新型脱氢枞基单环β-内酰胺衍生物的合成及其抑菌活性*

伍　勇，张贵川，邱雯曦(四川卫生康复职业学院药学系，四川自贡　643000)



新型脱氢枞基单环β-内酰胺衍生物的合成及其抑菌活性*

伍勇，张贵川，邱雯曦
(四川卫生康复职业学院药学系，四川自贡643000)

摘要:以邻苯二甲酸酐为原料，经脱水、酰化和［2 +2］环加成3步反应合成了6个新型的脱氢枞基单环β-内酰胺衍生物(2a～2f)，产率32%～51%，其结构经1H NMR，13C NMR和IR表征。用琼脂二倍稀释法测定了2a～2f的抑菌活性。结果表明，2a～2f对部分革兰阳性菌和革兰阴性菌均有一定的抗菌活性; 1-脱氢枞基-3-邻苯二甲酰亚胺基-4-对氟苯基-2-酮(2b)和1-脱氢枞基-3-邻苯二甲酰亚胺基-4-对溴苯基-2-酮(2d)对铜绿假单细胞抑制活性较好，其MIC值均为8 μg·mL－1。

关键词:单环β-内酰胺;合成;抑菌活性

β-内酰胺类抗生素因其高效的临床疗效和良好的生物活性而备受关注［1－3］。脱氢枞胺在合成杀虫剂和抑菌剂等领域有广泛应用［4－5］。因此，在内酰胺环上拼接脱氢枞胺基团，可作为开发新型抑菌药物的有效途径之一。

本文以邻苯二甲酸酐为原料，经脱水、酰化和［2 +2］环加成3步反应合成了6个新型的脱氢枞基单环β-内酰胺衍生物(2a～2f，Scheme 1)，产率32%～51%，其结构经1H NMR，13C NMR和IR表征。用琼脂二倍稀释法测定了2a～2f的抑菌活性。结果表明，2a～2f对部分革兰阳性菌和革兰阴性菌均有一定的抗菌活性; 2b和2d对铜绿假单细胞抑制活性较好，其MIC值均为8 μg·mL－1。该方法具有合成条件温和，操作简单等优点。

Scheme 1

1　实验部分

1.1仪器与试剂

XT-4型熔点仪(温度未校正); BRUKER VECTOR-22型傅立叶变换红外光谱仪(KBr压片); BRUKER AV-300 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)。

脱氢枞基亚胺化合物(1a～1f)［6］和邻苯二甲酰亚胺基乙酸［7］按文献方法合成;其余所用试剂均为分析纯或化学纯。

1.2合成

(1)N-邻苯二甲酰甘氨酰氯的合成

在反应瓶中加入邻苯二甲酰亚胺基乙酸6.15 g(30 mmol)和二氯亚砜30 mL(0.42 mol)，搅拌下加热，产生大量气泡，回流35 min后浊液变为澄清，继续反应80 min。冷却至室温，减压旋蒸除去二氯亚砜，冷却，析晶，过滤，滤饼用无水苯重结晶得白色固体，产率87%，m.p.85℃～87℃(m.p.84℃～86℃［8］)。

(2)2a～2f的合成通法

在四口烧瓶中加入N-邻苯二甲酰甘氨酰氯13 mmol和无水苯30 mL，搅拌使其溶解;滴加混合溶液(1a～1f 10 mmol，无水三乙胺13 mmol和无水苯20 mL)，滴毕，反应5 h～6 h(TLC检测)。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩后经硅胶柱层析［洗脱剂:V(甲醇)∶V(二氯甲烷)=1∶15］纯化得白色固体2a～2f。

