If电流抑制剂——伊伐布雷定

马振 任长杰

If电流抑制剂
——伊伐布雷定

马振 任长杰

作者单位：250200 山东省济南市，济南大学山东省医学科学院医学与生命科学学院（马振）；济宁市第一人民医院心内科（任长杰）

伊伐布雷定；窦房结；冠状动脉疾病；心力衰竭；心律失常

根据流行病学调查和各项临床试验研究显示，心率的快慢影响着心血管疾病的发生、发展，同时跟心血管疾病的预后有着显著相关性，心率被认为是心血管疾病独立危险因子[1-3]，有效控制心率已成为治疗心血管疾病的重要手段之一。目前应用的控制心率药物主要为β受体阻滞剂，但因具有负性肌力作用，使其临床应用受到很大的限制，特别是对哮喘等患者禁用。伊伐布雷定作为新一代控制心率药物，于2005年底经欧洲药监局批准上市。它选择性作用于窦房结，无负性肌力、负性传导作用，为不能使用β受体阻滞剂及钙拮抗药的患者提供了新的选择，对冠心病、心力衰竭、心律失常等疾病的治疗发挥着重要的作用，在临床应用方面受到肯定，开始渐渐进入人们的视野。

1 伊伐布雷定的概述

1.1 作用机制 心脏的细胞主要分为自律心肌细胞和工作心肌细胞两大类。自律心肌细胞主要组成窦房结、房室结、希氏束和浦肯野纤维等传导系统，而窦房结作为传导系统中自主节律性最高的部位，对心脏的起搏起着决定性作用。静息状态下，窦房结自发的舒张期去极化主要由Ik通道、If通道、ICaT通道、ICaL4个离子通道协同产生。其中If通道为超极化激活的环核苷门控通道（简称HCN）。HCN是一种具有独特的电生理特性的电压依赖性门控通道，主要允许钠离子和钾离子通过，它的激活主要依赖细胞膜的超极化。If电流是一种混合离子流，以前认为是由内向钠离子流和外向钾离子流组成，但近期有研究发现If电流中还含有少量 Ca2+流的成分。HCN分为4种基因亚型：存在于心脏组织中的 HCN1、HCN2、HCN4和存在于神经纤维中的HCN3。其中HCN4是迄今为止在哺乳动物心脏传导系统中最高表达的亚型，同样在人的窦房结细胞中HCN4也存在着高表达[4]。伊伐布雷定则通过选择性作用于窦房结上的HCN4减慢心率。

伊伐布雷定作为临床上唯一的HCN选择性抑制剂，对心率的降低作用主要取决于HCN开放的次数。当HCN处于开放状态下，伊伐布雷定从细胞内侧进入通道内，与通道内的位点相结合，抑制If电流，减慢心率。伊伐布雷定抑制 If电流的作用具有剂量依赖性，它能减低窦房结细胞舒张期去极化曲线的斜率，从而达到降低动物和人的静息心率的目的[5]。

1.2 生物学特征 伊伐布雷定作为If电流抑制剂，主要用于窦房结，选择性抑制HCN4通道，具有无负性肌力和负性传导作用，在减慢心率的同时，对于支气管平滑肌和血压等无影响。因为它独特的作用机制，在减慢心率的同时对心肌收缩力和左心室收缩功能无不良影响，在治疗剂量下对心率校正后的QT间期，以及PR间期和QRS间期无影响，无尖端扭转性室性心动过速的风险，对传导系统中除窦房结以外其他部分的不应期和传导功能无干扰[6]；停药后无反跳现象[7]。

1.3 药动学特征 伊伐布雷定与体内血浆蛋白结合率可达到70%，在肠道和肝脏中存在首关效应。它主要经肝细胞的色素P450酶系统的CYP3A4进行一系列的代谢氧化，最终生成N-去甲基衍生物。伊伐布雷定药物消除半衰期为13小时，总清除率约400 ml/min，肾清除率约70 ml/min，它在体内代谢物主要通过粪便和尿液排出。在空腹服用情况下，伊伐布雷定吸收速度快，药物几乎完全吸收，口服1小时左右可达血药浓度峰值；对于非空腹情况下，因为食物作用，伐布雷定的吸收可被延迟约 1小时，但血药浓度峰值可提高20%～30%。临床研究证明，伊伐布雷定合用CYP3A4抑制剂和诱导剂可对其药动学产生显著影响。当伊伐布雷定与QT延长药合用时，可加剧QT延长；与大环内酯类抗生素、唑类抗真菌药合用时，可使其血药浓度明显增加。但同时有临床研究证明，与奥美拉唑、兰索拉唑等CYP3A4相同代谢途径的药物合用时，伊伐布雷定则无明显影响[4]。

