新型芳基修饰的藤黄酸衍生物的合成及其抗肿瘤活性*

张志佳，黎金海，陈美君，黄　雁，赵路宁［1.广州医科大学a.药学院(广东广州　511436); b.附属第三医院(广东广州　510150); c.实验医学研究中心(广东广州　511436)］



新型芳基修饰的藤黄酸衍生物的合成及其抗肿瘤活性*

张志佳1a，1b，黎金海1a，陈美君1a，黄雁1a，赵路宁1c
［1.广州医科大学a.药学院(广东广州511436); b.附属第三医院(广东广州510150); c.实验医学研究中心(广东广州511436)］

摘要:以取代酚或羟基吡啶为原料，在无水碳酸钾存在下，与溴代醇发生威廉姆森醚合反应制得中间体——芳(杂环)氧基醇(2a～2k); 2a～2k分别与藤黄酸通过光延反应合成了藤黄酸衍生物(3a～3k)。以DDC/HOSu为偶联剂，芳酸与3-氨基-1-丙醇经偶联反应制得中间体——芳酰氨基醇(5a～5h); 5a～5h分别与藤黄酸通过光延反应合成了藤黄酸衍生物(6a～6h)。2，3，5和6为新化合物，其结构经1H NMR，ESI-MS和HR-MS表征。采用MTT法测定了3和6对肺腺癌细胞(A549)、肝癌细胞(HepG-2)和乳腺癌细胞(SK-BR-3)的体外抗肿瘤活性。结果表明:部分化合物对肿瘤细胞的抑制活性明显高于藤黄酸。

关键词:藤黄酸;结构修饰;衍生物;合成;抗肿瘤活性

藤黄酸［Ⅰ(R-CO2H)，Chart 1］是藤黄的主要活性成分［1－2］，对肝癌、肺癌和乳腺癌等肿瘤细胞的生长具有较好的选择性抑制作用，对正常的造血细胞和免疫系统毒性较小［3－5］。

Scheme 2

Chart 1

从结构上分析，Ⅰ为具有独特的4-氧杂-三环并［4.3.1.03，7］癸-2-酮笼状结构的桥环化合物。该结构具有易开环、水溶性差、不耐碱和热稳定性较差等特点，结构修饰难度较高。因此，学者对Ⅰ的结构修饰主要集中在6-酚羟基，30-羧基和32-和33-双键等位点［6－11］。例如，在30-羧基上经连接臂连接吗啡啉基、哌啶基或哌嗪基等饱和杂环基团，可提高其水溶性和抗肿瘤活性。当连接臂碳原子数等于3时，效果最好［7－9］。

为寻找活性更高、成药性更好的藤黄酸衍生物，本文在文献［12－16］方法基础上，通过修饰Ⅰ的30-羧基，设计并合成了21个新型的藤黄酸衍生物。以取代酚(1a～1f)或羟基吡啶(1g和1h)为原料，在无水碳酸钾存在下，与溴代醇［3-溴-1-丙醇(n=3)，2-溴乙醇(n=2)］发生威廉姆森醚合反应制得中间体——芳(杂环)氧基醇(2a～2k)［12－14］; 2a～2k分别与Ⅰ通过光延反应［15－17］合成了11个藤黄酸衍生物(3a～3k，Scheme 1); 1l和1m直接与Ⅰ通过光延反应合成了2个藤黄酸衍生物(3l和3m，Scheme 1)。

为了考察芳基与连接臂之间连接方式对活性的影响，本文以DDC/HOSu为偶联剂，将芳酸(4a～4h)分别与3-氨基-1-丙醇经偶联反应制得中间体——苯酰氨基醇(5a～5h)［17－19］; 5a～5h分别与Ⅰ通过光延反应合成了9个藤黄酸衍生物(6a～6h，Scheme 2)。2，3，5和6为新化合物，其结构经1H NMR，ESI-MS和HR-MS表征。采用MTT法测定了3a～3m和6a～6h对肺腺癌细胞(A549)、肝癌细胞(HepG-2)、乳腺癌细胞(SKBR-3)的体外抗肿瘤活性。

1　实验部分

1.1仪器与试剂

Bruker 400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标); LC MS-2010A型液相色谱质谱联用仪; Bruker maxis 4G型质谱仪; Tecan M1000型酶标仪; Thermo Scientific 8000型CO2细胞培养箱。

Ⅰ，广州清平中药材市场，使用前经提纯(纯度＞95%); 2-苯氧基乙醇(2i，纯度99%)，百灵威科技有限公司; 1640培养基，GIBCO;胎牛血清，杭州四季青公司;其余所用试剂均为分析纯或化学纯。

1.2合成

(1)2a～2k的合成(以2a，2g为例)

在反应瓶中加入苯酚(1a)188 mg(2 mmol)和干燥DMF 10 mL，搅拌使其溶解;加入3-溴-1-丙醇695 mg(5 mmol)和无水碳酸钾553 mg，回流反应至终点(TLC检测)。反应液用乙酸乙酯稀释，过滤，滤液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除溶后经硅胶柱层析［洗脱剂:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=3∶1］纯化得3-苯氧基丙酸(2a)160 mg。

用类似的方法合成2b～2k。

2a:淡黄色油状液体，收率52%;1H NMR(DMSO为溶剂，下同)δ:1.83～1.88(m，2H，2'-H)，1.99(s，1H，OH)，3.53～3.59(m，2H，1'-H)，3.99～4.03(m，2H，3'-H)，6.88～6.92(m，3H，ArH)，7.26(t，J=7.70 Hz，2H，ArH); ESI-MS m/z:175.1{［M + Na］+}。

2b:无色油状液体，收率67%;1H NMR δ:1.80～1.89(m，2H，2'-H)，1.98(s，1H，OH)，3.50～3.56(m，2H，1'-H)，4.00(t，J=6.5 Hz，2H，3'-H)，6.88(dt，J=8.9 Hz，3.5 Hz，2H，ArH)，7.41(dt，J=8.9 Hz，3.5 Hz，2H，ArH); ESI-MS m/z:254.9{［M + Na］+}。

2c:无色油状液体，产率70%;1H NMR δ:1.80～1.89(m，2H，2'-H)，1.90～1.97(m，1H，OH)，3.54～3.58(m，2H，1'-H)，3.71(s， 3H，OCH3)，3.99(t，J=6.3 Hz，2H，3'-H)，6.44～6.50(m，3H，ArH)，7.14(t，J=8.1 Hz，1H，ArH); ESI-MS m/z:205.1{［M + Na］+}。

2d:红棕色固体，产率35%;1H NMR δ:1.99～2.03(m，2H，2'-H)，3.85(t，J=5.46 Hz，2H，1'-H)，4.03(t，J=5.87 Hz，2H，3'-H)，6.51～6.74(m，3H，ArH); ESI-MS m/z:186.2{［M + Na］+}。