1-脱氢枞基-3-邻苯二甲酰亚胺基-4-苯基-2-酮(2a):产率33%，m.p.258℃～260℃;1H NMR δ:7.28～6.88(m，12H，ArH)，5.55(d，J=1.8 Hz，1H，4-H)，5.15(d，J=2.6 Hz，1H，3-H)，3.12(s，2H，b-H)，2.90(m，1H，a-H)，1.75(t，J=12.2 Hz，1H，c-H)，2.82～1.41(m，10H，CH2)，1.38～0.84(s，12H，CH3);13C NMR δ:177.1，176.0，167.6，145.9，145.2，138.4，133.9，133.7，133.5，133.2，129.4，128.7，128.1，126.9，126.3，123.1，64.3，58.4，49.5，44.3，37.3，37.2，36.2，33.1，29.5，24.9，23.8，21.8，18.4，16.2; IR ν:2 954，2 836，1 765，1 755，1 708，1 542，1 332，814 cm－1。

1-脱氢枞基-3-邻苯二甲酰亚胺基-4-对氟苯基-2-酮(2b):产率42%，m.p.226℃～228℃;1H NMR δ:7.26～6.88(m，11H，ArH)，5.58(d，J=1.8 Hz，1H，4-H)，5.12(d，J=2.6 Hz，1H，3-H)，3.11(s，2H，b-H)，2.90(m，1H，a-H)，1.73(t，J=12.2 Hz，1H，c-H)，2.83～1.42(m，10H，CH2)，1.39～0.86(s，12H，CH3);13C NMR δ:177.3，176.1，167.7，145.6，145.1，138.2，133.5，133.4，133.2，133.0，129.2，128.7，128.1，126.9，126.3，123.1，63.3，56.4，49.7，44.2，37.3，37.2，36.1，33.0，29.5，24.8，23.8，21.3，18.4，16.6; IR ν:2 987，2 942，2 834，1 761，1 759，1 712，1 543，1 298，808 cm－1。

1-脱氢枞基-3-邻苯二甲酰亚胺基-4-对氯苯基-2-酮(2c):产率44%，m.p.184℃～187℃;1H NMR δ:7.28～6.91(m，11H，ArH)，5.61(d，J=1.8 Hz，1H，4-H)，5.17(d，J=2.6 Hz，1H，3-H)，3.13(s，2H，b-H)，2.90(m，1H，a-H)，1.76(t，J=12.2 Hz，1H，c-H)，2.85～1.42(m，10H，CH2)，1.40～0.87(s，12H，CH3);13C NMR δ:177.2，176.3，167.0，145.5，145.1，138.3，133.6，133.4，133.3，133.0，129.2，128.7，128.1，126.9，126.3，123.1，63.2，56.5，49.6，44.2，37.4，37.2，36.1，33.0，29.5，24.9，23.6，21.2，18.7，16.5; IR ν:2 985，2 940，2 822，1 770，1 764，1 720，1 538，1 301，821 cm－1。

1-脱氢枞基-3-邻苯二甲酰亚胺基-4-对溴苯基-2-酮(2d):产率48%，m.p.230℃;1H NMR δ:7.28～6.89(m，11H，ArH)，5.56(d，J=1.8 Hz，1H，4-H)，5.16(d，J=2.6 Hz，1H，3-H)，3.13(s，2H，b-H)，2.96(m，1H，a-H)，1.77(t，J=12.2 Hz，1H，c-H)，2.82～1.41(m，10H，CH2)，1.40～0.88(s，12H，CH3);13C NMR δ:177.0，176.1，167.3，145.6，145.3，138.8，133.8，133.6，133.4，133.2，129.5，128.9，128.3，126.9，126.3，123.2，64.2，57.2，49.3，44.1，37.4，37.2，36.1，33.0，29.5，24.8，23.4，19.2，18.2，16.8; IR ν:2 994，2 833，2 841，1 771，1 759，1 718，1 557，1 299，836 cm－1。

