达格列净本身具有更强的SGLT2抑制活性和更加优异的SGLT2/SGLT1选择性，有着较好的开发前景［3］。

在15的开发研究中，有必要探索一条成本低、工艺可靠的合成路线。15在发现阶段使用的合成路线［3］以达格列净为原料，共5步反应。该合成路线步骤较少，但达格列净价格昂贵，因此需要寻找一条全新的路线。

根据我们前期的研究成果［4－6］，本文设计了一条汇聚式的、使用乙二硫醇保护的3-羰基葡萄糖酸内酯作为关键中间体的合成路线。以4-甲氧基苯基β-D-吡喃葡萄糖苷(1)为原料，经9步反应制得新型关键中间体2，4，6-三-O-苄基-3-羰基-D-葡萄糖酸内酯乙二硫醇缩酮(10); 10与5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷(11)经亲核加成反应制得甲基糖苷(12); 12在BF3·Et2O催化下经Et3SiH还原、AlCl3脱去苄基、再经双(三氟乙酰氧基)碘苯氧化脱除乙二硫醇保护基合成了15(Scheme 2)，共13步反应，总收率9%。该合成路线包含了11个新化合物的合成，其结构经1H NMR，13C NMR，IR和HR-ESI-MS表征。

1　实验部分

1.1仪器与试剂

X-4型显微熔点仪(温度未校正); Bruker AV400型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标); Bruker Vector 22型傅里叶变换红外光谱仪(KBr压片法或薄膜法); Agilent Q-TOF 6510型高分辨质谱仪(ESI)。

1［7］和11［8－9］按文献方法合成;其余所用试剂均为分析纯，溶剂用前经无水处理。

1.2合成

(1)4-甲氧基苯基4，6-O-苄叉-β-D-吡喃葡萄糖苷(2)的合成

在反应瓶中依次加入DMF 200 mL，1 28.63 g(100 mmol)，PhCH(OMe)230.44 g(200 mmol)和樟脑磺酸(CSA)2.00 g，搅拌使其溶解;在N2气氛中于70℃反应12 h(TLC检测)。冷却，倾入600 mL冰水中，搅拌，迅速用CH2Cl2(3×200 mL)萃取，合并萃取液，依次用2% NaHCO3溶液(100 mL)和10%食盐水(200 mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，旋蒸除溶后经硅胶柱层析［洗脱剂:A=V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=2∶1］纯化得白色固体2 30.32 g，产率81%，m.p.218℃～219 ℃;1H NMR δ:7.46～7.44(m，2H)，7.40～7.36(m，3H)，6.99(d，J=8.8 Hz，2H)，6.86(d，J=9.2 Hz，2H)，5.59(s，1H)，5.55(d，J=5.6 Hz，1H)，5.39(d，J=5.2 Hz，1H)，4.96(d，J=7.6 Hz，1H)，4.20(dd，J=4.8 Hz，10.0 Hz，1H)，3.73～3.68(m，4H)，3.60～3.52(m，2H)，3.45(t，J=9.2 Hz，1H)，3.36～3.32(m，1H)。

