抗血小板药物在心脑血管疾病中的临床应用

关春丽 张爱东 郭军 林玉壁 陈冬冬 王斐斐 陈东晖

抗血小板药物在心脑血管疾病中的临床应用

关春丽 张爱东 郭军 林玉壁 陈冬冬 王斐斐 陈东晖

作者单位：510632 广东省广州市，暨南大学附属第一医院心血管内科

抗血小板药物；急性冠脉综合征；心力衰竭；心房颤动；缺血性脑卒中；临床应用

近年来，随着人们生活方式的改变，我国心脑血管疾病的发病率正呈逐年上升的趋势。据统计，全球每年因动脉血栓引起的心脑血管疾病死亡人数高达2600万人，严重危害人类的健康及生命。血栓形成是心脑血管疾病发病的机制和并发症，抗血小板治疗是多种心脑血管疾病预防及治疗的最重要的措施之一。本文对抗血小板药物在临床心脑血管疾病领域的应用、进展等方面进行综述，希望为临床医生提供抗血小板治疗新的思路。

1 抗血小板药物在急性冠脉综合征中的应用

急性冠脉综合征（ACS）是最常见的心血管急危病之一，包括不稳定型心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）和ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）。目前阿司匹林是临床上应用最为广泛的抗血小板药物，其价格廉价，能有效降低ACS患者再发心肌梗死和死亡率，受到临床医生的热待，成为抗血小板治疗的基础用药。2015年欧洲心脏病协会（ESC）非ST段抬高型急性冠脉综合征（NST-ACS）管理指南[1]建议，对于NST-ACS患者长期使用阿司匹林，初始剂量为150～300 mg及维持剂量75～100 mg（Ⅰ，A类）。若没有出血之类的禁忌证时，建议阿司匹林的基础上添加P2Y12受体抑制剂，维持治疗12个月（Ⅰ，A类），可选择氯吡格雷、替格瑞洛及普拉格雷等（Ⅰ，B类）。2015年急性ST段抬高型心肌梗死管理指南[2]建议，对于直接行PCI术前的STEMI患者，除了阿司匹林300 mg负荷剂量外，氯吡格雷初始剂量600 mg，维持剂量75 mg qd或替格瑞洛初始剂量180 mg，维持剂量90 mg bid，至少使用12个月。虽然ACS治疗方案已经逐步完善，但抗血小板治疗的某些问题有待进一步优化。

1.1 ACS患者服用双联抗血小板药物的时间 早期介入治疗是ACS患者有效的治疗方案，双联抗血小板方案（阿司匹林+P2Y12受体抑制剂）已证实是ACS药物治疗的基石，那么ACS治疗过程中何时启动P2Y12受体抑制剂呢？对于NSTE-ACS患者，最新ACCOAST研究[3]认为，在诊断为NSTACS时立即给予负荷剂量的普拉格雷，与冠脉造影术前相比并没有明显降低不良心血管事件，反而增加了大出血的发生率。荟萃分析[4]也表明，NSTEACS患者PCI入院前给予氯吡格雷负荷剂量，虽然能减少主要心血管事件的发生，但不能降低全因死亡率，且增加了出血的风险。对于STEMI患者，ATLANTIC临床试验[5]表明，替格瑞洛入院前使用可以明显改善支架内血栓事件，且与PCI围手术期组在出血并发症及副作用上没有明显区别。2014年AHA/ACC不再推荐普拉格雷PCI术前预防性治疗，推荐氯吡格雷和替格瑞洛PCI术前预防性治疗。因此，双联抗血小板药物术前最佳的用药时间取决于ACS类型、用药物到冠脉造影的时间及药物本身的起效时间等。临床医生或许不用本着“防患于未然”的原则提前给予P2Y12抑制剂治疗，否则不仅造成医疗资源浪费，而且可能会增加出血事件的发生率。