1-脱氢枞基-3-邻苯二甲酰亚胺基-4-邻甲苯基-2-酮(2e):产率32%，m.p.248℃～249℃;1H NMR δ:7.28～6.89(m，11H，ArH)，5.59(d，J=1.8 Hz，1H，4-H)，5.14(d，J=2.6 Hz，1H，3-H)，3.12(s，2H，b-H)，2.93(m，1H，a-H)，1.72(t，J=12.2 Hz，1H，c-H)，2.84～1.43(m，10H，CH2)，1.41～0.82(s，15H，CH3);13C NMR δ:177.2，176.2，167.5，145.7，145.3，138.4，133.5，133.2，133.2，129.8，128.5，128.3，126.6，123.3，123.2，64.4，59.2，49.9，45.1，39.1，37.2，36.1，33.8，29.4，24.3，23.2，19.4，18.6，16.9; IR ν:3 014，2 934，2 856，1 769，1 758，1 728，1 549，1 298，821 cm－1。

1-脱氢枞基-3-邻苯二甲酰亚胺基-4-噻吩-2-酮(2f):产率51%，m.p.141℃～143℃;1H NMR δ:7.80～6.78(m，10H，ArH)，5.57(d，J=2.0 Hz，1H，4-H)，5.13(d，J=2.8 Hz，1H，3-H)，3.17(s，2H，b-H)，2.98(m，1H，a-H)，1.73(t，J=12.2 Hz，1H，c-H)，2.82～ 1.41(m，10H，CH2)，1.39～0.87(s，12H，CH3);13C NMR δ:177.0，176.0，167.1，146.2，145.1，133.9，133.5，133.2，129.4，128.6，126.2，123.3，122.8，122.6，113.9，113.5，113.4，54.6，50.9，46.2，40.6，37.4，36.8，35.2，35.2，34.6，32.9，24.6，23.4，22.3，19.3，18.4，18.2，17.7，16.8; IR ν:2 953，2 923，2 868，1 775，1 762，1 711，1 538，1 219，1 039，708 cm－1。

1.3抑菌活性测定

按文献［9］方法测定了2a～2f对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的最低抑菌浓度(MIC)。

2　结果与讨论

2.1合成

烯酮和亚胺的［2 + 2］环加成反应是合成β-内酰胺最为经典的方法之一。由于脱氢枞基的三环菲结构空间位阻和四元环结构角张力较大，通常难以成环。但亚胺结构中，三环菲骨架与芳香取代甲醛的两个苯环碳原子均在同一个平面上，而另两个三环菲骨架环碳原子不共平面，分别为半椅式构象和椅式构象［6］，结构稳定;特别是与-CH2N=C亚甲基碳链接的三环菲骨架环是经典的椅式构象，有必需的合成空间。因此，以三乙胺作缚酸剂，苯作溶剂的条件下，于常温合成了2a～2f，整个反应条件温和，操作简易。

2.2表征

(1)1H NMR

由2a～2f的1H NMR分析可见，δ 5.61～5.55为4-H的特征吸收峰，偶合常数为1.8 Hz;δ 5.17～5.12为4-H的特征吸收峰，偶合常数为2.6 Hz;δ 7.80～6.78为C=CH-中氢的特征吸收峰。

(2)13C NMR

由2a～2f的13C NMR分析可见，δ 177.3～176.0为邻苯二甲酰亚胺五元环中羰基碳的特征吸收峰;δ 167.7～167.0为β-内酰胺单环羰基碳的特征吸收峰。

(3)IR

由2a～2f的IR分析可见，1 775 cm－1～1 761 cm－1为β-内酰胺单环C=O伸缩振动特征吸收峰，1 764 cm－1～1 708 cm－1为邻苯二甲酰亚胺C=O伸缩振动特征吸收峰; 836 cm－1～708 cm－1为苯环特征吸收峰。

2.3抑菌活性

采用琼脂二倍稀释法测定了2a～2f的MIC值。结果表明:2a～2f对革兰阳性菌(甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、甲氧西林敏感表皮葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌)有一定抑制活性。2a，2c，2e和2f的MIC值均为32 μg·mL－1; 2b和2d的MIC值均为128 μg·mL－1。