2e:淡红色油状液体，产率45%;1H NMR δ:1.78～1.88(m，2H，2'-H)，2.11(s，1H，OH)，3.24～3.33(m，6H，CH3)，3.50～3.58(m，2H，1'-H)，3.95(t，J=6.5 Hz，2H，3'-H)，6.10～6.23(m，3H，ArH)，6.99(t，J=7.9 Hz，1H，ArH); ESI-MS m/z:224.2{［M + H］+}。

2f:淡黄色固体，产率75%;1H NMR δ:1.87～1.96(m，2H，2'-H)，1.98(s，1H，OH)，3.56(t，J=5.9 Hz，2H，1'-H)，4.26(t，J=6.3 Hz，2H，3'-H)，7.34～7.40(m，1H，ArH)，8.04～8.12(m，2H，ArH); ESI-MS m/z:238.9{［M +Na］+}。

在反应瓶中加入1g 200 mg(2 mmol)和DMSO 5 mL，搅拌使其溶解;加入KOH 450 mg，于室温反应0.5 h。加入3-溴-1-丙醇280 mg(2 mmol)，反应15 h。依次用饱和氯化铵溶液(50 mL)和二氯甲烷(50 mL)萃取，水层用二氯甲烷(2×50 mL)萃取，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂后经硅胶柱层析(洗脱剂:A)纯化得2g。

用类似的方法合成2 h。

2g:无色油状液体，产率67%;1H NMR δ:1.80～1.89(m，2H，2'-H)，3.53(t，J=6.3 Hz，2H，1'-H)，4.28(t，J=6.4 Hz，2H，3'-H)，6.77(dt，J=8.4 Hz，0.7 Hz，1H，ArH)，6.91～6.95(m，1H，ArH)，7.63～7.69(m，1H，ArH)，8.11～8.14(m，1H，ArH); ESI-MS m/z:154.1{［M + H］+}。

2h:淡黄色油状液体，产率64%;1H NMR δ:1.82～1.97(m，2H，2'-H)，1.99(s，1H，OH)，3.40～3.52(m，2H，1'-H)，4.06～4.11(m，2H，3'-H)，7.28～7.38(m，2H，ArH)，8.14(s，1H，ArH)，8.26(s，1H，ArH); ESI-MS m/z:154.1{［M + H］+}。

2j:白色固体，产率83%;1H NMR δ:1.99(s，1H，OH)，3.96(s，2H，1'-H)，4.04(s，2H，2'-H)，6.79(d，J=8.30 Hz，2H，ArH)，7.37(d，J=8.30 Hz，2H，ArH); ESI-MS m/z:216.2{［M－H］+}。

2k:无色油状液体，产率75%;1H NMR δ:2.04(s，1H，OH)，3.77(s，3H，OCH3)，3.94(s，2H，1'-H)，4.04(d，J=3.64 Hz，2H，2'-H)，6.48～6.52(m，3H，ArH)，7.17(t，J=8.10 Hz，1H，ArH); ESI-MS m/z:191.1{［M +Na］+}。

(2)3a～3m的合成(以3a为例)

在反应瓶中加入Ⅰ125 mg(0.2 mmol)和干燥THF 5 mL，搅拌使其溶解;加入2a 60 mg(0.4 mmol)和三苯基磷(Ph3P)105 mg，于室温反应15 min。滴加偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)70 mg(0.4 mmol)的THF(3 mL)溶液，于室温反应24 h。浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=2∶1)纯化得3a。

用类似的方法合成3b～3k。用1l和1m替代2a，用类似的方法合成3l和3k。

藤黄酸-3-苯氧基丙酯(3a):棕黄色油状液体，产率60%;1H NMR δ:1.25(s，3H，19-H)，1.28(s，3H，24-H)，1.34(s，1H，21-Hb)，1.41(s，3H，40-H)，1.55(s，3H，35-H)，1.58(s，3H，39-H)，1.64(s，5H，20，34-H)，1.69(s，3H，29-H)，1.73(s，3H，25-H)，1.94～2.04(m，4H，36，2'-H)，2.30(d，J=13.36 Hz，1H，21-Ha)，2.51(d，J=8.90 Hz，1H，22-H)，2.96～3.04(m，2H，26-H)，3.12～3.18(m，2H，31-H)，3.23～3.45(m，2H，1'-H)，3.44(s，1H，11-H)，3.89～3.93(m，2H，3'-H)，5.04(s，2H，32，37-H)，5.41(t，J=10.73 Hz，1H，3-H)，5.95～6.02(m，1H，27-H)，6.65(d，J=10.12 Hz，1H，4-H)，6.83(d，J=7.49 Hz，3H，ArH)，6.91(t，J=7.08 Hz，2H，ArH)，7.46～7.54(m，1H，10-H)，12.83(s，1H，6-OH); ESI-MS m/z:785.3{［M + Na］+};HR-MS m/z:Calcd for C47H55O9{［M + H］+} 763.384 6，found 763.396 6。

藤黄酸-3-(4-溴苯氧基)丙酯(3b):棕黄色固体，产率65%;1H NMR δ:1.25(s，3H，19-H)，1.28(s，3H，24-H)，1.34(s，1H，21-Hb)，1.41(s，3H，40-H)，1.55(s，3H，35-H)，1.58(s，3H，39-H)，1.64(s，5H，20，34-H)，1.68(s，3H，29-H)，1.73(s，3H，25-H)，1.89～2.05(m，4H，36，2'-H)，2.31(d，J=13.36 Hz，1H，21-Ha)，2.51(d，J=9.11 Hz，1H，22-H)，3.13～3.18(m，4H，26，31-H)，3.24～3.35(m，2H，1'-H)，3.44(s，1H，11-H)，3.93～4.15(m，2H，3'-H)，5.01～5.17(m，2H，32，37-H)，5.42(t，J=10.93 Hz，1H，3-H)，5.89～6.04(m，1H，27-H)，6.64(d，J=10.12 Hz，1H，4-H)，6.70～6.78(m，2H，ArH)，7.34(d，J=7.89 Hz，2H，ArH)，7.64～7.54(m，1H，10-H)，12.83(s，1H，6-OH); ESI-MS m/z:864.9{［M + Na］+};HR-MS m/z:Calcd for C47H54O9Br{［M +H］+}841.294 6，found 841.276 8。

