血小板源性生长因子及受体与心肌纤维化相关性研究

赵园园 于俊民 张小波 李大鹤 沈伟伟

血小板源性生长因子及受体与心肌纤维化相关性研究

赵园园 于俊民 张小波 李大鹤 沈伟伟

心肌纤维化；血小板源性生长因子；血小板源性生长因子受体；相关性

心肌纤维化（myocardial fibrosis，MF）是多种心血管疾病发展到终末阶段的必然过程，也是决定心血管疾病预后的关键性因素，其不仅是心肌重构的主要表现之一，还可使心肌顺应性下降、心脏舒张及收缩功能受损。心肌纤维化是高血压、心肌梗死、心肌炎、动脉粥样硬化、糖尿病等多种疾病的共同病理变化，是心力衰竭、心律失常等发生发展的基础[1]。同时，心肌纤维化是一个复杂的病理过程，涉及RAAS、免疫系统和多种细胞因子参与，炎症、细胞凋亡、细胞信号调节等均与其发生有关[2]。心肌纤维化发生发展过程涉及多个环节，不同心脏疾病发生MF机制都有所不同，细胞因子在组织修复和促纤维化过程中发挥着重要作用，血小板源性生长因子（platelet-derived growth factors，PDGFs）及其受体（platelet-derived growth factor receptors，PDGFRs）作为细胞因子之一能促进肌成纤维细胞的复制、迁移，参与纤维化疾病的发生发展。

1 概述

1.1 血小板源性生长因子及其受体 PDGFs是一种促成纤维细胞及血管平滑肌细胞有丝分裂及趋化作用的细胞因子。PDGFs包括PDGF-A、PDGFB、PDGF-C及PDGF-D 4种亚型，依发现时间不同分为经典血小板源性生长因子（PDGF-A、PDGF-B）及新型血小板源性生长因子（PDGF-C、PDGF-D）。PDGFs由系膜细胞、巨细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞、单核细胞等多种细胞分泌，主要储存于血小板α颗粒，外界刺激使血小板聚集并脱颗粒，PDGFs释放入血。在正常情况下，PDGFs在血管内皮细胞仅有少量表达，在血管内皮受损如缺血、创伤及炎症等病理条件下，其在血管内皮的表达水平明显升高[3]。PDGFs具有参与细胞凋亡与转化过程的调控及收缩血管等生物学功能，PDGFs单体状态下无活性，与其受体特异性结合时发挥生物学功能。

PDGFRs是一种酪氨酸激酶受体，为单链跨膜糖蛋白，具有酪氨酸蛋白激酶活性及较高的保守性。PDGFRs包含PDGFR-α和 PDGFR-β，PDGFRs与血小板源性生长因子类似，单体状态下没有活性。PDGFRs与PDGFs结合形成三种二聚体亚型：PDGFR-αα、PDGFR-ββ 及 PDGFR-αβ。生物体内血小板源性生长因子和其受体之间只有少数可以相互作用，如PDGF-AA、PDGF-AB通过PDGFR-αα发挥作用，PDGF-BB、PDGF-DD通过PDGFR-ββ发挥作用，PDGF-AB、PDGF-CC通过PDGFR-αβ发挥作用[4]。

1.2 血小板源性生长因子及受体介导的信号通路

PDGFs信号途径主要包括PDGFR-α及PDGFR-β。血小板源性生长因子与其受体在细胞膜上特异性结合后引发构象改变，使两个受体单体形成二聚体（PDGFR-αα、PDGFR-ββ 及 PDGFR-αβ） 而激活，诱使胞内结构域酪氨酸残基磷酸化。在大多数细胞中都可以发现PDGF信号通路[5]。PDGFR二聚作用和自体磷酸化为下游信号分子提供了对接位点，主要是Src同源区2（SH2）域[6]，引起下游信号通路促进基因表达及调节PDGFs亚型的生物功能，如增殖、迁移和分化。PDGFRs介导的通路有Ras-MAPK、PI3-K 及 PLC-γ 等[7]。PDGFs可以同时激活细胞内多条信号转导通路如Ras、PI3-K、Erk1/2MAPK、Src等，而各种信号通路之间又互相存在信号串话现象。Ras激活后刺激PI3-K，近而激活下游激酶蛋白激酶C、蛋白激酶B等；Src激酶激活是Erk1/2磷酸化的必要条件，抑制PLC后能够延缓Erk1/2激活[8]。由此可见，血小板源性生长因子及受体介导的信号通路并不是独立存在，而是相互作用、交互应答，彼此形成一个复杂的、多样的信号转导网络系统。

2 心肌纤维化的调控

心肌纤维化是指心肌组织中胶原纤维过量沉积，胶原浓度和胶原容积分数明显增加，各型胶原比例失调及排列紊乱。根据有无心肌细胞坏死和纤维瘢痕出现将心肌纤维化分为替代性纤维化及反应性间质纤维化两种形式，后者又分为血管周围纤维化和间质纤维化。心肌纤维化的调控因素涉及细胞因子及炎症反应等，炎症反应是心肌纤维化的主要机制之一。在炎症反应过程中炎症细胞分泌的多种炎症因子是主要促发因子。持续数月的慢性炎症可导致免疫反应，使炎症、组织重构和修复过程同时发生，形成典型的纤维化[9]。细胞因子包括转移生长因子β（TGF-β）、肝细胞生长因子（HGF）、PDGFs等。Leask[10]的研究显示，PDGFs可能作为一个重要的炎症因子参与醛固酮致心肌纤维化。