2a～2f对革兰阴性菌(大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、志贺氏菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌)的抗菌活性较弱，MIC值为32 μg·mL－1～128 μg· mL－1。2b和2d对铜绿假单胞菌的抗菌活性较强，其MIC值均为8 μg·mL－1。

由2a～2f的抑菌活性实验结果可见，2a～2f的抑菌活性主要取决于β-内酰胺单环和单环上的拼接基团;亚胺芳香取代基不同，其抑菌活性强弱有明显差异。

参考文献

［1］Bimal K B，Indrani B，Frederick F B.Stereocontrolled synthesis of anticancer β-lactams via the staudinger reaction［J］.Bioorg Med Chem，2005，13(11):3611－3622.

［2］Bimal K B，Frederick F B，Indrani B.Synthesis of anticancer β-lactams:Mechanism of action［J］.Bioorg Med Chem，2004，12(10):2523－2528.

［3］王岳，方金瑞.抗生素［M］.北京:科学出版社，1988:225.

［4］Wada H，Kodato S，Kawamori M，et al.Antiulcer activity of dehydroabietic acid derivatives［J］.Chem Pharm Bull，1985，33(4):1472－1487.

［5］周志，林中祥.N，N-四氯邻苯二甲酰基-13-硝基-7，7-C60-脱异丙基脱氢枞胺的合成［J］.合成化学，2014，22(1):63－67.

［6］饶小平.松香树脂酸衍生物的合成、表征及生物活性研究［D］.北京:中国林业科学研究院，2007.

［7］邵玲.新型含2-苯基-1，2，3-三唑基单环β-内酰胺及1，2，3-噁二唑啉类衍生物的合成［D］.乌鲁木齐:新疆大学，2003.

［8］Sheng L D，Isabelle B，Mohammed N，et al.Synthesis of phosphonodipeptide conjugates of ursolic acid and their homologs［J］.Heteroat Chem，2008，19(1):55－65.

［9］仇丽颖，赵志刚，李琳，等.新型噻吩-2-甲醛不对称双缩二氨基硫脲衍生物的合成及其抗菌活性［J］.合成化学，2014，22(3):

·快递论文·

Synthesis and Inhibitory Activities of
Novel Dehydroabietic Based Monocyclic β-lactam Derivatives

WU Yong，ZHANG Gui-chuan，QIU Wen-xi
(Department of Pharmacy，Sichuan Vocational College of Health and Rehabilitation，Zigong 643000，China)

Abstract:Six novel dehydroabietic based monocyclic β-lactam derivatives(2a～2f)，in yield of 32%～51%，were synthesized by a three-step reaction of dehydration，acylation and［2 + 2］cycloaddition from phthalic anhydride.The structures were characterized by1H NMR，13C NMR and IR.The inhibitory activities of 2a～2f were investigated by agar dilution method.The results showed that 2a～2f exhibited inhibitory activities aginst some gram positive/negative bacteria to a certain extent.1-dehydroabieticyl-3-phthalimido-4-p-fluorophenyl-2-ketone(2b)and 1-dehydroabieticyl-3-phthalimido-4-p-bromophenyl-2-ketone(2d)exhibited better inhibitory activities aginst pseudomonas aeruginosa with the MIC of 8 μg·mL－1.

Keywords:monocyclic β-lactam; synthesis; inhibitory activity

作者简介:伍勇(1975－)，男，汉族，四川荣县人，硕士，讲师，主要从事有机合成的研究。E-mail:wuyongrx@163.com

基金项目:广西省林产化学与工程重点实验室开放基金资助项目(GXFC12-06)

收稿日期:2014-10-17;

修订日期:2015-04-27

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005－1511.2015.06.0514 *

文献标识码:A

中图分类号:O623.626; O626.13