6-苯基-4-己烯对甲苯磺酰胺的合成*

王　谢，姚　琳，刘玉龙，张婧芳，何　炜(第四军医大学药学院，陕西西安　710032)



6-苯基-4-己烯对甲苯磺酰胺的合成*

王谢，姚琳，刘玉龙，张婧芳，何炜
(第四军医大学药学院，陕西西安710032)

摘要:以1，4-丁二醇为起始原料，经9步反应合成了6-苯基-4-己烯对甲苯磺酰胺，总收率40%，其结构经1H NMR，13C NMR，IR和HR-ESI-MS确证。

关键词:6-苯基-4-己烯对甲苯磺酰胺;药物中间体;合成

吡咯衍生物是许多特效药和天然产物的核心结构［1］，如奥拉西坦、特拉匹韦［2］、茴香霉素和生物碱(+)-preussin［3］。6-苯基-4-己烯对甲苯磺酰胺(9)是合成吡咯衍生物的重要中间体，其合成受到研究人员的广泛关注。如Yoshida小组［4］以苯乙炔和1-溴-3-氯丙烷为原料，在正丁基锂作用下经还原、卤代、磺酰化反应合成了5-苯基-4-戊烯对甲苯磺酰胺。Kocieński小组［5］通过环己烯醇与芳烃格氏试剂的开环反应先合成6-苯基-4-己烯醇，再依次经Mitsnobu反应和磺酰化反应制得9。Chemler小组［6］报道了二取代乙腈与烯丙基溴经亲核取代、选择性还原和酰化等多步反应合成3，3-二取代-4-戊烯对甲苯磺酰胺的方法。

虽然9及其类似物的合成已取得诸多成果，但文献方法仍存在反应条件苛刻、原料毒性大和重复性较差等缺点。继续探索一种成本低廉、条件温和、重复性好的合成9的方法具有重要意义。

本文根据逆合成原理，以1，4-丁二醇为起始原料，经硅醚化反应选择性保护一个端羟基制得4-叔丁基二苯基硅氧基丁醇(1); 1经卤代反应制得4-叔基二苯基硅氧基碘丁烷(2); 2与三苯基膦反应合成相应的膦盐(3); 3经Wittig反应制得非末端烯烃(4); 4脱除保护基制得6-苯基-4-烯己醇(5); 5与甲磺酰氯反应得6-苯基-4-己烯甲磺酸酯(6); 6依次经叠氮化和还原反应合成了6-苯基-4-己烯胺(8); 8与4-甲苯磺酰氯反应合成9(Scheme 1)，总收率40%，其结构经1H NMR，13C NMR，IR和HR-ESI-MS确证。并对部分反应条件进行了优化。

Scheme 1

1　实验部分

1.1仪器与试剂

XRC-1型熔点仪(温度未校正); Mercury-Plus-400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标); IR-750型红外光谱仪(KBr压片); Waters Quatropremier型质谱仪。

1，4-丁二醇，叔丁基二苯基氯硅烷，甲磺酰氯(MsCl)，三苯基磷，苯乙醛，正丁基锂，六甲基磷酰胺(HMPA)，四正丁基氟化铵(TBAF)，四氢锂铝和4-甲苯磺酰氯(TsCl)，百灵威化学试剂公司，分析纯;其余所用试剂均为化学纯或分析纯。

1.2合成

(1)1的合成［7］

在反应瓶中依次加入1，4-丁二醇7.37 mL的无水CH2Cl2(30 mL)溶液和二异丙基乙胺15.0 mL，氮气保护下于室温搅拌10 min;加入叔丁基二苯基氯硅烷7.50 mL，反应12 h。减压蒸除溶剂后经硅胶柱层析［洗脱剂A:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=20∶1］纯化得淡黄色油状液体1 8.08 g，收率91%;1H NMR δ:7.67(d，J=8.0 Hz，4H)，7.65～7.37(m，6H)，3.71～3.65(m，4H)，2.09(br s，1H)，1.72～1.63(m，4H)，1.05(s，9H); IR ν:3 419，3 070，2 931，2 858，1 635，1 427，1 112，842，700 cm－1; EI-MS m/z:329.43。

(2)2的合成［8］

在反应瓶中加入1 8.08 g(24.6 mmol)，三乙胺5.1 mL和CH2Cl260 mL，冰浴冷却，氮气保护下搅拌10 min;加入MsCl 2.3 mL，于室温反应1 h。加入乙酸乙酯淬灭反应，用饱和NaCl溶液萃取，有机层用无水Na2SO4干燥，依次加入丙酮60 mL和NaI 11.07 g(77.8 mmol)，回流(70℃)反应5 h(TLC检测)。冷却至室温，减压蒸除溶剂，析出蓝色固体;过滤，滤饼用乙酸乙酯充分溶解后用饱和Na2S2O3溶液洗涤至蓝色消失，用无水Na2SO4干燥得淡黄色油状液体2 10.8 g，收率96%; IR ν:2 956，2 931，2 856，1 652，1 471，1 188，1 112，1 045，703 cm－1。