3 血小板源性生长因子及其受体与心肌纤维化

心肌纤维化的物质基础是细胞外基质（ECM）的过度沉积和错误排列，心脏成纤维细胞是ECM的主要来源。成纤维细胞在保护基质网的完整性方面发挥重要的作用[11]，目前已知血小板源性生长因子能够调解成纤维细胞。PDGF家族通常在心肌中表达，主要存在于间质成纤维细胞。心肌成纤维细胞是心脏主要的间质细胞，其分泌的Ⅰ型和Ⅲ型胶原是构成心肌间质网络的基本结构[12]，心肌梗死、压力负荷过度及神经体液因子等因素刺激下，成纤维细胞病理性增生且转化成为肌成纤维细胞[13]。PDGFs通过活化其受体PDGFR-α、PDGFR-β刺激成纤维细胞募集及PDGFRs基因表达，在梗死心肌中可以观察到PDGFs不同亚型。Zhao等[14]发现大鼠心肌梗死及其边界区域PDGF-A和PDGF-D表达显著增加，PDGF-B和PDGF-C表达却减少。另有学者推测PDGFR-α和PDGFR-β介导的信号通路对纤维化反应的调节可能与直接刺激成纤维细胞转变为肌成纤维细胞，并大量合成胶原蛋白相关[15]。

PDGF-D/PDGFR-β信号通路在心肌间质纤维化发生发展过程中发挥重要调节作用。体外细胞培养证实，PDGF-D/PDGFRβ信号通路能够促进胶原蛋白的合成和分泌[16]，PDGF-D可通过PDGFR-β信号通路诱导间质纤维母细胞增殖，导致胶原的广泛沉积。在转基因诱导的弥漫性心肌纤维化小鼠心脏上，PDGF-C通过激活PDGFR-α诱导成纤维细胞增生和细胞外基质沉积[17]。Yang等[18]还发现，人和动物模型中PDGF均参与心房纤维化。

4 心肌纤维化的干预与血小板源性生长因子及受体的变化

血小板源性生长因子受体拮抗剂、血小板聚集抑制剂、β受体阻滞剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）等均可使心肌纤维化得到改善。伊马替尼（IMA）为血小板源性生长因子受体拮抗剂，治疗慢性髓细胞性白血病同时可以封闭 PDGFR-α、PDGFR-β的酪氨酸激酶活性[19]，并通过抑制成纤维细胞表面PDGFR-α向其活性形式（p-PDGFR-α）转化，从而阻断PDGFs/PDGFRs信号通路，最终抑制心肌组织纤维化的发生发展。血小板聚集抑制剂（如双嘧达莫）、抗凝剂（如肝素、华法林）及血小板抗体可通过降低血小板数量或血小板功能减少PDGFs生成，最终致ECM的积聚下降[20]。另有研究发现，卡维地洛可以抑制人心脏成纤维细胞PDGF介导的信号转导，发挥抗成纤维细胞增殖的作用，从而改善心肌纤维化[21]。厄贝沙坦在TAC白鼠模型中应用可以减少AngⅡ和PDGF的表达从而改善心房纤维化[18]。

5 结语与展望

目前，血小板源性生长因子与受体对心肌纤维化各环节及病理机制影响尚不清楚。大量的研究已经证明，PDGFs/PDGFRs的异常表达与心肌纤维化的发病机制密切相关，抑制PDGFs及PDGFRs的活性、减少其合成及中断PDGFs/PDGFRs信号通路等均对抑制心脏纤维化起到一定的积极作用。有研究表明，Rho激酶通过与AT-11、ET-11和 PDGF等多种血管活性物质的相互调控，影响平滑肌细胞的功能和结构，直接参与心血管疾病的病理过程[22]。尽管可能有一些关于PDGFs异源二聚体信息和功能的特殊研究，但在PDGFs家族中同源二聚体至少在生物发育过程中仍占有主导地位[23]。转基因、基因敲除等方法可能为PDGFs/PDGFRs与心肌纤维化的进一步研究提供线索。PDGFs/PDGFRs与心肌纤维化相关性的研究将会对心肌纤维化的发病机制、临床诊断及治疗产生深远的影响，并有益于心肌纤维化发生发展进程的延缓与阻断。

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The correlatability of platelet-derived growth factor and its receptor with myocardial fibrosis

Myocardial fibrosis；Platelet-derived growth factor；Platelet-derived growth factor receptor；Correlatability

哈尔滨市应用技术研究与开发项目（科技创新人才）（项目编号：2015RAXYJ064）

作者单位：150001 黑龙江省哈尔滨市，哈尔滨医科大学附属第四医院老年病科一病房

于俊民，E-mail：yjmvip1@sina.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2016.03.004

R542.2+3

A

1672-5301（2016）03-0204-04

2015-11-17）