藤黄酸-3-(3-甲氧基苯氧基)丙酯(3c):橙色油状液体，产率43%;1H NMR δ:1.25(s，6H，19，24-H)，1.33(s，1H，21-Hb)，1.41(s，3H，40-H)，1.55(s，3H，35-H)，1.57(s，3H，39-H)，1.64(s，5H，20，34-H)，1.68(s，3H，29-H)，1.73(s，3H，25-H)，1.94～2.03(m，4H，36，2'-H)，2.30(d，J=12.75 Hz，1H，21-Ha)，2.51(d，J=8.70 Hz，1H，22-H)，2.98～3.01(m，2H，26-H)，3.09～3.23(m，2H，31-H)，3.28～3.35(m，2H，1'-H)，3.44(s，1H，11-H)，3.78(s，3H，OCH3)，3.98～4.16(m，2H，3'-H)，5.04(s，2H，32，37-H)，5.42(t，J=10.32 Hz，1H，3-H)，5.98～6.00(m，1H，27-H)，6.42～6.49(m，3H，ArH)，6.65(d，J=10.32 Hz，1H，4-H)，7.12～7.17(m，1H，ArH)，7.48～7.50(m，1H，10-H)，12.84(s，1H，6-OH); ESI-MS m/z:815.4{［M + Na］+};HR-MS m/z:Calcd for C48H57O10{［M + H］+} 793.394 6，found 793.395 2。

藤黄酸-3-(4-氨基-3-氟苯氧基)丙酯(3d):棕红色胶体，产率70%;1H NMR δ:1.25(s，3H，19-H)，1.34～1.36(m，4H，24，21-Hb)，1.41(s，3H，40-H)，1.55(s，3H，35-H)，1.64(s，8H，39，34，20-H)，1.68(s，3H，29-H)，1.73(s，3H，25-H)，1.89～1.91(m，2H，2'-H)，1.98～2.08(m，2H，36-H)，2.26～2.34(m，1H，21-Ha)，2.51(d，J=9.10 Hz，1H，22-H)，3.16～3.18(m，2H，26-H)，3.29～3.33(m，2H，31-H)，3.43～3.47(m，1H，11-H)，3.82(t，J=6.07 Hz，2H，1'-H)，4.01(d，J=7.89 Hz，2H，3'-H)，5.04(s，2H，32，37-H)，5.42(t，J=10.93 Hz，1H，3-H)，6.00(s，1H，27-H)，6.46～6.74(m，4H，4-H，ArH)，7.49(d，J=6.27 Hz，1H，10-H)，12.83(s，1H，6-OH); ESI-MS m/z:818.7{［M +Na］+};HR-MS m/z:Calcd for C47H55NO9F{［M +H］+}796.385 5，found 796.380 8。

藤黄酸-3-(3-二乙氨基苯氧基)丙酯(3e):橙色油状液体，产率66%;1H NMR δ:1.26～1.28(m，6H，24，19-H)，1.34(s，1H，21-Hb)，1.42(s，3H，40-H)，1.55(s，3H，35-H)，1.58(s，3H，39-H)，1.64(s，5H，20，34-H)，1.69(s，3H，29-H)，1.74(s，3H，25-H)，1.94～2.03(m，4H，36，2'-H)，2.30(d，J=12.75 Hz，1H，21-Ha)，2.51(d，J=8.70 Hz，1H，22-H)，2.95～3.04(m，2H，26-H)，3.10～3.23(m，2H，31-H)，3.30～3.32(m，7H，11-H，CH3)，3.41～3.52(m，2H，1'-H)，3.97～4.11(m，2H，3'-H)，5.04(s，2H，32，37-H)，5.42(t，J=10.52 Hz，1H，3-H)，5.96～6.07(m，1H，27-H)，6.17(s，3H，ArH)，6.66(d，J=10.12 Hz，1H，4-H)，7.04～7.09(m，1H，ArH)，7.49(d，J=6.88 Hz，1H，10-H)，12.83(s，1H，6-OH); ESI-MS m/z:834.2{［M + Na］+};HR-MS m/z:Calcd for C51H64NO9{［M + H］+} 834.457 6，found 834.458 2。

藤黄酸-3-(4-硝基-2-氟苯氧基)丙酯(3f):棕黄色油状液体，产率48%;1H NMR δ:1.25(s，3H，19-H)，1.28(s，3H，24-H)，1.34(s，1H，21-Hb)，1.41(s，3H，40-H)，1.55(s，3H，35-H)，1.57(s，3H，39-H)，1.64(s，5H，20，34-H)，1.68(s，3H，29-H)，1.73(s，3H，25-H)，1.98～2.08(m，4H，36，2'-H)，2.32(d，J=14.37 Hz，1H，21-Ha)，2.51(d，J=9.51 Hz，1H，22-H)，2.96(s，2H，26-H)，3.13～3.18(m，2H，31-H)，3.27～3.45(m，2H，1'-H)，3.46(s，1H，11-H)，4.06～4.10(m，2H，3'-H)，5.03(s，2H，32，37-H)，5.43(t，J=10.32 Hz，1H，3-H)，5.97～6.06(m，1H，27-H)，6.64(d，J=10.12 Hz，1H，4-H)，6.79(t，J=8.30 Hz，1H，ArH)，7.51(d，J=6.88 Hz，1H，10-H)，7.94～8.04(m，2H，ArH)，12.83(s，1H，6-OH); ESI-MS m/z:848.4{［M + Na］+};HR-MS m/z:Calcd for C47H53NO11F{［M + H］+} 826.359 7，found 826.360 3。

藤黄酸-3-(2-吡啶氧基)丙酯(3g):橙色油状液体，产率31%;1H NMR δ:1.25(s，3H，19-H)，1.28(s，3H，24-H)，1.33(s，1H，21-Hb)，1.41(s，3H，40-H)，1.54(s，3H，35-H)，1.64(s，8H，20，34，39-H)，1.69(s，3H，29-H)， 1.73(s，5H，25，2'-H)，1.94～2.03(m，2H，36-H)，2.30(d，J=13.15 Hz，1H，21-Ha)，2.51(d，J=9.31 Hz，1H，22-H)，2.91～3.06(m，2H，26-H)，3.08～3.20(m，2H，31-H)，3.31(t，J=11.74 Hz，2H，1'-H)，3.46(s，1H，11-H)，4.27～4.26(m，2H，3'-H)，5.04(s，2H，32，37-H)，5.40(t，J=10.52 Hz，1H，3-H)，6.00(s，1H，27-H)，6.23～6.71(m，2H，4-H，ArH)，6.84～6.94(m，1H，ArH)，7.52(s，2H，ArH，10-H)，8.11(s，1H，ArH)，12.82(s，1H，6-OH); ESI-MS m/z:764.6{［M + Na］+};HRMS m/z:Calcd for C46H54NO9{［M + H］+} 764.379 3，found 764.380 7。