1.2 PCI术后停用双联抗血小板药物的时间 对于ACS患者，指南推荐双联抗血小板治疗至少12个月（Ⅰ类，A级），除非存在出血等高危因素。而PCI术后延长双联抗血小板治疗持续时间，可能有助于预防患者支架内血栓或主要的不良心血管事件，但同时也会增加出血风险和医疗费用。那么超过1年的双联抗血小板治疗能否带来临床净收益呢？DAPT和PEGASUS-TIMI54研究[6,7]表明，高危的血栓形成、心肌梗死或低出血风险患者服用超过1年的抗血小板药物治疗临床收益较大，且已经证实ACS患者延长双联抗血小板治疗能够预防心血管不良事件的发生，虽然增加了出血并发症，但并没有明显增加颅内出血及致死性出血的风险。但是在ITALIC研究中发现，药物洗脱支架术后患者服用双联抗血小板24个月和6个月的治疗效果无明显差异。

对于预行外科手术、使用新型的药物洗脱支架或联合抗凝治疗的ACS患者，适当缩短双联抗血小板疗程是需要的。无论是出血低危或血栓高危的ACS患者，只要患者能够耐受抗血小板作用，延长双联抗血小板治疗的临床收益还是相当可观的。所以，PCI术后延长双联抗血小板治疗时间较好，但并不是越长越好，这需要结合临床实际情况及患者本身的意见进行个体化治疗。

2 抗血小板药物在心力衰竭中的应用

心力衰竭是发生心脑血管事件的独立危险因素。抗栓治疗虽然对非瓣膜性或瓣膜性心房颤动患者预防血栓事件取得显著的疗效，但对于窦性心律的心力衰竭患者,在降低死亡率、减少住院率及预防血栓栓塞等方面能否获益尚需大量的循证医学证据[8,9]。Bermingham等[10]的研究发现，阿司匹林（75 mg/d）能够明显降低慢性心衰患者住院率30%，病死率约42%。但该研究并没有提供患者死亡原因及对其他变量因素进行分析，故不被其他专家所推崇。也有专家[11]提出血小板活化学说，即对于急性心力衰竭患者，血小板的活化可能导致心肌损伤及愈后不良，建议在急性心力衰竭起始阶段给予抗血小板治疗。但针对这类患者，是否使用抗血小板药物仍缺乏大量合理规划的临床试验研究。故2014年中国心力衰竭指南[12]指出，慢性心衰患者出现血栓栓塞事件可能性较小，每年的发生率为1%～3%，不需常规抗血小板或抗凝治疗。关于心力衰竭的抗血小板治疗，各国的研究者并没有停止继续探索的脚步。对于心房颤动合并慢性心衰的患者，美国2013年ACCF/AHA/HRS房颤管理指南指出，可以选择华法林或阿司匹林抗血小板治疗（Ⅱa，B）。但在临床工作中，由于心衰患者常合并高血压、糖尿病、冠心病及心脏瓣膜病等房颤卒中危险因素，且我国现阶段房颤患者抗凝治疗严重不足，因此临床医生更倾向于给予抗凝治疗。

3 抗血小板药物在非瓣膜性心房颤动中的应用

心房颤动是临床上最常见的心律失常，每年的发病率高达0.8%。其常见合并症为脑卒中及体循环血栓栓塞事件。抗栓治疗是预防及减少缺血性脑卒中的有效手段，阿司匹林和华法林是临床上常见的抗栓药物。抗凝治疗在高危卒中风险（CHA2DS2评分≥2分）非瓣膜性房颤患者中的地位是毋容置疑的，但对于卒中风险较低的房颤患者，抗栓治疗需要个体化选择，如低度卒中风险的患者可单用阿司匹林预防（CHA2DS2=0分）。

近年来，很多临床试验[13,14]都不支持对于低风险或老年房颤患者使用阿司匹林预防血栓栓塞。ACTIVE临床试验[15]虽然证实阿司匹林及氯吡格雷的联合抗血小板治疗比单用阿司匹林能够显著降低房颤患者11%主要心血管事件发生率及28%脑卒中风险，然而其临床收益仍低于口服抗凝药物。故2014年AHA/ACC/HRS美国心房颤动管理指南[16]指出，心房颤动患者使用阿司匹林并没有明显减少脑卒中的发生，而且增加出血的风险，故不推荐阿司匹林。Chen等[17]的研究发现，对于心房颤动合并终末期肾病患者来说，阿司匹林或华法林治疗都不能降低缺血性脑卒中的风险。不过由于该研究存在选择性偏移，其得出的结果仍需大量循证医学的证据验证。最新研究[18]表明，对于非瓣膜性心房颤动患者，无论单用抗血小板药物或联合使用都不能代替华法林或新型的口服抗凝药物成为首选治疗药物。但对于不能应用或有抗凝禁忌证的房颤患者，推荐使用抗血小板药物预防脑卒中及降低血栓栓塞事件的风险。另外对于房颤合并介入支架植入术的患者，推荐抗血小板治疗及抗凝治疗联合使用预防血栓栓塞事件。

