无水乙醇血管内治疗所致重大心肺并发症的研究现状与焦点问题

华晨　金云波　杨希　王天佑　邹运　林晓曦



无水乙醇血管内治疗所致重大心肺并发症的研究现状与焦点问题

华晨金云波杨希王天佑邹运林晓曦

【提要】无水乙醇血管内治疗是目前针对颅外脉管畸形最有效的治疗方法，心肺衰竭是其最严重的致死性并发症，也是阻碍该技术开展的重要原因。目前，对于该技术导致的心肺衰竭的临床特点及发生机制尚存争议。我们回顾现有文献中涉及的可能的发生机制，如肺动脉高压、肺血栓、心脏抑制等，关注其发病特点、发生时机、无水乙醇用量、发生预测、预防措施等焦点问题，对上述内容进行系统性综述。

【关键词】乙醇脉管畸形心肺衰竭

作者单位：200011上海市上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科。

既往针对颅外脉管畸形可采用手术切除、供血动脉栓塞、各种固态及液态栓塞剂介入及硬化等治疗方法，但疗效均不尽如人意，复发率居高不下，部分不合理治疗甚至导致病情加速进展。传统手术及介入硬化治疗具有不彻底性、姑息性和局限性。基于永久性栓塞理念，Yakes等［1］将无水乙醇应用于脉管畸形的治疗，取得了前所未有的疗效，是这一领域的划时代进步。无水乙醇血管内治疗的原理是使血红蛋白变性、血管内皮细胞脱水、原生质沉淀、内皮细胞破坏，从而导致血栓迅速形成，永久性地破坏病灶。越来越多的临床中心将无水乙醇作为颅外脉管畸形血管内治疗的首选硬化剂。

1　研究现状

1.1病例报道

无水乙醇治疗带来无可比拟疗效的同时，也存在相对较多的并发症风险。轻微并发症如局部肿胀、组织坏死等较为常见，预后尚可。心肺并发症是无水乙醇血管内治疗最严重的致死性并发症，是目前阻碍此治疗进一步开展的重要因素。心肺衰竭虽然罕见，一旦发生，极为凶险，极短时间内患者出现血流动力学骤变、心搏停止，即使积极抢救，仍有部分患者死亡。Yakes等［2］在开展无水乙醇治疗早期即报道了3例下肢脉管畸形患者在治疗时发生心肺衰竭并发症。其后陆续报道的病例分布于全球各脉管畸形诊疗中心，即使经验丰富的专科医师亦无法完全避免此类严重并发症的发生。

除外内脏实体肿瘤，目前文献报道了14例无水乙醇血管内治疗血管瘤及脉管畸形时发生严重心肺并发症的病例，其中死亡5例，占35.7%［2-12］。所有病例中，男性4例，女性7例，3例性别不详；静脉畸形7例，动静脉畸形5例，血管瘤1例，另有1例未说明类型；病灶大多位于肢体，共8例，其中下肢7例，上肢1例，位于脊椎、盆腔、面部各1例，另3例部位不详；治疗中，8例患者使用乙醇剂量为0.15～1.0 mL/Kg，平均0.66 mL/Kg，6例患者剂量不详；已知使用剂量的3例死亡病例其乙醇剂量为0.52～0.54 mL/Kg，平均0.53 mL/Kg；首发症状以心动过缓和低氧血症最为常见，各有6例患者发生，1例患者出现心动过速，4例患者未描述症状；死亡病例中2例发生血压降低，1例发生低氧血症，2例未作说明；发病时机，6例发生在治疗结束后，2例发生在解除阻断后，6例不详；死亡病例中各有2例分别发生在治疗结束后或解除阻断后，1例未作说明。

1.2发生机制

根据已有的临床报道及研究文献，推测导致心肺衰竭的发生可能有肺动脉高压、肺血栓和乙醇对心脏的直接抑制作用等3种原因，但尚有争议。

1.2.1肺动脉高压

肺血管痉挛造成肺动脉高压引起心肺衰竭并发症是一系列级联反应的后果。乙醇使肺泡前毛细血管痉挛，肺循环阻力增大造成肺动脉高压。肺动脉高压使右心室后负荷增加，达到一定程度时，右心功能失代偿引起急性右心衰，因左心回心血量减少，左心室前负荷降低继而引起左心衰竭［13］。离体动物实验发现，乙醇可直接作用于犬肺动脉平滑肌，使神经-肌接头张力增高引起肺动脉痉挛，此效应呈现剂量依赖性［14］。然而乙醇对血管的作用可能是双向的，乙醇除了可以使血管收缩外，还可引起不通过NO介导的血管舒张作用［15］。