(2)4-甲氧基苯基-3-O-叔丁基二苯基硅基-4，6-O-苄叉-β-D-吡喃葡萄糖苷(3)的合成

在反应瓶中依次加入DMF 300 mL，2 29.95 g(80 mmol)和咪唑18.38 g(270 mmol)，搅拌使其溶解;冰水浴冷却，搅拌下缓慢滴加叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl)29.68 g(108 mmol)的DMF(100 mL)溶液，滴毕，于室温反应过夜(TLC检测)。倾入1.5 L冰水中，搅拌，用二氯甲烷(3× 500 mL)萃取，合并萃取液，依次用10%食盐水(3×300 mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，旋蒸除溶，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂:A=1∶6)纯化得白色泡沫状固体3 41.18 g，产率84%;1H NMR δ:7.65～7.61(m，4H)，7.38～7.33(m，2H)，7.31～7.24(m，5H)，7.17(t，J=7.4 Hz，2H)，7.00(d，J=9.2 Hz，2H)，6.90(d，J=7.6 Hz，2H)，6.84(d，J=9.2 Hz，2H)，5.67(d，J=6.0 Hz，1H)，5.38(s，1H)，4.93(d，J=7.6 Hz，1H)，4.14(dd，J=4.8 Hz，10.0 Hz，1H)，3.84(t，J=8.8 Hz，1H)，3.71～3.60(m，3H)，3.69(s，3H)，3.48～3.42(m，1H)，0.96(s，9H);13C NMR δ:154.51，151.02，137.10，135.83，135.35，134.17，132.93，129.30，129.12，128.32，127.45，127.18，127.10，125.91，117.84，114.36，101.65，100.18，80.56，75.42，74.58，67.66，65.08，55.29，26.82，19.33; IR ν:3 497，3 070，1 507，1 465，1 387 cm－1。

(3)4-甲氧基苯基-3-O-叔丁基二苯基硅基-4，6-O-苄叉-2-O-甲氧甲基-β-D-吡喃葡萄糖苷(4)的合成

在反应瓶中依次加入二氯甲烷400 mL，3 36.77 g(60 mmol)，氯甲醚(MOMCl)14.49 g(180 mmol)和二异丙基乙基胺(DIPEA)46.52 g(360 mmol)，搅拌使其溶解;回流反应5 h(TLC检测)。冷却，倾入500 mL冰水中，搅拌，分液，水相用二氯甲烷(2×200 mL)萃取，合并萃取液和有机相，依次用2%盐酸(2×500 mL)和10%食盐水(2× 500 mL)快速洗涤，无水Na2SO4干燥，旋蒸除溶得4粗品，直接进行下步反应。

(4)4-甲氧基苯基-4，6-O-苄叉-2-O-甲氧甲基-β-D-吡喃葡萄糖苷(5)的合成

将4粗品(按60 mmol计)溶于干燥THF(200 mL)中，搅拌下于室温加入四丁基氟化铵(TBAF)23.53 g(90 mmol)的THF(90 mL)溶液，加毕，回流反应2 h(TLC监测)。冷却，倾入800 mL冰水中，搅拌，用二氯甲烷(3×200 mL)萃取，合并萃取液，依次用10%食盐水(500 mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，旋蒸除溶，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂:A=1∶2)纯化，用混合溶剂(A=1∶7)重结晶得白色固体5 19.33 g，合并产率77%(3→5)，m.p.159℃～160.5℃;1H NMR δ:7.46～7.44(m，2H)，7.40～7.36(m，3H)，6.98(d，J=8.8 Hz，2H)，6.86(d，J=9.2 Hz，2H)，5.60(s，1H)，5.58(d，J=6.0 Hz，1H)，5.12(d，J=8.0 Hz，1H)，4.82(d，J=8.8 Hz，1H)，4.80(d，J=8.0 Hz，1H)，4.21(dd，J=4.4 Hz，9.6 Hz，1H)，3.73～3.60(m，6H)，3.51～3.46(m，2H)，3.34(s，3H);13C NMR δ:154.54，150.67，137.62，128.82，127.98，126.29，117.29，114.55，100.67，100.44，96.28，80.28，78.28，72.25，67.73，65.51，55.33，55.12; IR ν:3 225，3 067，1 510，1 468，1 451，1 375 cm－1; HR-ESI-MS m/z:Calcd for C22H27O8{［M + H］+} 419.170 0，found 419.168 5，calcd for C22H26O8Na{［M + Na］+} 441.152 0，found 441.153 3。