藤黄酸-3-(3-吡啶氧基)丙酯(3h):黄色粉末，产率86%;1H NMR δ:1.28(t，J=7.29 Hz，6H，19，24-H)，1.34(s，1H，21-Hb)，1.41(s，3H，40-H)，1.54(s，3H，35-H)，1.57(s，3H，39-H)，1.64(s，5H，20，34-H)，1.68(s，3H，29-H)，1.73(s，3H，25-H)，1.93～2.03(m，4H，36，2'-H)，2.31(d，J=12.75 Hz，1H，21-Ha)，2.51(d，J=9.11 Hz，1H，22-H)，2.95～3.04(m，2H，26-H)，3.12～3.20(m，2H，31-H)，3.25～3.33(m，1H，11-H)，3.46～3.56(m，2H，1'-H)，3.94～4.00(m，2H，3'-H)，5.03(s，2H，32，37-H)，5.42(t，J=10.73 Hz，1H，3-H)，5.98～6.07(m，1H，27-H)，6.65(d，J=9.92 Hz，1H，4-H)，7.16(d，J=10.12 Hz，2H，ArH)，7.50(d，J=6.78 Hz，1H，10-H)，8.19(s，1H，ArH)，8.25(s，1H，ArH)，12.83(s，1H，6-OH); ESI-MS m/z:764.4{［M + Na］+};HR-MS m/z:Calcd for C46H54NO9{［M + H］+} 764.379 3，found 764.378 0。

藤黄酸-2-苯氧基乙酯(3i):黄色油状液体，产率41%;1H NMR δ:1.25(s，3H，19-H)，1.27(s，3H，24-H)，1.33(s，1H，21-Hb)，1.40(s，3H，40-H)，1.56(s，6H，35，39-H)，1.65(s，5H，20，34-H)，1.68(s，3H，29-H)，1.73(s，3H，25-H)，1.95～2.04(m，2H，36-H)，2.27(d，J=12.55 Hz，1H，21-Ha)，2.49(d，J=8.90 Hz，1H，22-H)，2.98～3.05(m，2H，26-H)，3.07～3.20(m，2H，31-H)，3.35～3.38(m，1H，11-H)，4.02(s，2H，1'-H)，4.09～4.27(m，2H，2'-H)，5.03(s，2H，32，37-H)，5.40(t，J=10.52 Hz，1H，3-H)，5.99～6.08(m，1H，27-H)，6.64(d，J=9.92 Hz，1H，4-H)，6.82(d，J=7.69 Hz，3H，ArH)，6.90～6.97(m，2H，ArH)，7.24(s，1H，10-H)，12.85(s，1H，6-OH); ESI-MS m/z:771.3{［M +Na］+};HRMS m/z:Calcd for C46H53O9{［M + H］+} 749.368 4，found 749.369 2。

藤黄酸-2-(4-溴苯氧基)乙酯(3j):橙黄色胶体，产率46%;1H NMR δ:1.52～1.57(m，6H，19，24-H)，1.33(s，1H，21-Hb)，1.39(s，3H，40-H)，1.54(s，3H，35-H)，1.57(s，3H，39-H)，1.64(s，5H，20，34-H)，1.67(s，3H，29-H)，1.72(s，3H，25-H)，1.94～2.04(m，2H，36-H)，2.28(d，J=12.55 Hz，1H，21-Ha)，2.50(d，J=9.11 Hz，1H，22-H)，2.97～3.05(m，2H，26-H)，3.08～3.21(m，2H，31-H)，3.30～3.32(m，1H，11-H)，3.98(s，2H，1'-H)，4.09～4.20(m，2H，2'-H)，5.03(s，2H，32，37-H)，5.40(t，J=10.32 Hz，1H，3-H)，6.04～6.09(m，1H，27-H)，6.62(d，J=9.92 Hz，1H，4-H)，6.71(d，J=8.30 Hz，2H，ArH)，7.29(d，J=6.88 Hz，1H，10-H)，7.35(d，J=7.89 Hz，2H，ArH)，12.83(s，1H，6-OH); ESI-MS m/z:829.1{［M + Na］+};HR-MS m/z:Calcd for C46H52O9Br{［M + H］+} 827.278 9，found 827.279 8。

藤黄酸-2-(3-甲氧基苯氧基)乙酯(3k):棕黄色油状液体，产率51%;1H NMR δ:1.27(s，6H，19，24-H)，1.33(s，1H，21-Hb)，1.40(s，3H，40-H)，1.54(s，3H，35-H)，1.58(s，3H，39-H)，1.64(s，5H，20，34-H)，1.68(s，3H，29-H)，1.73(s，3H，25-H)，1.95～2.03(m，2H，36-H)，2.27(d，J=12.55 Hz，1H，21-Ha)，2.49(d，J=9.11 Hz，1H，22-H)，2.86～2.94(m，2H，26-H)，2.98～3.10(m，2H，31-H)，3.14(s，1H，11-H)，3.28～3.36(m，3H，OCH3)，4.00(s，2H，1'-H)，4.11～4.21(m，2H，2'-H)，5.03(s，2H，32，37-H)，5.41(t，J=10.52 Hz，1H，3-H)，6.04～6.08(m，1H，27-H)，6.39～6.52(m，3H，ArH)，6.64(d，J=9.92 Hz，1H，4-H)，7.15(t，J=7.49 Hz，1H，ArH)，7.25～7.29(m，1H，10-H)，12.85(s，1H，6-OH); ESI-MS m/z:779.1{［M + H］+};HR-MS m/z:Calcd for C47H55O10{［M + H］+} 779.379 0，found 779.379 8。

藤黄酸-2-吡啶酯(3l):淡黄色粉末，产率36%;1H NMR δ:1.25(s，3H，19-H)，1.29(s，3H，24-H)，1.34(s，1H，21-Hb)，1.38(s，3H，40-H)，1.54(s，3H，35-H)，1.62(s，3H，39-H)，1.64(s，5H，20，34-H)，1.71(s，3H，29-H)，1.73(s，3H，25-H)，1.96～2.03(m，2H，36-H)，2.31(d，J=12.55 Hz，1H，21-Ha)，2.53(d，J=9.71 Hz，1H，22-H)，2.98～3.04(m，2H，26-H)，3.14～3.36(m，2H，31-H)，3.45(s，1H，11-H)，5.03(s，2H，32，37-H)，5.36(t，J=10.52 Hz，1H，3-H)，6.36～6.41(m，1H，27-H)，6.61(t，J=10.52 Hz，1H，4-H)，6.83(d，J=7.49 Hz，1H，5″-H)，7.12～7.16(m，1H，3″-H)，7.54(d，J=7.49 Hz，1H，10-H)，7.71(t，J=7.49 Hz，1H，6″-H)，8.31(s，1H，4″-H)，12.81(s，1H，6-OH); ESI-MS m/z:706.0{［M + H］+};HR-MS m/z:Calcd for C43H48NO8{［M +H］+}706.337 4，found 706.338 1。