1.4 不良反应 目前伊伐布雷定临床使用过程中所产生的不良反应，主要以视物模糊、视觉干扰、幻视等视觉反应为主，并且该不良反应呈剂量依赖性。但是根据临床观察，该不良反应并不会影响患者的生活，在停药一段时间后绝大部分可以消除。同样对于驾驶员因持续大剂量使用伊伐布雷定所造成的一过性视觉症状也不会影响开车。对于大脑，相关研究证明伊伐布雷定并不能通过血脑屏障，因此它对中枢神经系统的神经元和其他组织的Ih（hyperpolarization current）并不会造成影响[8]。但是依法布雷定能够随乳汁排泄，并且具有胚胎毒性和致畸作用，妊娠期和哺乳期妇女应禁用。同时对于严重肾功能不全、肝重度损伤及房颤等其他类似的窦房结功能性心律失常、先天性QT综合征的患者应禁用或慎用此药。

2 伊伐布雷定的临床应用

2.1 伊伐布雷定与冠心病 心率的快慢与冠心病的发生、发展有着显著的关系。心率过快可导致心肌灌注量减少，心肌耗氧量增加，导致或加重冠心病的发作，而减慢心率可改善心肌耗氧量及灌注量，改善心肌供血，因此静息心率加快被认为是冠心病死亡风险增加的一项独立、重要的危险因素。冠心病患者静息心率的提高可增加其心肌梗死的危险，而通过减慢心率，可改善冠心病患者心绞痛症状，从而减少不良心血管事件的发生[9]。INVEST试验显示，在排除其他危险因素后，静息心率每增加5次/min，冠心病事件发生系数可增加1.14倍，死亡率可增加8%，该试验进一步证明了静息心率对心血管病的发生、发展有着显著的相关性[10]。而Jouven等[11]通过对106例冠心病患者在半年内进行的2次冠状动脉造影的结果进行对比发现，心率的快慢与冠心病患者的斑块破裂发生有着显著的关系，心率＞80次/min者斑块破裂的危险性较心率＜60次/min者增加3.19倍，因此，静息心率加快是冠心病发生及死亡风险增加的一项独立、重要的危险因素，而控制心率对患者近期症状改善、预后均有较大益处。Siasos等[12]的研究显示，对冠心病患者在常规治疗基础上加用伊伐布雷定来降低其心率，1周内可控制心绞痛症状的发作，连续服用3个月未见冠心病复发。ASSOCIATE研究[13]证明，对于心率控制不理想或不能大量应用β受体阻滞剂的稳定型心绞痛患者，应用伊伐布雷定可明显改善运动耐量。Canet等[14]的研究结果表明，伊伐布雷定可有效控制静息心率和运动心率，降低基线心率15次/min，并且能够使心绞痛症状得到缓解，同时可以提高慢性稳定型心绞痛患者的运动能力，而且对于其他心血管功能和电生理参数无影响。

对于急性心肌梗死，心率的加快可以加重心肌缺血，从而加重心肌梗死。Steg等[15]选择急性ST段抬高型心肌梗死且行介入治疗的患者随机分为伊伐布雷定组和安慰组进行研究，发现静脉应用伊伐布雷定可安全地减慢心率，不影响血流动力学参数，具有良好的药物耐受性。Heusch等[16]进行了猪冠脉前降支90 min低灌注及120 min再灌注实验，阐述了伊伐布雷定对于急性心肌梗死除可减慢心率外，还可改善缺血再灌注心肌的局部血流和收缩功能，减少梗死面积。徐峰等[17]通过选取1228例已出院的AMI患者随访调查，发现心肌梗死的再发生率及病死率与心率的降低幅度息息相关，当心率降低幅度≥10次/min时，患者发生心力衰竭的概率显著下降，同时左心室射血分数也有所提高。Mackiewicz等[18]通过对大鼠AMI模型实验，发现伊伐布雷定具有能够在舒张期阻止肌浆网Ca2+渗漏，阻止左心室If电流上调及心脏复极离散度增大的机制，从而起到抗心律失常作用，因此伊伐布雷定对于AMI患者预防心律失常有着重要的作用。综上所述，大量的临床试验均证明，伊伐布雷定的使用可使冠心病患者获益，无论是对常见的稳定型心绞痛还是对急性心肌梗死，均可改善症状，提高耐受量，减少急性冠状动脉事件发生率，提高患者的生存质量。