(5)4-甲氧基苯基-4，6-O-苄叉-2-O-甲氧甲基-3-羰基-β-D-吡喃葡萄糖苷(6)的合成

在反应瓶中依次加入DMSO 100 mL和5 16.74 g(40 mmol)，冰水浴冷却，搅拌下缓慢滴加Ac2O 50 mL，滴毕，于室温反应过夜(TLC检测)。倾入500 mL冰水中，搅拌1 h，用二氯甲烷(3× 200 mL)萃取，合并萃取液，用饱和NaHCO3溶液洗涤至水相pH＞7，依次用10%食盐水(200 mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，旋蒸除溶，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂:A=1∶6)纯化得白色固体6 15.16 g，产率91%，m.p.160℃～161℃;1H NMR δ:7.46～7.44(m，2H)，7.42～7.40(m，3H)，7.03(d，J=8.8 Hz，2H)，6.89(d，J=8.8 Hz，2H)，5.71(s，1H)，5.39(d，J=7.6 Hz，1H)，4.77(d，J=14.4 Hz，1H)，4.75(d，J=14.4 Hz，1H)，4.68(d，J=8.8 Hz，1H)，4.55(dd，J=0.8 Hz，7.4 Hz，1H)，4.39(d，J=5.6 Hz，1H)，3.96～3.87(m，2H)，3.72(s，3H)，3.36(s，3H);13C NMR δ:196.68，154.88，150.43，137.00，129.06，128.13，126.19，117.54，114.62，101.49，100.33，95.63，80.66，79.66，68.15，65.43，55.36，55.15。

(6)4-甲氧基苯基-3-羰基-β-D-吡喃葡萄糖苷乙二硫醇缩酮(7)的合成

在反应瓶中依次加入二氯甲烷100 mL，6 14.57 g(35 mmol)和乙二硫醇6.59 g(70 mmol)，搅拌使其溶解;冰水浴冷却，搅拌下缓慢滴加BF3·Et2O 4.97 g(35 mmol)，滴毕，于室温反应过夜(TLC监测)。搅拌下倾入200 mL冰水中，分出有机相，水相用二氯甲烷(200 mL)萃取，合并萃取液，依次用饱和NaHCO3溶液(100 mL)和10%食盐水(200 mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，旋蒸除溶后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=1∶2)纯化得白色泡沫固体7 9.97 g，产率79%;1H NMR δ:6.96(d，J=9.2 Hz，2H)，6.84(d，J=9.2 Hz，2H)，5.51(d，J=6.4 Hz，1H)，5.01(d，J=6.8 Hz，1H)，4.63(d，J=7.6 Hz，1H)，4.55(t，J=5.6 Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.67～3.65(m， 1H)，3.55～3.47(m，3H)，3.32～3.28(m，2H)，3.27～3.21(m，4H);13C NMR δ:154.39，151.34，117.72，114.42，102.46，79.14，74.60，71.12，60.88，55.32，40.59，38.63。

(7)4-甲氧基苯基-2，4，6-三-O-苄基-3-羰基-β-D-吡喃葡萄糖苷乙二硫醇缩酮(8)的合成

在反应瓶中依次加入DMF 100 mL和7 9.01 g(25 mmol)，冰水浴冷却，搅拌下缓慢分10批加入NaH 5.00 g(125 mmol)，加毕，反应1 h;分3批加入BnBr 17.10 g(100 mmol)，加毕，于室温反应过夜(TLC监测)。缓慢倾入500 mL冰水中，搅拌，用二氯甲烷(3×200 mL)萃取，合并萃取液，依次用10%食盐水(500 mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，旋蒸除溶后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=1∶4)纯化得白色固体8 14.04 g，产率89%，m.p.98.5℃～100℃;1H NMR δ:7.39～7.26(m，15H)，6.99(d，J=9.2 Hz，2H)，6.84(d，J=8.8 Hz，2H)，4.98(d，J=10.8 Hz，1H)，4.90(d，J=10.4 Hz，1H)，4.84～4.81(m，2H)，4.64(d，J=10.8 Hz，1H)，4.56(d，J=12.0 Hz，1H)，4.49(d，J=12.0 Hz，1H)，3.85(d，J=8.8 Hz，1H)，3.80(d，J=7.6 Hz，1H)，3.72～3.67(m，3H)，3.70(s，3H)，3.28～3.26(m，2H)，3.24～3.20(m，2H);13C NMR δ:154.60，150.99，138.42，138.11，138.07，128.21，128.19，128.13，127.90，127.79，127.63，127.60，127.48，127.42，117.48，114.55，102.50，82.12，78.96，76.79，76.76，75.60，75.40，72.34，68.88，55.33，40.44; IR ν:3 086，3 065，3 029，1 508，1 467，1 453，1 386 cm－1。