Shin等［16］报道32例动静脉畸形患者接受无水乙醇治疗，发现治疗过程中均出现肺动脉压增高，30.8%的患者在治疗结束后发生持续性肺动脉高压，压力增高程度与治疗次数无关。Rimon等［5］治疗的1例静脉畸形患者，在发生心肺衰竭时肺动脉压力显著升高，认为肺动脉压力增高是心肺衰竭一切病理生理过程的始动因素。然而，并非所有病例均可用这一机制解释。Wong等［8］报道的1例左大腿静脉畸形患者，在发生心肺衰竭时首先出现心动过缓和低氧血症，心超检查仅发现轻-中度的肺动脉高压和右心功能异常。Saba等［17］报道的1 例73岁男性患者，经肾动脉无水乙醇血管内治疗肾肿瘤时发生心肺衰竭，检查虽然发现肺动脉压力增高，但心功能正常，也无心肌缺血表现。另一例23岁女性上肢动静脉畸形患者，发生心肺衰竭时监测肺动脉压并无明显异常。在已报道的所有心肺衰竭病例中，心超检查均未发现左心功能衰竭［9］。肺动脉高压确实是乙醇血管内治疗的常见病理生理现象，但其是否就是心肺衰竭的直接原因尚存疑问。

1.2.2肺血栓

无水乙醇可造成红细胞破坏，血管内皮细胞坏死剥脱形成血栓。理论上，血栓可经静脉回流入心脏，进入肺循环形成广泛栓塞，引起肺循环衰竭及后继病理生理变化，最终造成心肺衰竭。Yata等［18］将无水乙醇在体外与血液混合后产生血栓，过滤去除乙醇后，将这些血栓混入生理盐水并注入实验猪静脉，对照组注入等量无水乙醇。结果发现，所有动物均出现肺动脉高压，两组间的血流动力学变化相似。因此，推论无水乙醇与血液混合后产生血栓，是导致肺动脉高压的原因。

而临床病例似乎并不太支持上述推断。目前，虽已报道了2例无水乙醇血管内治疗后证实肺血栓的病例，然而这些病例中肺血栓均在治疗48 h后发现。其中1例小腿静脉畸形患者在乙醇血管内治疗2 d后发现肺血栓，检查发现血液呈高凝状态，经治疗后完全治愈［5］。Yakes等［3］报道了另一例老年男性盆腔动静脉畸形患者，在治疗后3 d出现肺血栓并死亡。然而，解剖尸体发现，肺部的血栓与病灶处的血栓并不相同，无法确定肺血栓的来源。由上可知，乙醇血管内治疗后肺血栓虽被证实，但其与乙醇治疗的因果关系尚不明确，不能排除肺部自发性血栓形成的可能。临床报道的其他病例在发生心肺衰竭时均未明确发现肺血栓依据，甚至3例尸体解剖均未发现明确的血栓。肺血栓造成肺栓塞往往是一个进行性加重的不可逆的病理生理过程，一些病例在早期使用血管活性药物也使得肺血栓的可能性大大降低。

1.2.3对心脏的直接抑制作用

多个体内外动物实验研究发现，乙醇对心脏有抑制作用。低浓度乙醇抑制离体大鼠心肌细胞的收缩能力，是通过抑制兴奋传递时兴奋-收缩耦联过程中的钙离子电流强度，1%浓度的乙醇可使钙离子电流强度减少50%，从而对心肌细胞起到负性变力作用［19］。在狗离体实验中，乙醇可剂量依赖性地引起冠脉收缩，减少心肌供血，从而抑制心功能［20］。乙醇还有加速心率和右心后负荷，直接抑制心肌细胞的作用［21］。