4 抗血小板药物在缺血性脑卒中患者中的应用

脑卒中是临床上常见的具有高发病率、高致残率及高死亡率等特点的脑血管疾病，主要包括出血性脑卒中和缺血性脑卒中，其中缺血性脑卒中占75%～85%，是引起人类残疾、造成患者痛苦的首要原因[19]。针对高危人群，早期预防卒中的发生显得尤其重要。

迄今为止，阿司匹林和氯吡格雷是经过循证医学证据验证安全有效的缺血性脑卒中二级预防的抗血小板药物，且预防缺血性脑卒中发作的疗效确切，安全性强。MATCH研究[20]指出，对于近期发生缺血性脑卒中或TIA的患者，与氯吡格雷单药治疗进行对比，阿司匹林及氯吡格雷联合治疗在减少心肌梗死、脑梗死、血管相关性死亡及再入院率等方面没有明显优势，而且增加了严重出血的风险。最新的荟萃分析[21]也表明，对于这类患者，1年以上的双联抗血小板治疗会增加严重出血的风险，但不能降低脑卒中复发的风险，而对于有胃肠道疾病或不能耐受阿司匹林者，氯吡格雷可以作为其替代治疗，且二者的临床收益是等效的。故2010年及2014年缺血性卒中或短暂性脑缺血发作防治指南[22,23]推荐应用抗血小板药物预防缺血性卒中的复发及其他心血管事件的发生，而不是抗凝治疗，同时不建议阿司匹林及氯吡格雷联合使用。抗血小板药物能够对缺血性脑卒中患者发挥良好的预防作用，但仍有一部分高危患者在使用抗血小板药物治疗后再发缺血性脑卒中及其他血栓栓塞事件。那么在缺血性脑卒中患者发病前给予抗血小板药物能够改善这种情况吗？结果是否定的。Zhao等[24]认为，在缺血性脑卒中患者发病前使用抗血小板药物并不能改善该病的严重程度及愈后不良。Ibrahim等[25]认为，缺血性脑卒中发病前给予抗血小板治疗可能会导致患者颅内出血及死亡率的增加，且是该病愈后不良的一个独立危险因素。对于缺血性脑卒中合并冠心病的患者，抗血小板治疗和抗凝治疗是必不可少的。

5 总结

总之，抗血小板治疗是动脉血栓栓塞性疾病尤其是心脑血管疾病最主要的治疗方案之一。抗血小板药物（如阿司匹林、氯吡格雷等）虽然已广泛应用于临床一线，显著减少了心脑血管疾病的发生及产生的并发症，但不能忽略其各自存在的自身缺陷或引起的并发症，如消化道出血、药物的低反应性甚至无反应性、严重出血风险等。因此，我们在临床工作中应该根据患者的病情需要，合理地执行个体化的治疗方案，监测药物剂量，观察其疗效及不良反应，必要时调整药物治疗方案。随着抗血小板治疗在心脑血管疾病中的广泛使用，我们期待更有效、更小副作用的新型抗血小板药物的问世，以期更安全、有效地控制心脑血管疾病可预防的危险因素，降低发病率，减少死亡率，改善人们日常生活质量，更好地造福于人类。

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Application of antiplatelet drugs in cardiovascular and cerebrovascular diseases

Antiplatelet Drugs；Acute coronary syndrome；Heart failure；Atrial fibrillation；Ischemic stroke；Clinical application

张爱东，E-mail：zhangad1003@126.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2016.03.002

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