(8)2，4，6-三-O-苄基-3-羰基-β-D-吡喃葡萄糖乙二硫醇缩酮(9)的合成

在反应瓶中加入乙腈240 mL和8 12.62 g(20 mmol)，搅拌使其溶解;加入6 mol·L－1盐酸24 mL，回流反应3 h(TLC检测)。倾入800 mL冰水中，搅拌，用二氯甲烷(3×200 mL)萃取，合并萃取液，依次用饱和NaHCO3溶液和10%食盐水(200 mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，旋蒸除溶得油状物9，直接进行下步反应。

(9)10的合成

将9溶于100 mL DMSO中，冰水浴冷却，搅拌下缓慢滴加Ac2O 50 mL，滴毕，于室温反应过夜(TLC检测)。倾入500 mL冰水中，搅拌1 h，用二氯甲烷(3×200 mL)萃取，合并萃取液，用饱和NaHCO3溶液洗涤至pH＞7，依次用10%食盐水(200 mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，旋蒸除溶后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=1∶5)纯化得无色油状物10 8.05 g，产率77%(8→10);1H NMR δ:7.43～7.28(m，15H)，4.96～4.90(m，2H)，4.70(d，J=11.2 Hz，1H)，4.57～4.46(m，4H)，4.34～4.26(m，2H)，3.67(dd，J=1.8 Hz，11.4 Hz，1H)，3.62(dd，J=3.4 Hz，11.4 Hz，1H)，3.42～3.28(m，4H);13C NMR δ:167.72，137.78，137.75，137.59，128.28，128.21，128.14，127.94，127.77，127.75，127.65，127.61，80.55，80.43，76.51，75.22，74.39，73.45，72.31，68.44，40.17，39.75。

(10)2，4，6-三-O-苄基-1-［4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基］-3-羰基-α/β-D-甲基吡喃葡萄糖苷乙二硫醇缩酮(12)的合成

在反应瓶中依次加入5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷(11)4.88 g(15 mmol)和THF 50 mL，氮气吹扫后用橡胶软塞封口，液氮-乙醇体系中冷却至－78℃，搅拌下缓慢滴加正丁基锂9.4 mL(15 mmol)，滴毕，反应1 h;缓慢滴加10 7.84 g(15 mmol)的THF(40 mL)溶液，滴毕，反应1 h;缓慢滴加甲磺酸4.81 g(50 mmol)的甲醇(20 mL)溶液，滴毕，于室温反应过夜。倾入400 mL冰水中，搅拌，用二氯甲烷(3×100 mL)萃取，合并萃取液，依次用饱和NaHCO3溶液(100 mL)和10%食盐水(100 mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，旋蒸除溶得12粗品，不经纯化，直接进行下步反应。