(3)3的合成［9］

在反应瓶中依次加入2 8.4 g(19.2 mmol)，三苯基膦5.0 g(19.2 mmol)和MeNO250 mL，搅拌下回流(70℃)反应12 h。冷却至室温，加入适量乙醚，抽滤，滤饼用石油醚重结晶得淡黄色固体3 13.87 g，收率97%，m.p.172℃～173℃。3未经进一步检测，直接投入下一步反应。

(4)4的合成［10］

在反应瓶中加入3 15.8 g(22.5 mmol)，无水THF 80 mL和HMPA 28.2 mL，氮气保护下于0℃缓慢加入正丁基锂11 mL，反应2 h。加入苯乙醛3.31 g(27.1 mmol)，于室温反应12 h。减压蒸除溶剂，残余物加入乙酸乙酯，用饱和NH4Cl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥后经硅胶柱层析(洗脱剂:石油醚)纯化得淡黄色油状液体4 9.7 g，收率69%; IR ν:3 070，2 954，2 929，2 856，1 737，1 677，1 436，1 186，1 112，744，700 cm－1。

(5)5的合成［11］

在反应瓶中加入4 3.2 g(7.71 mmol)，无水THF 30 mL和TBAF 11.0 mL，搅拌下于室温反应8 h。用饱和NH4Cl溶液猝灭反应，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂:A=7∶1)纯化得黄色油状液体5 1.1 g，收率82%;1H NMR δ:7.30～7.25(m，2H)，7.19(d，J=7.2 Hz，3H)，5.64～5.82(m，1H)，5.56～5.52(m，1H)，3.68(s，2H)，3.42(d，J=6.8 Hz，2H)，2.25(dd，J=14.4 Hz，7.2 Hz，2H)，1.72～1.67(m，2H); IR ν:3 396，2 956，2 931，2 858，1 683，1 652，1 471，1 353，1 118，1 068，860，742，700 cm－1。

(6)6的合成［12］

在反应瓶中加入5 1.1 g(5.67 mol)，CH2Cl225 mL和Et3N 3.10 mL，冰浴冷却，加入MsCl 0.7 mL，于室温反应10 h。用饱和NaHCO3溶液洗涤，无水MgSO4干燥，经硅胶柱层析(洗脱剂:A=7∶1)纯化得黄色油状物6 1.6 g，收率95%;1H NMR δ:7.28(dd，J=15.2 Hz，8.0 Hz，2H)，7.19(t，J=7.2 Hz，3H)，5.70～5.63(m，1H)，5.51～5.45(m，1H)，4.24(t，J=12.8 Hz，2H)，3.41(d，J=7.2 Hz，2H)，2.97(s，3H)，2.30(dd，J=14.8 Hz，7.2 Hz，2H)，1.90～1.83(dt，J=14.0 Hz，6.8 Hz，2H); IR ν:2 954，2 925，2 856，1 739，1 683，1 652，1 471，1 353，1 174，970，825，746 cm－1。

(7)7的合成［13］

在反应瓶中依次加入6 534.8 mg的甲醇/水(21.0 mL/3.5 mL)溶液，NH4Cl 1.13 g和NaN3823.0 mg，搅拌下回流(85℃)反应12 h。减压蒸除溶剂，残余物用CH2Cl2萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥得黄色油状液体7 464.0 mg; IR ν:2 931，2 856，2 096，1 687，1 652，1 259，1 118，1 083，748，700 cm－1。7未经进一步纯化，直接投入下一步反应。

(8)8的合成［14］

在反应瓶中加入7 464.0 mg的无水乙醚(15 mL)溶液，冰浴冷却，搅拌下分批加入四氢锂铝200.3 mg，于室温反应12 h。缓慢加入Na2SO4· 10H2O 0.8 g，用活化硅藻土抽滤，滤液用无水Na2SO4干燥后经硅胶柱层析(洗脱剂:A)纯化得淡黄色油状液体8 303.4 mg，收率75%;1H NMR δ:7.30～7.29(m，2H)，7.18(d，J=7.2 Hz，3H)，5.63～5.57(m，1H)，5.52～5.46(m，1H)，3.40(d，J=7.2 Hz，2H)，2.81(t，J=7.2 Hz，2H)，2.25～2.18(m，2H)，1.71～1.66(m，2H); IR ν:3 024，2 927，2 854，1 652，1 558，1 494，1 452，1 409，1 319，964，815，764 cm－1; EI-MS m/z:175.02。