藤黄酸-3-吡啶酯(3m):淡黄色粉末，产率85%;1H NMR δ:1.28(t，J=7.29 Hz，6H，19，24-H)，1.34(s，1H，21-Hb)，1.38(s，3H，40-H)，1.54(s，3H，35-H)，1.62(s，3H，39-H)，1.64(s，5H，20，34-H)，1.73(s，6H，25，29-H)，1.95～2.09(m，2H，36-H)，2.32(d，J=12.75 Hz，1H，21-Ha)，2.55(d，J=9.11 Hz，1H，22-H)，3.11～3.17(m，2H，26-H)，3.28～3.34(m，2H，31-H)，3.47～3.48(m，1H，11-H)，5.03(s，2H，32，37-H)，5.40(t，J=10.12 Hz，1H，3-H)，6.28～6.34(m，1H，27-H)，6.63(t，J=9.31 Hz，1H，4-H)，7.31(s，1H，4″-H)，7.43～7.48(m，1H，5″-H)，7.52(d，J=6.07 Hz，1H，10-H)，8.22(s，1H，6″-H)，8.40(s，1H，2'-H)，12.78(s，1H，6-OH); ESI-MS m/z:706.3{［M + H］+};HR-MS m/z:Calcd for C43H48NO8{［M + H］+} 706.337 4，found 706.337 8。

(3)5a～5h的合成(以5a为例)

在反应瓶中加入苯甲酸(4a)250 mg(2 mmol)和二氯甲烷15 mL，搅拌使其溶解;于0℃依次加入N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)905 mg和二环己基碳二亚胺(DCC)1.24 g的二氯甲烷(3 mL)溶液，于室温反应2 h。过滤，滤液浓缩，残余物加入3-氨基-1-丙醇451 mg(6 mmol)的THF(10 mL)溶液，于室温反应15 h。过滤，滤液用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥;减压除溶后经柱层析(洗脱剂:A=1∶1)纯化得白色胶状固体3-苯甲酰基丙醇(5a)。

用类似的方法合成淡黄色粉末5b和5g，白色粉末5c～5f和5h。

5a:产率33%;1H NMR δ:1.64～1.71(m，2H，2'-H)，1.99(s，1H，OH)，3.30(t，J=5.9 Hz，2H，3'-H)，3.46(dd，J=11.7 Hz，6.3 Hz，2H，1'-H)，7.43～7.53(m，3H，ArH)，7.81～7.84(m，2H，ArH)，8.43(t，J=5.1 Hz，1H，NH); ESI-MS m/z:202.2{［M + Na］+}。

5b:产率53%;1H NMR δ:1.77～1.85(m，2H，2'-H)，2.04(s，1H，OH)，3.63(q，J=3.87 Hz，2H，1'-H)，3.74(t，J=4.86 Hz，2H，3'-H)，7.39(d，J=7.89 Hz，2H，ArH)，7.70(d，J=8.10 Hz，2H，ArH); ESI-MS m/z:236.2{［M +Na］+}。

5c:产率67%;1H NMR δ:1.83～1.90(m，2H，2'-H)，3.67(q，J=5.67 Hz，2H，1'-H)，3.79～3.82(m，2H，3'-H)，7.93(d，J=8.10 Hz，2H，ArH)，8.27(d，J=8.30 Hz，2H，ArH); ESI-MS m/z:847.1{［M + Na］+}。

5d:产率66%;1H NMR δ:1.78(t，J=5.06 Hz，2H，2'-H)，3.62(q，J=5.87 Hz，2H，1'-H)，3.70(t，J=5.06 Hz，2H，3'-H)，3.84(s，3H，OCH3)，6.91(d，J=8.30 Hz，2H，ArH)，7.72(d，J=8.10 Hz，2H，ArH); ESI-MS m/z:210.2{［M + H］+}。

5e:产率45%;1H NMR δ:1.76(t，J=5.26 Hz，2H，2'-H)，3.03(s，6H，CH3)，3.61(d，J=5.67 Hz，2H，1'-H)，3.67(t，J=4.86 Hz，2H，3'-H)，6.74(d，J=8.10 Hz，2H，ArH)，7.69(d，J=8.30 Hz，2H，ArH); ESI-MS m/z:245.2{［M + Na］+}。

5f:产率33%;1H NMR δ:1.59～1.66(m，2H，2'-H)，3.38(q，J=5.87 Hz，2H，ArCH2)，3.55～3.60(m，4H，1'，3'-H)，7.19(d，J=7.90 Hz，2H，ArH)，7.32(d，J=7.90 Hz，2H，ArH); ESI-MS m/z:250.1{［M + Na］+}。

5g:产率37%;1H NMR δ:1.64～1.71(m，2H，2'-H)，3.42(q，J=5.87 Hz，2H，ArCH2)，3.63～3.65(m，4H，1'，3'-H)，7.45(d，J=8.10 Hz，2H，ArH)，8.19(d，J=8.10 Hz，ArH); ESI-MS m/z:261.2{［M + Na］+}。

5h:产率36%;1H NMR δ:1.59～1.62(m，2H，2'-H)，3.37(q，J=6.07 Hz，2H，ArCH2)，3.54～3.58(m，4H，1'，3'-H)，3.81(s，3H，OCH3)，6.88(d，J=7.90 Hz，2H，ArH)，7.15(d，J=7.90 Hz，2H，ArH); ESI-MS m/z:246.2{［M + Na］+}。

(4)6a～6h的合成

用5替代2，用1.2(3)的方法合成6a～6h。

藤黄酸-3-苯甲酰氨基丙酯(6a):黄色粉末，产率66%;1H NMR δ:1.28(t，J=6.68 Hz，6H，19，24-H)，1.35(s，1H，21-Hb)，1.41(s，3H，40-H)，1.54(s，3H，35-H)，1.62(s，8H，20，34，39-H)，1.69(s，5H，29，2'-H)，1.73(s，3H，25-H)，1.94～2.04(m，2H，36-H)，2.31(d，J=12.95 Hz，1H，21-Ha)，2.52(d，J=9.11 Hz，1H，22-H)，2.86～3.05(m，2H，26-H)，3.08～3.22(m，2H，31-H)，3.28～3.36(m，3H，11，3'-H)，3.45～3.51(m，2H，1'-H)，5.03(s，2H，32，37-H)，5.41(t，J=10.73 Hz，1H，3-H)，6.02～6.10(m，1H，27-H)，6.61(d，J=10.12 Hz，1H，4-H)，7.44(d，J=7.69 Hz，3H，ArH)，7.53(d，J=6.68 Hz，1H，10-H)，7.80(d，J=6.27 Hz，2H，ArH)，12.88(s，1H，6-OH); ESI-MS m/z:790.1{［M + H］+};HRMS m/z:Calcd for C48H56NO9{［M + H］+} 790.395 0，found 790.395 5。