(11)2，4，6-三-O-苄基-1-［4-氯-3-(4-乙氧基

苄基)苯基］-1-脱氧-3-羰基-β-D-吡喃葡萄糖乙二硫醇缩酮(13)的合成

在反应瓶中依次加入二氯甲烷100 mL和12粗品(按15 mmol计)，搅拌使其溶解;加入Et3SiH 3.49 g(30 mmol)，氮气气氛中冷却至－30℃，搅拌下缓慢滴加BF3·Et2O 2.13 g(15 mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液，滴毕，反应30 min;于室温反应过夜(TLC检测)。搅拌下缓慢加入饱和NaHCO3溶液100 mL，搅拌30 min，分出有机相，水相用二氯甲烷(2×100 mL)萃取，合并有机相和萃取液，依次用10%食盐水(200 mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，旋蒸除溶后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=1∶10)纯化得无色油状液体13 7.80 g，产率69%(10→13);1H NMR δ:7.44(d，J=8.0 Hz，1H)，7.39(d，J=1.6 Hz，1H)，7.35～7.28(m， 11H)，7.22～7.20(m，3H)，7.04(d，J=8.4 Hz，2H)，6.90～6.88(m，2H)，6.71(d，J=8.4 Hz，2H)，4.92(d，J=10.8 Hz，1H)，4.68(d，J=10.4 Hz，1H)，4.59～4.47(m，3H)，4.16(d，J=9.2 Hz，1H)，4.02～3.88(m，5H)，3.79(d，J=9.2 Hz，1H)，3.71(dd，J=4.0 Hz，11.2 Hz，1H)，3.66～3.64(m，2H)，3.53～3.50(m，1H)，3.27～3.24(m，2H)，3.20～3.19(m，2H)，1.26(t，J=7.0 Hz，3H);13C NMR δ:156.83，138.50，138.40，138.24，138.18，137.78，132.56，131.05，130.90，129.45，129.10，128.21，127.99，127.89，127.65，127.57，127.51，127.42，127.35，127.29，114.22，84.25，81.28，79.87，79.25，78.47，75.44，75.19，72.49，69.17，62.81，39.98，38.98，37.51，14.61。

(12)1-［4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基］-1-脱氧-3-羰基-β-D-吡喃葡萄糖乙二硫醇缩酮(14)的合成

在反应瓶中依次加入苯甲醚75 mL和13 7.53 g(10 mmol)，搅拌使其溶解;冷却至－10℃，分10批加入无水AlCl36.67 g(50 mmol)，加毕，反应30 min;于室温反应2 h(TLC检测)。搅拌下缓慢倾入300 mL冰水中，用二氯甲烷(3× 100 mL)萃取，合并萃取液，依次用2%盐酸(200 mL)和10%食盐水(2×200 mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，旋蒸除去二氯甲烷，油泵减压蒸除苯甲醚得14粗品，经硅胶柱层析(洗脱剂:A=1∶2)纯化得白色泡沫状固体14 5.88 g，产率78%;1H NMR δ:7.36～7.34(m，2H)，7.25(dd，J=2.0 Hz，8.0 Hz，1H)，7.09(d，J=8.8 Hz，2H)，6.81(d，J=8.4 Hz，2H)，4.96(d，J=6.8 Hz，1H)，4.91(d，J=7.2 Hz，1H)，4.43(t，J=6.0 Hz，1H)，4.01～3.93(m，5H)，3.70～3.66(m，1H)，3.48(dd，J=6.8 Hz，9.6 Hz，1H)，3.50～3.46(m，2H)，3.29～3.20(m，5H)，1.28(t，J=7.0 Hz，3H);13C NMR δ:156.84，139.25，137.72，132.03，131.17，131.10，129.51，128.64，127.34，114.23，81.84，81.74，80.84，76.14，71.58，62.83，61.38，40.21，38.61，37.62，14.63; IR ν:3 445，3 031，1 611，1 582，1 510，1 477，1 392 cm－1。

(13)15的合成

在反应瓶中依次加入甲醇21 mL，水3 mL和14 2.42 g(5 mmol)，搅拌使其溶解;冰水浴冷却，搅拌下分5批加入双(三氟乙酰氧基)碘苯8.60 g(20 mmol)，加毕，于室温反应5 h(TLC检测)。搅拌下倾入100 mL冰水中，用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，合并萃取液，依次用10%食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，旋蒸除溶，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂:A=1∶2)纯化得白色泡沫状固体15 1.36 g，产率67%;1H NMR δ:7.43～7.41(m，2H)，7.33(dd，J=2.2 Hz，8.2 Hz，1H)，7.08(d，J=8.4 Hz，2H)，6.82(d，J=8.4 Hz，2H)，5.38(d，J=6.0 Hz，1H)，5.31(d，J=6.0 Hz，1H)，4.75(t，J=6.0 Hz，1H)，4.24～4.12(m，3H)，3.99～3.93(m，4H)，3.73(dd，J=5.2 Hz，10.4 Hz，1H)，3.61～3.57(m，1H)，3.40(dd，J=3.2 Hz，10.0 Hz，1H)，1.28(t，J=7.0 Hz，3H)。与文献［3］报道一致。