(9)9的合成［15］

在反应瓶中加入8 529.4 mg(3.02 mmol)，CH2Cl220 mL，Et3N 0.5 mL和TsCl 633.3 mg(3.32 mmol)，搅拌下于室温反应6 h。用饱和NaHCO3溶液洗涤，无水Na2SO4干燥后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=60∶1)纯化得白色固体9 398.1 mg，收率40%;1H NMR δ:7.74(d，J=8.4 Hz，2H)，7.30～7.28(m，4H)，7.20～7.17(m，1H)，7.14(d，J=7.2 Hz，2H)，5.62～5.55(m，1H)，5.43～5.37(m，1H)，4.47(t，J=6.0 Hz，1H)，3.33(d，J=7.2 Hz，2H)，2.96(dd，J=13.2 Hz，6.4 Hz，2H)，2.42(s，3H)，2.14(dd，J=14.4 Hz，7.2 Hz，2H)，1.60～1.55(m，2H);13C NMR δ:143.6，141.0，137.1，129.9，129.5，129.3，128.6，128.5，127.3，126.1，21.7，43.0，33.6，29.7，24.5; IR ν:3 280，3 026，2 925，2 866，1 652，1 598，1 494，1 448，1 325，1 159，1 093，813，742 cm－1; HR-ESI-MS m/z:352.134 2{［M + Na］+}，found 352.134 6。

2　结果与讨论

2.1合成2的反应条件优化

(1)卤代试剂

1 8.08 g，三乙胺5.1 mL，CH2Cl260 mL，MsCl 2.3 mL，物料比r［n(NaX)∶n(1)］=3，其余反应条件同1.2(2)，考察了NaX(X=Cl，Br，I)对2收率的影响，结果见表1。由表1可见，NaI作卤代试剂可使1完全转化，2收率96%; NaBr作卤代试剂，转化率25%，收率很低(20%); NaCl作卤代试剂，无法反应。此外，2与三苯基磷反应生成的3收率高达97%，远高于文献值(38%［9］)。因此，合成2的最佳卤代试剂为NaI。

表1　NaX对2收率的影响*Table 1　Effect of NaX on yield of 2

表2　y对2收率的影响*Table 2　Effect of y on yield of 2

(2)物料比y［n(NaX)∶n(1)］

以NaI为卤代剂，其余反应条件同2.1(1)，考察y对2收率的影响，结果见表2。由表2可见，y对2的收率影响不大。综合成本考虑，合成2的最佳y为3。

2.2合成4的反应条件优化

为优化4的合成条件，考察了碱、溶剂和反应温度对4收率的影响，结果见表3。由表3可见，合成4的较优条件为:n-BuLi作碱，THF为溶剂，反应温度0℃。值得注意的是，该反应条件下合成的4为顺反异构混合物，这可能与3的活泼性有关。但据文献［15］报道，4的构型对下一步反应无显著影响。

表3　反应条件对4收率的影响*Table 3　Effect of reaction conditions on yield of 4

2.3 8的合成

8的合成是整条路线的关键步骤。本文首先尝试了由5经Mitsnobu反应“一锅法”合成8。该路线反应产物复杂，分离困难。后改用本文路线，虽步骤更长，但反应操作简便，重复性好，产率较高。

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·制药技术·

Synthesis of 6-Phenyl-4-hexene-p-benzenesulfonamide

WANG Xie，YAO Lin，LIU Yu-long，ZHANG Jing-fang，HE Wei
(School of Pharmacy，Fourth Military Medical University，Xi’an 710032，China)

Abstract:6-Phenyl-4-hexene-p-benzenesulfonamide，in total yield of 40%，was synthesized by a nine-step reaction from 1，4-butanediol.The structure was confirmed by1H NMR，13C NMR，IR and HR-ESI-MS.

Keywords:6-phenyl-4-hexene-p-benzenesulfonamide; drug intermediate; synthesis

通讯作者:何炜，教授，Tel.029-84774470，E-mail:weihechem@ fmmu.edu.cn

作者简介:王谢(1989－)，女，汉族，陕西高陵人，硕士研究生，主要从事有机合成的研究。

基金项目:国家自然科学基金资助项目(21272272)

收稿日期:2014-11-19;

修订日期:2015-04-22

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005－1511.2015.06.0553 *

文献标识码:A

中图分类号:O623.3; R914.5