藤黄酸-3-(4-氯苯甲酰氨基)丙酯(6b):棕黄色粉末，产率88%;1H NMR δ:1.25(s，3H，19-H)，1.28(s，3H，24-H)，1.35(s，1H，21-Hb)，1.41(s，3H，40-H)，1.54(s，3H，35-H)，1.57(s，3H，39-H)，1.64(s，5H，20，34-H)，1.69(s，3H，29-H)，1.72(s，3H，25-H)，1.76～1.80(m，2H，2'-H)，1.93～2.05(m，2H，36-H)，2.31(d，J=13.56 Hz，1H，21-Ha)，2.53(d，J=9.10 Hz，1H，22-H)，2.99～3.18(m，2H，26-H)，3.29～3.34(m，4H，31，1'-H)，3.47(s，1H，11-H)，3.96～4.03(m，2H，3'-H)，5.03(s，2H，32，37-H)，5.42(t，J=10.30 Hz，1H，3-H)，6.07(s，1H，27-H)，6.60(d，J=11.13 Hz，1H，4-H)，7.41(d，J=8.10 Hz，2H，ArH)，7.52(d，J=7.08 Hz，1H，10-H)，7.75(d，J=8.10 Hz，2H，ArH)，12.89(s，1H，6-OH); ESI-MS m/z:846.6{［M +Na］+};HR-MS m/z:Calcd for C48H55NO9Cl{［M +H］+}824.356 0，found 824.355 4。

藤黄酸-3-(4-硝基苯甲酰氨基)丙酯(6c):橙色粉末，产率63%;1H NMR δ:1.25(s，1H，19-H)，1.28(s，3H，24-H)，1.35(s，1H，21-Hb)，1.42(s，3H，40-H)，1.54(s，3H，35-H)，1.58(s，3H，39-H)，1.64(s，5H，20，34-H)，1.70～1.74(m，6H，25，29-H)，1.79～1.83(m，2H，2'-H)，2.01～2.08(m，2H，36-H)，2.33～2.35(m，1H，21-Ha)，2.54(d，J=9.11 Hz，1H，22-H)，3.17(s，2H，26-H)，3.26～3.39(m，2H，31-H)，3.48(s，1H，11-H)，3.53～3.73(m，2H，1'-H)，3.96～4.01(m，2H，3'-H)，5.03(s，2H，32，37-H)，5.43(t，J=10.12 Hz，1H，3-H)，6.09～6.15(m，1H，27-H)，6.59(d，J=10.12 Hz，1H，4-H)，7.53(d，J=7.89 Hz，1H，10-H)，7.99(d，J=7.89 Hz，2H，ArH)，8.30(d，J=8.30 Hz，2H，ArH)，12.90(s，1H，6-OH); ESI-MS m/z:857.7{［M + Na］+};HR-MS m/z:Calcd for C48H55N2O11{［M + H］+} 835.380 0，found 835.381 0。

藤黄酸-3-(4-甲氧基苯甲酰氨基)丙酯(6d):橙黄色固体，产率80%;1H NMR δ:1.28(t，J=6.88 Hz，6H，19，24-H)，1.34(s，1H，21-Hb)，1.41(s，3H，40-H)，1.54(s，3H，35-H)，1.59(s，3H，39-H)，1.64(s，5H，20，34-H)，1.69(s，3H，29-H)，1.73(s，3H，25-H)，1.76～1.81(m，2H，2'-H)，2.00～2.04(m，2H，36-H)，2.31(d，J=12.55 Hz，1H，21-Ha)，2.52(d，J=9.11 Hz，1H，22-H)，3.00～3.21(m，2H，26-H)，3.28～3.34(m，2H，31-H)，3.45～3.49(m，1H，11-H)，3.93～4.06(m，2H，3'-H)，4.20(q，J=7.28 Hz，5H，OCH3，1'-H)，5.03(s，2H，32，37-H)，5.41(t，J=11.33 Hz，1H，3-H)，6.01～6.09(m，1H，27-H)，6.61(d，J=9.92 Hz，1H，4-H)，6.92(d，J=8.50 Hz，2H，ArH)，7.53(d，J=6.48 Hz，1H，10-H)，7.76(d，J=8.50 Hz，2H，ArH)，12.89(s，1H，6-OH); ESI-MS m/z:842.7{［M + Na］+};HRMS m/z:Calcd for C49H58NO10{［M + H］+} 820.405 5，found 820.404 5。

藤黄酸-3-(4-二甲氨基苯甲酰氨基)丙酯(6e):淡黄色粉末，产率66%;1H NMR δ:1.28(t，J=7.08 Hz，6H，19，24-H)，1.35(s，1H，21-Hb)，1.42(s，3H，40-H)，1.54(s，3H，35-H)，1.60～1.63(m，8H，20，34，39-H)，1.70(s，3H，29-H)，1.73(s，3H，25-H)，1.76～1.78(m，2H，2'-H)，2.00～2.05(m，2H，36-H)，2.30(d，J=12.35 Hz，1H，21-Ha)，2.52(d，J=8.30 Hz，1H，22-H)，3.12～3.19(m，2H，26-H)，3.30～3.35(m，3H，11，31-H)，3.46～3.48(m，2H，1'-H)，3.96～4.03(m，2H，3'-H)，5.03(s，2H，32，37-H)，5.42(t，J=11.13 Hz，1H，3-H)，6.02～6.10(m，1H，27-H)，6.63(t，J=4.25 Hz，1H，4-H)，6.62(d，J=9.92 Hz，2H，ArH)，7.54(d，J=6.27 Hz，1H，10-H)，7.73(d，J=8.30 Hz，2H，ArH)，12.90(s，1H，6-OH); ESI-MS m/z:855.7 {［M +Na］+};HR-MS m/z:Calcd for C50H61N2O9{［M + H］+} 833.437 2，found 833.445 4。