2.2 伊伐布雷定与心力衰竭 心衰患者常常伴有心率增快，而心率与心衰患者生存率呈负相关性，如何有效地控制心率、改善心功能对于心衰的治疗尤为重要。而伊伐布雷定在减慢心率的同时，对血压、心肌收缩力则无明显影响，能够改善患者预后，提高患者的生存质量，并且伊伐布雷定对心衰的疗效已经得到大规模临床试验的证实。例如SHIFT[19]对在常规治疗心衰药物的基础上加用伊伐布雷定控制心率进行研究，结果显示，无论心血管死亡率还是心衰的住院率均显著下降，说明如果无禁忌，在传统标准治疗基础上加用伊伐布雷定，可进一步降低心率，能使心衰患者获益。SHIFT亚组分析[20]表明，心衰伴有左心室收缩功能不全患者使用伊伐布雷定能够逆转心脏重塑。另一项SHIFT研究分项目[21]证明，伊伐布雷定在减慢心衰患者心率的同时可减轻左室负荷。Riccioni[22]发现伊伐布雷定对晚期心衰和严重左心室功能障碍的患者，可以有效地减慢心率，使心脏的每搏输出量显著增加，从而提高心脏的储备功能。Ates等[23]通过对29例预先植入CRT-D的心衰患者应用伊伐布雷定进行研究，发现短期应用伊伐布雷定使植入CRT-D的心衰患者运动耐量及生活质量得到改善。早在2012年欧洲心脏病学会就已将伊伐布雷定首次写进急慢性心力衰竭的诊断与治疗指南中。其适应证为：窦性心律并且心率≥70次/min，合并慢性收缩功能不全、NYHA评级在Ⅱ～Ⅳ级的患者；对β受体阻滞剂不能耐受或禁忌的患者；已接受心力衰竭标准治疗包括β受体阻滞剂但心率控制仍不理想的患者。另有研究表明[24]，心衰患者应用伊伐布雷定治疗3个月后NT-proBNP值（反映左心室收缩功能和心衰的发病率、死亡率及预后的指标）平均减少 44.5%，患者的临床症状得到明显改善。2013年《美国心脏病学杂志》上也曾发表过将伊伐布雷定应用于严重心衰患者，最终能够使主要终点、心衰住院和心血管死亡显著减少，且对于严重心衰和非严重心衰患者的安全性无差异的文章。由此看来，伊伐布雷定不管是对轻度还是终末期心衰患者的治疗都有很好的应用前景。

2.3 伊伐布雷定与心律失常 人的窦房结细胞存在HCN4高表达，而伊伐布雷定主要选择性抑制HCN4，作用于窦房结以降低心率，这一原理为伊伐布雷定应用于快速窦性心律失常的治疗提供了依据。Rakovec[25]的研究发现，伊伐布雷定能调节窦房结自律性，对治疗快速窦性心律失常具有显著效果。Martin等[26]通过对随机对照的临床试验数据进行荟萃分析，阐述了伊伐布雷定治疗房颤的风险性及获益的评估，得出伊伐布雷定并不能控制房颤的心室率结论。同时该试验也证实了，与对照组相比伊伐布雷定治疗对房颤发生的相对风险增加15%。Vaillant等[27]的研究发现，伊伐布雷定通过减慢心率、减少低氧区域，能够提高心室颤动阈值，对于心肌损伤患者能够在不影响心肌收缩力的情况下预防缺血性室颤的发生。对于其他心律失常，目前仍然缺乏大量的临床循证，有待进一步研究。

3 总结

伊伐布雷定作为目前临床上唯一一个特异性的If电流抑制剂，选择性作用于窦房结。因无负性肌力、负性传导作用，使它在减慢心率的同时，对心肌收缩力和左心室收缩功能无负性影响，不干扰心肌工作细胞的不应期及传导细胞的传导功能；又因伊伐布雷定具有对支气管平滑肌、血脂、血糖、血压无干扰的特点，可以广泛应用于对β受体阻滞剂及钙离子拮抗剂禁忌的患者；并且伊伐布雷定在治疗剂量下不影响心率校正后的QT间期，以及PR间期和QRS间期，无尖端扭转性室性心动过速的风险，能够显著降低药物不良反应的发生率，使患者对其有很好的耐受性。目前众多的基础和临床研究也证明，伊伐布雷定在冠心病、心衰等疾病治疗中具有显著效果，使急性冠状动脉事件的发生率显著下降，为心血管疾病患者带来了新的希望，为心血管疾病的治疗揭开了新的篇章。

［1］张倩辉，金雅丽，郭艺芳.心率与心血管疾病预后的关系.疑难病杂志，2011，10：73.

［2］李娇，齐永军.心率变异性分析在心脏疾病中的应用.中国心血管病研究，2012，10：550-552.

［3］刁军，祁春梅，武维恒.急性冠脉综合征患者心率减速力测定的预测价值及临床意义.中国心血管病研究，2014，12：313-315.

［4］何海潇，郭晓曦，张慧敏.伊伐布雷定与心血管系统疾病.心血管病学进展，2012，33：792-796.