2　结果与讨论

2.1合成

起始原料1按照文献［7］方法使用D-葡萄糖和4-甲氧基苯酚经多步反应制得。1与苯甲醛二甲基缩醛在CSA的催化下在DMF中于70℃反应，其糖环上的4-OH和6-OH被苄叉同时保护制得二羟基化合物2。2与1.35 eq.TBDPSCl在咪唑作用下在DMF中于室温反应，其糖环上的3-OH被区域选择性地保护制得2-OH游离的化合物3。对于2中糖环上的3-OH在2-OH存在下的选择性保护(Scheme 3)，我们系统地筛选和研究了常见的含硅的保护基，结果见表1。由表1可见，随着保护基体积增大(TBDMS→TIPS→TBDPS)，2中糖环上3-OH被保护所得产物(3-OR)的比例越来越高，因此本文最终选择TBDPS。上述结果同时表明，大体积的保护基倾向于保护2中的3-OH。说明2-OH附近的4-甲氧基苯基的体积效应远大于3-OH周围的4，6-O-苄叉基，该现象与我们以前观察到的类似现象一致［10］。应该指出的是，在实际操作中3中所包含的少量2-OH被保护的异构体(2-O-TBDPS)很难被柱层析彻底除去，研究表明可以直接将粗品3用于下一步反应，相关的杂质可以在纯化5时通过柱层析和结晶除去。

对于2中糖环上3-OH被不同保护基保护所得各个主要化合物(3，3-1和3-2)，本文利用NOE技术来证明该保护基团确实在3-OH上(Chart 1)。 TBDMS，TIPS和TBDPS三个保护基上的CH3上的质子与4，6-O-位上的苄叉基中苯环的邻位质子均具有NOE效应，说明它们的空间距离相近，进一步说明这三个保护基均在糖环的3-OH上;因为如果保护基在2-OH上，则会因为空间距离较远，难以观察到这种效应［10］。因此，2在使用上述三个大体积的含硅保护基保护时，主要产物中的保护基连接在糖环的3-OH上。

表1　不同保护基对2中2-OH和3-OH选择性保护的研究结果Table 1　The results of the exploration of protecting groups for selective protection of 2-OH and 3-OH in 2

以6 eq.DIPEA为碱，3与3 eq.MOMCl在二氯甲烷中回流反应，其2-OH被进一步保护制得4。研究表明，MOMCl用量低于3 eq.时，反应进行较慢，有时甚至难以进行。可能与3中2-OH的周围有两个体积较大基团的位阻有关。如上所述，由于用于本步反应的原料粗品3中含有少量的2-OH被TBDPS保护的异构体(即2-O-TBDPS)，导致生成的4中也含有该异构体引入的相应的杂质(即2-O-TBDPS-3-O-MOM)，该杂质与其异构体4很难经柱层析彻底分离，因此我们直接将粗品4用于下步反应。4与1.5 eq.TBAF在THF中回流反应顺利脱去3-OH上的TBDPS保护基得到5。5经柱层析和结晶提纯后，可彻底除去由于直接使用含少量异构体(2-O-TBDPS)的粗品3而在本步反应引入的杂质(3-O-MOM)。5于室温经Swern氧化(Ac2O/DMSO)得3-羰基化合物6，从而实现了糖环上3-位上羰基的构建。6与2 eq.乙二硫醇在BF3·Et2O催化下在二氯甲烷中于室温反应制得7，此时6中的苄叉保护基和MOM保护基也在酸性BF3·Et2O存在下均被同时脱除，由于脱除的苄叉是以乙二硫醇缩醛的形式存在，所以该反应的乙二硫醇需要2 eq.。7在DMF中经NaH/Bn-Br处理制得三个羟基均被保护的化合物8。