藤黄酸-3-(4-氯苯乙酰氨基)丙酯(6f):橙黄色粉末，产率63%;1H NMR δ:1.28(t，J=7.08 Hz，6H，19，24-H)，1.34(s，1H，21-Hb)，1.40(s，3H，40-H)，1.55(s，3H，35-H)，1.61(s，5H，39，2'-H)，1.65(s，5H，20，34-H)，1.69(s，3H，29-H)，1.73(s，3H，25-H)，2.00～2.07(m，2H，36-H)，2.31(d，J=13.56 Hz，1H，21-Ha)，2.52(d，J=9.51 Hz，1H，22-H)，2.80～3.04(m，2H，26-H)，3.11～3.15(m，2H，31-H)，3.26～3.33(m，2H，ArCH2)，3.44～3.53(m，5H，11，1'，3'-H)，4.99～5.12(m，2H，32，37-H)，5.41(t，J=10.12 Hz，1H，3-H)，6.06(t，J=7.08 Hz，1H，27-H)，6.58(d，J=10.12 Hz，1H，4-H)，7.19～7.31(m，4H，ArH)，7.50(d，J=7.08 Hz，1H，10-H)，12.85(s，1H，6-OH); ESI-MS m/z:860.7{［M + Na］+};HR-MS m/z:Calcd for C49H57NO9Cl{［M + H］+} 838.371 6，found 838.371 6。

藤黄酸-3-(4-硝基苯乙酰氨基)丙酯(6g):橙黄色固体，产率60%;1H NMR δ:1.28(t，J=7.28 Hz，3H，19-H)，1.35(s，1H，21-Hb)，1.41(s，3H，40-H)，1.55(s，3H，35-H)，1.59(s，3H，39-H)，1.65～1.70(m，10H，20，29，34，2'-H)，1.73(s，3H，25-H)，2.00～2.04(m，2H，36-H)，2.31(d，J=12.95 Hz，1H，21-Ha)，2.53(d，J=9.11 Hz，1H，22-H)，3.10～3.17(m，2H，26-H)，3.30(t，J=11.13 Hz，2H，31-H)，3.48(s，1H，11-H)，3.82～3.98(m，2H，ArCH2)，4.20(q，J=7.08 Hz，4H，1'，3'-H)，5.01～5.04(m，2H，32，37-H)，5.42(d，J=9.92 Hz，1H，3-H)，6.10～6.12(m，1H，27-H)，6.58(d，J=10.32 Hz，1H，4-H)，7.48(d，J=7.89 Hz，2H，ArH)，7.52(d，J=7.08 Hz，1H，10-H)，8.19(d，J=7.89 Hz，2H，ArH)，12.89(s，1H，6-OH); ESI-MS m/z:871.7{［M + Na］+};HR-MS m/z:Calcd for C49H57N2O11{［M + H］+} 849.395 7，found 849.396 0。

藤黄酸-3-(4-甲氧基苯乙酰氨基)丙酯(6h):橙黄色粉末，产率84%;1H NMR δ:1.28(t，J=7.29 Hz，6H，19，24-H)，1.34(s，1H，21-Hb)，1.40(s，3H，40-H)，1.55(s，3H，35-H)，1.59(s，5H，39，2'-H)，1.64(s，5H，20，34-H)，1.69(s，3H，29-H)，1.73(s，3H，25-H)，2.00～2.07(m，2H，36-H)，2.30(d，J=12.55 Hz，1H，21-Ha)，2.50(d，J=9.31 Hz，1H，22-H)，2.83～3.01(m，2H，26-H)，3.09～3.15(m，4H，1'，3'-H)3.25～3.32(m，2H，31-H)，3.49(s，3H，11-H，ArCH2)，3.79(s，3H，OCH3)，5.00～5.07(m，2H，32，37-H)，5.40(t，J=10.12 Hz，1H，3-H)，6.00～6.07(m，1H，27-H)，6.58(d，J=10.12 Hz，1H，4-H)，6.86(d，J=7.89 Hz，2H，ArH)，7.16(d，J=7.69 Hz，2H，ArH)，7.50(d，J=6.88 Hz，1H，10-H)，12.80(s，1H，6-OH); ESI-MS m/z:856.7{［M + Na］+};HR-MS m/z:Calcd for C50H60NO10{［M +H］+}834.421 2，found 834.421 3。

1.3抗肿瘤活性测定

取对数生长期肿瘤细胞株［肝癌(HepG-2)、肺腺癌(A549)和乳腺癌(SK-BR-3)］，用含10%胎牛血清的RMPI1640培养液配制为单个细胞悬液，在96孔板上每孔加入100 μL(约含5×103～1×104个肿瘤细胞)，培养过夜。加入3和6的RMPI1640溶液，微滤除菌，分别稀释c为(10.0，5.0，2.5，1.0，0.5)μmol·L－1;每组设3个平行孔，以100 μL RMPI1640为阴性对照组。将96孔板于37℃培养24 h，每孔加入5 mg·mL－1MTT溶液10 μL，温育4 h，吸出上清液，加入DMSO 100 μL，振摇，用酶标仪于490 nm处测定各孔OD值。再计算IC50值。

2　结果与讨论

2.1抗肿瘤活性

3和6的抗肿瘤活性见表1。由表1可见，3g，3h和3l对HepG-2抑制活性较强，其中3l的活性最强(IC50为1.35 μmol·L－1)，是Ⅰ的4倍。3g，3h和3m对SK-BR-3抑制活性较好，其中3h的活性最高(IC50为0.49 μmol·L－1)，是Ⅰ的4倍。3g，3h，3l和3m均为含吡啶杂环的藤黄酸衍生物，说明在Ⅰ的30-位上引入含氮芳杂环可提高其抗肿瘤活性，这可能与含氮芳杂环的亲水性和能与受体形成氢键的能力有关。

由表1还可见，与Ⅰ相比，抑制活性增强不明显的藤黄酸衍生物有3a～3c和3i～3k;羧基与芳基之间连接臂的长度对抗肿瘤活性影响不大;抑制活性增加较明显的3g，3l，3h和3m，其连接臂的长度对抗肿瘤活性有较大影响;苯环上取代基，苯基与连接臂的连接方式(醚键或酰胺键)均对抗肿瘤活性无明显影响。

表1　化合物的抗肿瘤活性Table 1　Antitumor activities of compounds

2.2合成

合成2a～2f时，最初使用丙酮作溶剂，反应时间较长(＞30 h)，产率较低(＜30%)。改用DMF作溶剂，反应时间缩短至15 h左右，产率大幅提高(约60%)。合成2g和2h时，先按照合成2a的反应条件(碳酸钾为碱，DMF为溶剂，回流反应)，但2g和2h产率极低。后改用KOH作碱，DMSO为溶剂，于室温反应，2g和2h产率较高。2h和2m的产率明显高于2g和2l，说明羟基吡啶的羟基位置对反应有较大影响。合成4时，最初使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)作催化剂，产物杂质较多且难以分离。改用DCC和HOSu作偶联剂，产物纯度较高。

3　结论

以藤黄酸为原料，通过修饰30-羧基，设计并合成了21个新型的藤黄酸衍生物。初步的体外抗肿瘤活性实验结果表明:部分化合物的抑制活性明显高于藤黄酸。构效关系研究结果对合成新型藤黄酸衍生物具有一定指导意义。

参考文献

［1］Wen J L，Pei H Y，Wang X Y，et al.Gambogic acid exhibits anti-psoriatic efficacy through inhibition of angiogenesis and inflammation［J］.Journal of Dermatological Science，2014，74:242－250.