［5］DiFrancesco D.Characterization of single pacemaker channels incardiac sino-atrial node cells.Nature，1986，324：470-473.

［6］Manz M，Reuter M，Lauck G，et al.A single intravenous dose of ivabradine，a novel If inhibitor，lowers heart rate but does not depress left ventricular function in patients with left ventricular dysfunction.Cardiology，2003，100：149-155.

［7］Savelieva I，Camm AJ.If inhibition with ivabradine:electrophysiological effects and safety.Drug Saf，2008，31：95-107.

［8］Lappegard KT，Nordmo E.Ivabradine and nightmares：a previously unreported adverse reaction.EurJ Clin Pharmacol，2011，67：1313-1314.

［9］Fox K，Ford I，Steg PG，et al.Rationale，design，and baseline characteristics of the Study assessInG the morbidity-mortality beNefits of the If inhibitor ivabradine in patients with coronarY artery disease （SIGNIFY trial）：a randomized，double-blind，placebo-controlled trial of ivabradine in patients with stable coronary artery disease without clinical heart failure.Am Heart J，2013，166：654-661.

［10］于怡卉，李明慧，许周涛，等.伊伐布雷定在心血管疾病中的研究新进展.中华临床医师杂志，2014，8：2721-2724.

［11］Jouven X，Empana JP，Escolano S，et al.Relation of heart rate at restand long－term（＞20 years）death rate in initially healthy middle－agedmen.Am J Cardiol，2009，103：279－283.

［12］Siasos G，Tousoulis D，Athanasiou D，et al.Novel risk factors relatedto stableangina.Curr Pharm Des，2013，19：1550-1561.

［13］Tardif JC，Ponikowski P，Kahan T，et al.Efficacy of the I（f）cursent inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving beta-blocker therapy；a 4 month，randomized placebo-controlled trial.Eur Heart J，2009，30：540-548.

［14］Canet E，Lerebours G，Vilaine JP.Innovation in coronary artery disease and heart failure：clinical benefits of pure heart rate reduction with ivabradine.Ann N Y Acad Sci，2011，1222：90-99.

［15］Steg P，Hamon M，Schiele F，et al.Safety of intravenous ivabradine in acute ST－Segment elevation myocardial infarction patients treated with primary percutaneous coronary intervention：a randomized，placebo －controlled，double－blind，pilot study.Eur Heart，2013，2：270-279.

［16］Heusch G，Skyschally A，Gres P，et al.Improvement of regional myocardial blood flow and function and reduction of infarctsizewith ivabradine：protection beyond heartrate reduction.Eur Heart J，2008，29：2265-2275.

［17］徐峰，刘金尧，王冲，等.心率对急性心肌梗死患者近期和远期预后的影响.陕西医学杂志，2012，41：978－979.

［18］Mackiewicz U，Gerges JY，Chu S，et al.Ivabradine protects against ventricular arrhythmias in acute myocardial infarction in the rat.J Cell Physiol，2014，229：813-823.

［19］McMurray JJV， Adamopoulos S， Anker SD， et al.ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chrouic heart failure 2012.Eur Heart J，2012，14：803-869.

［20］Tardif JC，Meara EO，Komajda M，et al.Effects of selective heart rate reduction with ivabradine on left ventricular remodeling and function： results from the SHIFT echocardiography substudy.Eur Heart J，2011，32：2507-2515.

［21］Reil JC，Tardif JC，Ford I，et al.Selective heart rate reduction with ivabradine unloadstheleftventriclein heartfailure patients.Am Coll Cardiol，2013，26：427-430.

［22］RiccioniG.Ivabradine： from molecularbasisto clinical effectiveness.Adv Ther，2010，27：160-167.

［23］Ates I，Yavuz AH，Dogru M，et al.Effects of ivabradine on 6-minute walk test and quality of life in patients with previously implanted CRT-D.Investig Med，2013，61：1013-1017.

［24］刘雯，刘文玲.不适当窦性心动过速研究进展.中国循环杂志，2014，29：71-73.

［25］Rakovec P.Treatment of inappropriate sinus tachycardia with ivabradine.Wien Klin Wochenschr，2009，121：715-718.

［26］Martin RI，Pogoryelova O，Koref MS，et al.Atrial fibrillation associated with ivabradine treatment：meta-analysis of randomised controlled trials.Heart，2014，100：1506-1510.

［27］Vaillant F，Timour Q，Descotes J.Ivabradine induces an increase in ventricular fibrillation threshold during acute myocardialischemia：an experimentalstudy.JCardiovase Pharmacol，2008，52：548-554.

Ivabradine，a Ifcurrent inhibitors

Ivabradine；Sinoatrial node；Coronary artery disease；Heart failure；Arrhythmia

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10.3969/j.issn.1672－5301.2016.03.005

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A

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2015-10-13）