Scheme 3

Chart 1

Scheme 4

在最初的试验中我们也尝试了使用NaH/BnBr处理3以便得到16，并期望通过16来合成化合物8，但是该路线没有成功。因为3被NaH/BnBr使用常规方法处理后最终分离出来的产物被证明为17而非期望的产物16(Scheme 4)。该实验结果说明在强碱NaH的存在下，3中OH上的TBDPS保护基很不稳定，会被NaH脱除而重新变回OH(并接着被BnBr苄基化)。

8在乙腈/水中在盐酸催化下回流水解脱去4-甲氧基苯酚制得9，9为α/β异构体的混合物，不需提纯，直接于室温经Swern氧化(Ac2O/DMSO)顺利制得关键中间体10，从而最终实现了糖环上3-羰基的构建并使用乙二硫醇进行保护。

11按文献［8－9］方法制备。11在干燥的THF中低温下(－78℃)用1 eq.n-BuLi处理得相应的芳基锂，后者与随后加入的10经亲核加成反应制得含OH的产物，再与甲磺酸和甲醇反应制得甲基糖苷12。12是α/β的混合物，无需进一步提纯，直接在低温(－30℃～室温)在BF3·Et2O催化下经Et3SiH还原得13。13在苯甲醚于－10℃经AlCl3脱去全部苄基制得14。14在甲醇/水中用4 eq.PhI(CF3CO2)2处理，氧化脱去乙二硫醇保护基合成15，其1H NMR分析与我们前期的研究结果［3］一致，说明本文最新开发的15的合成路线可行。

3　结论

利用4-甲氧基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷为原料，经过关键中间体2，4，6-三-O-苄基-3-羰基-D-葡萄糖酸内酯乙二硫醇缩酮(10)制备了新型SGLT2抑制剂3-羰基达格列净，共13步反应，总收率9%。该合成路线中中间体3～10和12～14均为新化合物。关键中间体10是一个具有新颖结构的糖酸内脂，其设计和合成均为首次报道，10可作为一个通用的糖基供体类合成砌块用于芳基C-糖苷3-羰基衍生物的合成。

该合成路线具有成本低、操作简便的优点，代表了芳基C-糖苷3-羰基衍生物的一种全新的合成方法，具有成本低、操作简便的优点。

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New Synthetic Route of Novel SGLT2 Inhibitor——3-Oxodapagliflozin

JIANG Lin-lin1，YIN Ling1，XU Wei-ren2，
TANG Li-da2，WANG Wen-jin2，ZHAO Gui-long2
(1.Department of Chemistry and Chemical Engineering，Jining University，Qufu 273155，China; 2.Tianjin Key Laboratory of Molecular Design and Drug Discovery，Tianjin Institute of Pharmaceutical Research，Tianjin 300193，China)

Abstract:The key intermediate——2，4，6-tri-O-benzyl-3-oxo-D-gluconolactone ethylene dithioketal(10)，was prepared by nine-step reaction from 4-methoxyphenyl β-D-glucopyranoside.Methyl 2，4，6-tri-O-benzyl-1-［4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl］-3-oxo-α/β-D-glucopyranoside ethylene dithioketal(12)was synthesized by nucleophilic addition of 10 with 5-bromo-2-chloro-4'-ethoxybiphenyl.The novel SGLT2 inhibitor，3-oxodapagliflozin，was synthesized by reduction and deprotection from 12.The overall yield was 9%.Eleven novel compounds were involved in the synthetic route.The structures were characterized by1H NMR，13C NMR，IR and HR-ESI-MS.

Keywords:SGLT2 inhibitor; dapagliflozin; 3-oxodapagliflozin; synthetic methodology

作者简介:姜琳琳(1980－)，女，汉族，辽宁海城人，硕士，讲师，主要从事药物化学研究。

基金项目:国家自然科学基金资助项目(21302141);山东省自然科学基金资助项目(ZR2015BM028);天津市应用基础与前沿

收稿日期:2014-12-23;

修订日期:2015-08-27

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005－1511.2015.11.1005 *

文献标识码:A

中图分类号:O621.3; O629.13