［2］Han Q B，Cheung S，Tai J，et al.Stability and cytotoxicity of gambogic acid and its derivative，gambogoic acid［J］.Biological＆Pharmaceutical Bulletin，2005，28:2335－2337.

［3］Wu Z Q，Guo Q L，You Q D，et al.Gambogic acid inhibits proliferation of human lung carcinoma SPC-A1 cells in vivo and in vitro and represses telomerase activity and telomerase reverse transcriptase mRNA expression in the cells［J］.Biological＆Pharmaceutical Bulletin，2004，27:1769－1774.

［4］Chen J，Gu H J，Lu N，et al.Microtubule depolymerization and phosphorylation of c-Jun N-terminal kinase-1 and p38 were involved in gambogic acid induced cell cycle arrest and apoptosis in human breast carcinoma MCF-7 cells［J］.Life Sciences，2008，83:103－109.

［5］Yang Y，Yang L，You Q D，et al.Differential apoptotic induction of gambogic acid:A novel anticancer natural product，on hepatoma cells and normal hepatocytes［J］.Cancer Letters，2007，256:259－266.

［6］张生烈，李乾，张磊，等.藤黄酸衍生物的合成及抗肿瘤活性研究［J］.有机化学，2012，32:1450－1458.

［7］He L Q，Ling Y，Fu L，et al.Synthesis and biological evaluation of novel derivatives of gambogic acid as anti-hepatocellular carcinoma agents［J］.Bioorganic＆Medicinal Chemistry Letters，2012，22:289－292.

［8］何黎琴，吴亚先，付俐，等.藤黄酸胺基醇酯的合成及其抗肿瘤活性［J］.中国药科大学学报，2013，44:394－400.

［9］黎金海，黄雁，谭茵，等.新型藤黄酸衍生物的合成及其抗肿瘤活性［J］.合成化学，2014，22(6):753－758.

［10］王洋，张雪，马力艳，等.新型藤黄酸衍生物的合成［J］.合成化学，2014，22(2):222－225.

［11］刘举，王洋，周云鹏，等.藤黄酸衍生物的合成［J］.合成化学，2013，21(2):217－219.

［12］Lange C，Holzhey N，Schonecker B，et al.ω-Pyridiniumalkylethers of steroidal phenols:New compounds with potent antibacterial and antiproliferative activities［J］.Bioorganic＆Medicinal Chemistry，2004，12:3357－3362.

［13］Lee S H，Song K S，Kim J Y，et al.Novel thiophenyl C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors as potential antidiabetic agents［J］.Bioorganic＆Medicinal Chemistry，2011，19:5813－5832.

［14］Linare G，Parraud G，Labriola C，et al.Chemo enzymatic synthesis and biological evaluation of 2- and 3-hydroxypyridine derivatives against leishmania mexicana［J］.Bioorganic＆Medicinal Chemistry，2012，20:4614－4624.

［15］Danielle K，Alice L D，Jonathan M，et al.2-Aryl benzimidazoles featuring alkyl-linked pendant alcohols and amines as inhibitors of checkpoint kinase Chk2［J］.Bioorganic＆Medicinal Chemistry，2007，17:6467－6471.

［16］Carocci A，Catalano A，Lovece A，et al.Design，synthesis and pharmacological effects of structurally simple ligands for MT1 and MT2 melatonin receptors ［J］.Bioorganic＆Medicinal Chemistry，2010，18:6496－6511.

［17］Tal G Y，Naveh S，Klein S，et al.Studying proteinpeptide interactions using benzophenone units:A case study of protein kinase B/Akt and its inhibitor PTR6154 ［J］.Analytical Biochemistry，2012，421:750－754.

［18］Sadikoglou E，Magoulas G，Theodoropoulou C，et al.Effect of conjugates of all-trans-retinoic acid and shorter polyene chain analogues with amino acids on prostate cancer cell growth［J］.European Journal of Medicinal Chemistry，2009，44:3175－3187.

［19］Herve M，Kovac A，Cardoso C，et al.Synthetic tripeptides as alternate substrates of murein peptide ligase(Mpl)［J］.Biochimie，2013，95:1120－1126.

·研究论文·

Synthesis and Antitumor Activities of
Novel Aryl-substituted Gambogic Acid Derivatives

ZHANG Zhi-jia1a，1b，LI Jin-hai1a，CHEN Mei-jun1a，HUANG Yan1a，ZHAO Lu-ning1c
［a.School of Pharmaceutical Science(Guangzhou 511436); b.The Third Affiliated Hospital(Guangzhou 510150); c.Experimental Medical Research Center(Guangzhou 511436)，1.Guangzhou Medical University，Guangzhou，China］

Abstract:Aryloxy(heterocyclic)-alcohol(2a～2k)were prepared by Williamson ether reaction of substituted phenols(or hydroxypyridines)with bromo-alcohol，using K2CO3as alkali.Gambogic acid derivatives(3a～3k)were synthesized by Mitsunobu reaction of 2a～2m with gambogic acid，respectively.Arycarbonyl-amibo alcohols(5a～5h)were prepared by coupling reaction of aromatic acid with 3-amino-1-propanol，using DDC/HOSu as coupling agent.Gambogic acid derivatives(6a～6h)were synthesized by Mitsunobu reaction of 5a～5h with gambogic acid，respectively.2，3，5 and 6 were new compounds and the structures were characterized by1H NMR，ESI-MS and HR-MS.The in vitro antitumor activities of 3 and 6 against human lung cancer cells(A549)，human liver cancer cells(HepG-2)and human breast cancer cells(SK-BR-3)were investigated by MTT method.The results showed that some of the compounds exhibited better antitumor activities than gambogic acid.

Keywords:gambogic acid; stucture modification; derivative; synthesis; antitumor activity

通讯作者:黄雁，博士，教授，E-mail:drhuangyan@163.com;赵路宁，高级实验师，E-mail:zhaoluning@ gzmu.edu.cn

作者简介:张志佳(1990－)，男，汉族，广东广州人，硕士研究生，主要从事药物合成的研究。E-mail:twig90@163.com

基金项目:广东省科技计划资助项目(2013B031800021)

收稿日期:2015-01-05;

修订日期:2015-09-18

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005－1511.2015.12.1085 *

文献标识码:A

中图分类号:O621.3; O623.624