乙醇可作用于心脏诱发心率失常。高浓度乙醇可造成P波，P-R间期，QRS，Q-T间期的延长［22］。Anadon等［23］发现乙醇直接注射可导致实验猪发生房颤。犬肾动脉乙醇栓塞实验中发现乙醇可促发室颤［24］。研究认为，乙醇抑制心脏传导系统是发生心肺并发症的可能机制。动物实验研究发现乙醇可抑制心脏传导系统［25］。将乙醇直接注入狗的冠状动脉可延长房室结和心室内传导时间。Ferlitsch等［26］报道26例肝肿瘤行无水乙醇瘤体内注射治疗的患者，58%的患者出现心率减低20%以上，42%患者出现窦房或房室传导阻滞。认为可能是迷走神经兴奋或乙醇直接抑制窦房结和房室传导系统。然而，除此之外再无相关临床文献报道过如此明显的心脏抑制作用。已报道的发生心肺衰竭的病例中，均为出现心律失常，也没有传导系统抑制，心肌缺血的明确证据。多个临床研究报道乙醇血管内治疗时，心电监护均未发现心律失常。

2　焦点问题

2.1发生心肺衰竭的高危时机

文献报道心肺衰竭病例中，6例患者发生在治疗结束后，2例发生在解除阻断后，6例未说明发病时机。提示治疗结束后而非治疗中是发生心肺并发症的危险时间点。Ko等［27］回顾了23例动静脉畸形接受乙醇血管内治疗的患者，发现在麻醉复苏期间，肺动脉压显著高于治疗过程中，80%的患者最高肺动脉压出现在麻醉复苏期，认为麻醉复苏期是发生心肺并发症的高危时期。在患者恢复自主呼吸的麻醉复苏期，由于气道刺激、高碳酸血症和疼痛等因素造成交感神经兴奋，可使本已增高的肺动脉压进一步升高。

解除血流阻断与心肺衰竭在时间上有一定的因果关系。可能的机制是在解除阻断后，出现一过性血中乙醇浓度增高。由此可见，除剂量外，乙醇进入体内的速度可能是另一个与心肺并发症相关的重要因素。已报道的2例解除阻断后发生心肺衰竭的病例均死亡，尸检心脏和肺无任何阳性发现。一组30例动静脉畸形乙醇血管内治疗，根据是否使用阻断技术分为两组。非阻断组单次乙醇用量及总乙醇用量均高于阻断组。在非阻断组，单次乙醇用量及总乙醇用量与肺动脉压正相关；在阻断组，总乙醇用量与肺动脉压相关。在两组中肺动脉乙醇浓度与肺动脉压力均相关。认为肺动脉内的乙醇浓度与肺动脉压增高程度直接相关［9］。虽然，阻断组单次注射剂量并不与肺动脉压力完全相关，阻断组乙醇使用剂量更少，仍要时刻警惕在解除阻断时发生心肺衰竭的风险。

2.2乙醇安全剂量

血管内治疗时，乙醇进入循环系统是较普遍现象。一组30例静脉畸形的患者乙醇治疗后，83.3%发现体循环血中乙醇浓度增高，血清乙醇浓度与乙醇剂量相关，而与病灶体积、静脉引流情况及注射方法无相关性。该研究还发现，即使是局限型的病灶，即使造影时造影剂局部浓聚无明显回流，在血液中仍发现乙醇浓度增高，说明这些病灶都或多或少地与体循环相联系，所谓局限型病灶在乙醇血管内治疗时并非绝对安全［28］。

多年来，临床接受并沿用Yakes提出的总剂量不超过1.0 mL/Kg的乙醇剂量标准。然而，已报道的病例中，3例死亡病例平均乙醇使用剂量为0.53 mL/Kg，低于所有病例的平均乙醇剂量0.66 mL/Kg，也远低于此“安全剂量”。目前认为，1.0 mL/Kg的剂量基于临床经验得出，证据等级较低，且实践证实此“安全剂量”并不安全。单因素及多因素分析显示，血清乙醇浓度仅与乙醇用量相关，当平均用量达到0.87 mL/Kg时，血清乙醇浓度达到乙醇中毒水平（80 mg/dL）［29］。Lee等［30］也报道了类似结果，血清乙醇浓度与乙醇总剂量相关，与动静脉畸形的部位、阻断方式、流量特点无关，当乙醇用量为0.89 mL/Kg时，血清乙醇浓度达到80 mg/dL（乙醇中毒水平）。然而，亦有不同的研究结果。Bisdorff等［10］回顾71例静脉畸形接受乙醇血管内治疗的患者，共进行治疗162次，共有7例患者发生了心肺副反应，其中1例心肺衰竭死亡，6例患者出现血压下降，需要血管活性药物治疗。副反应发生与乙醇剂量相关，出现心肺并发症的平均乙醇剂量为0.54 mL/Kg，最低乙醇用量为0.24 mL/Kg，死亡患者乙醇剂量为0.52 mL/Kg。认为治疗时乙醇剂量超过0.24 mL/Kg时，心肺副反应发生的可能大大增加。单次注射剂量方面，Shin等［31］发现，在肢体动静脉畸形患者中，乙醇血管内治疗时单次乙醇注射剂量与肺动脉压及肺血管阻力正相关，当单次剂量超过0.14 mL/Kg时可出现心功能失代偿表现，需密切监测。

2.3心肺衰竭的预测

Shin等［32］以猪为动物模型，以单次0.1 mL/Kg，10 min的方法进行血管内无水乙醇注射，直到达最大剂量1 mL/Kg。部分动物在注射达到最大剂量前发生心肺衰竭死亡。分析每次注射时的血流动力学改变发现，相较未出现心肺衰竭组，死亡组在导致心肺衰竭的前一次注射，可造成肺动脉压力和肺血管阻力及右心室体积显著增大。认为这些血流动力的改变可以预测即将发生的心肺衰竭。Mitchell等［7］分析了56例脉管畸形患者的治疗过程，认为治疗中主动脉压力和肺动脉压力均轻度增高，主动脉压增高预示肺动脉压力的增高，但肺动脉压力的轻度增高并不能解释心肺衰竭并发症的发生。

2.4肺动脉压监测防止心肺衰竭

Yakes推荐在乙醇血管内治疗时常规肺动脉内置管监测肺动脉压及血流动力学变化。相关的动物实验研究发现，静脉持续灌注硝酸甘油可改善因乙醇引起的血流动力学不稳定，相比对照组，实验组推注乙醇后肺动脉压、肺血管阻力变化幅度均明显变小［33］。Yu等［34］建议，在治疗过程中，当肺动脉压力上升超过基线10 mmHg或高于25 mmHg时，持续灌注硝酸甘油（0.5～3.0 μg/Kg·min）。然而，1例女性上肢动静脉畸形患者在治疗时监测肺动脉压，发生心肺衰竭时患者先后出现心动过缓和低氧血症，随即心搏骤停，此时监测肺动脉压力并无明显异常［9］。这从另一方面说明，肺动脉压增高并非是心肺衰竭发生的唯一原因，即使实时监测肺动脉血流动力学变化，也无法避免心肺衰竭发生。因此，有研究认为不应常规使用有创性监测，因为肺动脉置管监测本身就可带来相关并发症，仅在大剂量乙醇使用时（＞0.8 mL/Kg）或既往出现过心肺并发症时才使用肺动脉压监测［28］。

3　小结

无水乙醇进入血管，在局部可和血管内皮细胞相互作用，在全身可引起一系列心肺反应。这一过程是复杂的，是多种因素相互作用的结果。回顾已有文献和研究结果，其发生机制尚不明确，也无可靠预测及预防方法。脉管畸形的血管内治疗替代手术的趋势日益明显，乙醇治疗的地位日益凸显，未来研究重点将放在机制研究，以及临床应用安全性的研究上。

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·综述·

Cardiovascular Collapse Caused by Absolute Ethanol Sclerotherapy: Current Knowledge and Focus

HUA Chen，JIN Yunbo，YANG Xi，WANG Tianyou，ZOU Yun，LIN Xiaoxi. Department of Plastic and Reconstructive Surgery，Shanghai Ninth People's Hospital，Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200011，China. Corresponding author: LIN Xiaoxi（E-mail: linxiaoxi@126.com）.

【Summary】Intravascular administration of absolute ethanol is the most effective treatment for vascular malformation. However，catastrophic cardiovascular collapse，although rare but fatal，may occurred during the procedure. At present，the clinical characteristics and pathogenesis of this fatal complication are still controversial. Vital aspects which may involved in the pathogenesis：pulmonary hypertension，pulmonary embolism，cardiac depression were reviewed. And the clinical characteristics of the reported cases，focusing on the timing，the dosage of ethanol，prediction and prevention were also reviewed systematically.

【Key words】Ethanol；Vascular malformation；Cardiopulmonary

【中图分类号】R732.2

【文献标识码】B

【文章编号】1673－0364（2016）02－0137－04

通讯作者：林晓曦（E-mail：linxiaoxi@126.com）。

doi：10.3969/j.issn.1673-0364.2016.02.014

收稿日期：（2016年2月4日；修回日期：2016年3月14日）